Talkwetamab

Przeciwciało monoklonalne bispecyficzne, klasy IgG4-PAA (prolina, alanina, alanina); skierowane przeciwko receptorowi GPRC5D oraz receptorowi CD3 na limfocytach T. Kod ATC: L01FX29. Mechanizm: nasilenie cytotoksyczności zależnej od limfocytów T poprzez rekrutację limfocytów T z ekspresją CD3 do komórek wykazujących ekspresję GPRC5D. Skutkuje to aktywacją limfocytów T i lizą komórek z ekspresją GPRC5D za pośrednictwem uwalnianej perforyny oraz granzymów gromadzonych w pęcherzykach wydzielniczych cytotoksycznych limfocytów T. Wobec ekspresji GPRC5D na komórkach plazmatycznych, przy minimalnej lub zerowej ekspresji na limfocytach B i ich prekursorach, działanie jest ukierunkowane szczególnie na komórki szpiczaka mnogiego. Farmakodynamika: w pierwszym miesiącu leczenia obserwuje się aktywację limfocytów T, ich redystrybucję oraz indukcję cytokin w surowicy.

Nawrotowy i oporny na leczenie szpiczak mnogi u dorosłych – w monoterapii, po co najmniej trzech wcześniejszych terapiach (w tym lek immunomodulujący, inhibitor proteasomu i przeciwciało anty-CD38), z progresją choroby w trakcie ostatniej terapii.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak istotnych klinicznie poza nadwrażliwością Ostrożnie: - ryzyko zespołu uwalniania cytokin, w tym reakcji zagrażających życiu lub śmiertelnych - wcześniejszy CRS stopnia 3. lub wyższego po ukierunkowanej terapii limfocytami T (CAR lub inne aktywatory limfocytów T) - ryzyko ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności neurologicznej, w tym ICANS, także reakcji zakończonych zgonem - zajęcie OUN przez szpiczaka lub inne klinicznie istotne nieprawidłowości OUN (brak danych, ryzyko ICANS) - prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn podczas fazy zwiększania dawki i przez 48 godzin po jej zakończeniu - toksyczność w jamie ustnej: zaburzenia smaku, suchość, dysfagia, zapalenie jamy ustnej - ryzyko znacznej utraty masy ciała - czynne ciężkie zakażenie - ryzyko ciężkich, zagrażających życiu lub śmiertelnych zakażeń - hipogammaglobulinemia - cytopenie: neutropenia stopnia 3. lub 4., gorączka neutropeniczna, małopłytkowość - reakcje skórne: wysypka, rumień, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, zaburzenia paznokci - osłabiona odpowiedź na szczepienia; szczepionki żywe niezalecane co najmniej 4 tygodnie przed, w trakcie i co najmniej 4 tygodnie po leczeniu - kobiety w wieku rozrodczym – konieczne wykluczenie ciąży i skuteczna antykoncepcja w trakcie i przez 3 miesiące po ostatniej dawce

Formalnych badań interakcji nie wykonano. Talkwetamab wywołuje uwalnianie cytokin, które mogą hamować aktywność cytochromu P450 (CYP), co potencjalnie zwiększa ekspozycję na substraty CYP. Ryzyko takiej interakcji jest największe od początku fazy stopniowego zwiększania dawki do 9 dni po podaniu pierwszej dawki terapeutycznej oraz w trakcie i po zespole uwalniania cytokin (CRS). W tym okresie wskazane jest monitorowanie toksyczności lub stężeń leków będących substratami CYP (np. CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6), zwłaszcza tych o wąskim indeksie terapeutycznym, gdzie niewielkie zmiany stężenia mogą wywołać ciężkie działania niepożądane. W razie potrzeby należy dostosować dawkę jednocześnie stosowanych substratów CYP.

Bardzo często: zespół uwalniania cytokin (CRS), hipogammaglobulinemia, zaburzenia paznokci, ból mięśniowo-szkieletowy, niedokrwistość, zmęczenie, zmniejszenie masy ciała, wysypka, zaburzenia skóry, suchość w ustach, neutropenia, gorączka, kseroza (suchość oczu i skóry), małopłytkowość, zakażenie górnych dróg oddechowych, limfopenia, leukopenia, dysfagia, biegunka, świąd, kaszel; zaburzenia smaku (ageuzja, dysgeuzja, hipogeuzja), zmniejszony apetyt, ból głowy, hipokaliemia, hipofosfatemia, hipomagnezemia, encefalopatia, dysfunkcja motoryczna, zawroty głowy, neuropatia czuciowa, duszność, zapalenie jamy ustnej, nudności, zaparcia, ból w jamie ustnej, ból brzucha, wymioty, ból, obrzęk, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, dreszcze; zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS). Odchylenia laboratoryjne bardzo często: zmniejszenie stężenia fibrynogenu, wydłużony czas PTT, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie INR, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy. Często: zakażenie bakteryjne, zakażenie grzybicze, COVID-19, posocznica, zapalenie płuc, zakażenie wirusowe, krwotok, gorączka neutropeniczna, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łysienie. Niezbyt często: ataksja. Zespół uwalniania cytokin. CRS wystąpił u 77% pacjentów; większość zdarzeń była stopnia 1. lub 2., a stopnia 3. u 1,5%. U 31% pacjentów wystąpiło więcej niż jedno zdarzenie CRS. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 27 godzin od ostatniej dawki, 91% zdarzeń wystąpiło w ciągu 48 godzin, a mediana czasu trwania 17 godzin. Objawy CRS obejmują m.in. gorączkę (76%), niedociśnienie (15%), dreszcze (12%), niedotlenienie (7%), ból głowy (4,7%), tachykardię (5%) oraz podwyższenie aktywności aminotransferaz. Toksyczność neurologiczna. Zdarzenia neurotoksyczne zgłoszono u 29% pacjentów (stopień 1. – 17%, stopień 2. – 11%, stopień 3. – 2,3%, stopień 4. – 0,3%); najczęstszym był ból głowy (9%). ICANS wystąpił u 9,8% pacjentów; większość zdarzeń stopnia 1. lub 2., a stopnia 3. i 4. u 2,3%. Najczęstsze objawy ICANS: stan splątania (3,8%), dezorientacja (1,9%), senność (1,9%) i obniżony poziom świadomości (1,9%). W 68% przypadków ICANS wystąpił jednocześnie z CRS (w trakcie lub w ciągu 7 dni od jego ustąpienia). Zgłoszono jedno śmiertelne zdarzenie ICANS. Mediana czasu do wystąpienia ICANS wynosiła 28 godzin od ostatniej dawki, mediana czasu trwania 9 godzin. Toksyczność w jamie ustnej. Zdarzenia stopnia 1. lub 2. u 78% pacjentów, stopnia 3. u 2%; obejmują zaburzenia smaku, suchość w jamie ustnej, zaburzenia połykania i zapalenie jamy ustnej. Ciężkie zakażenia. Zakażenia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 19% pacjentów; zakażenia zakończone zgonem u 1,5% (zapalenie płuc związane z COVID-19, posocznica grzybicza, zakażenie i wstrząs septyczny). Najczęstszym zakażeniem stopnia 3. lub 4. było zapalenie płuc. Reakcje skórne. Większość przypadków wysypki była stopnia 1. lub 2., stopnia 3. u 3,5%; mediana czasu do wystąpienia od pierwszej dawki terapeutycznej 22 dni. Zaburzenia paznokci wystąpiły u 56% pacjentów, stopnia 1. lub 2. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były CRS (13%), gorączka (5%), ICANS (3,8%), posocznica (3,8%), COVID-19 (3,2%), zakażenie bakteryjne (2,4%), zapalenie płuc (2,4%), zakażenie wirusowe (2,4%), neutropenia (2,1%) i ból (2,1%). Do odstawienia leczenia najczęściej prowadziły ICANS (1,1%) i zmniejszenie masy ciała (0,9%).

Brak danych dotyczących stosowania w ciąży u ludzi oraz danych z badań na zwierzętach oceniających ryzyko. Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży ani danych z badań na zwierzętach pozwalających ocenić ryzyko w ciąży. Ludzka IgG przenika przez łożysko po pierwszym trymestrze ciąży, dlatego talkwetamab może być potencjalnie przenoszony od matki do rozwijającego się płodu. Wpływ na rozwijający się płód pozostaje nieznany. Niezalecany u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Przyjmowanie w czasie ciąży może wiązać się ze zmniejszoną odpowiedzią immunologiczną na szczepionki u noworodków. Z tego względu szczepienia noworodków szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje, np. BCG, należy odłożyć do 4. tygodnia życia. Antykoncepcja: przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę. Skuteczną antykoncepcję należy stosować podczas leczenia i przez 3 miesiące po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy talkwetamab przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na nieznany potencjał wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność; wpływu na płodność samców i samic nie oceniano w badaniach na zwierzętach.

Znaczący wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Ryzyko zaburzeń świadomości wynikające z możliwości wystąpienia zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu immunologicznego (ICANS). Zaleca się unikanie prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn w trakcie fazy stopniowego zwiększania dawki oraz przez 48 godzin po jej zakończeniu, a także w razie nawrotu jakichkolwiek objawów neurologicznych – do czasu ich ustąpienia.

Farmakokinetyka w przybliżeniu proporcjonalna do dawki po podaniu podskórnym: w zakresie od 0,005 do 0,8 mg/kg raz w tygodniu oraz w zakresie od 0,8 do 1,2 mg/kg raz na dwa tygodnie. Wchłanianie: typowa biodostępność po podaniu podskórnym wynosi 62% w porównaniu z podaniem dożylnym. Przy schemacie cotygodniowym 0,4 mg/kg mediana (zakres) Tmax po 1. i 7. dawce terapeutycznej wynosiła odpowiednio 3 (1 do 8) dni i 2 (1 do 6) dni; przy schemacie co 2 tygodnie 0,8 mg/kg mediana (zakres) Tmax po 1. i 5. dawce terapeutycznej wynosiła odpowiednio 3 (2 do 14) dni i 3 (1 do 8) dni. Kumulacja: między pierwszą a siódmą dawką cotygodniową 0,4 mg/kg średni współczynnik kumulacji wynosił 3,9- i 4,5-krotność dla Cmax i AUCtau; między pierwszą a piątą dawką dwutygodniową 0,8 mg/kg – 2,3- i 2,2-krotność dla Cmax i AUCtau. Dystrybucja: typowa objętość dystrybucji wynosiła 4,3 l dla przedziału centralnego i 5,8 l dla przedziału obwodowego. Eliminacja: wykazuje zarówno liniowy klirens niezależny od czasu, jak i klirens zależny od czasu. Mediana całkowitego klirensu wynosi 1,64 l/dobę w początkowym okresie leczenia i 0,80 l/dobę w stanie stacjonarnym. Klirens zależny od czasu stanowił 48,8% całkowitego klirensu w początkowym okresie leczenia, a następnie zmniejszał się wykładniczo. Szczególne grupy: rasa lub pochodzenie etniczne, płeć i masa ciała (zakres 40–143 kg) nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę; wiek (33 do 86 lat) nie miał wpływu na farmakokinetykę, przy czym dostępne były jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku ≥ 85 lat. Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży w wieku 17 lat i młodszych nie została zbadana. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; łagodne zaburzenia czynności nerek (60 ml/min ≤ GFR) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę. Zaburzenia czynności wątroby: łagodne zaburzenia (bilirubina całkowita 1 do 1,5-razy GGN i jakikolwiek wynik AspAT lub bilirubina całkowita ≤GGN i AspAT >GGN) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę; ograniczone są dane (n=2) od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast brak danych od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.