Tarlatamab

Przeciwciało monoklonalne o działaniu przeciwnowotworowym (koniugaty/przeciwciała); kod ATC L01FX33. Dwuswoiste przeciwciało angażujące limfocyty T, skierowane przeciwko ligandowi delta-podobnemu 3 (DLL3); wiąże się z DLL3 na powierzchni komórek nowotworowych oraz z CD3 na powierzchni limfocytów T. Dwuswoiste wiązanie z limfocytem T i komórką nowotworową wykazującą ekspresję DLL3 aktywuje limfocyty T, indukuje wytwarzanie cytokin zapalnych oraz uwalnianie białek cytotoksycznych, prowadząc do ukierunkowanej lizy komórek nowotworowych. Efekt farmakodynamiczny: po pojedynczej infuzji – redystrybucja i aktywacja limfocytów T oraz przejściowy wzrost stężenia cytokin. Obwodowa redystrybucja limfocytów T (adhezja do śródbłonka naczyń i (lub) transmigracja do tkanki) w ciągu 24 h po dawce początkowej 1 mg. Liczba limfocytów T zmniejsza się w ciągu 6 h po zakończeniu infuzji i u większości pacjentów powraca do wartości wyjściowych przed kolejną infuzją. Przejściowe zwiększenie stężenia cytokin IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-γ i TNF-α w surowicy, z maksimum w ciągu pierwszych 2 dni od rozpoczęcia infuzji i powrotem do wartości wyjściowych przed kolejną infuzją. W kolejnych cyklach wzrost stężenia cytokin dotyczy mniejszej liczby pacjentów i jest mniej nasilony niż po pierwszej infuzji. Immunogenność: często wykrywano przeciwciała przeciwlekowe (ADA); nie zaobserwowano ich wpływu na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo, choć dane pozostają ograniczone.

Drobnokomórkowy rak płuca w stadium rozległym (ES-SCLC) u dorosłych – w monoterapii, po progresji choroby w trakcie lub po zakończeniu leczenia pierwszej linii zawierającego związki platyny.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - ryzyko zespołu uwalniania cytokin, w tym zdarzeń zagrażających życiu i zakończonych zgonem, z objawami takimi jak gorączka, niedociśnienie, hipoksja, zmęczenie, tachykardia, ból głowy, dreszcze, nudności i wymioty; możliwość wystąpienia CRS także po wypisie ze szpitala - konieczność podania w placówce ochrony zdrowia z możliwością monitorowania i leczenia CRS oraz zapewnienia prawidłowej objętości płynów przed infuzją - ryzyko zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS), w tym zagrażającego życiu i śmiertelnego, mogącego wystąpić nawet kilka tygodni po podaniu; objawy obejmujące ból głowy, encefalopatię, splątanie, majaczenie, napady padaczkowe, ataksję, neurotoksyczność i drżenie - ryzyko neutropenii - ryzyko ciężkich zakażeń, w tym zagrażających życiu i śmiertelnych; najczęściej zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych, COVID-19, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dróg oddechowych, zakażenie Candida, kandydoza jamy ustnej oraz nieżyt nosa i gardła - ryzyko reakcji nadwrażliwości, w tym rzadkich ciężkich zdarzeń; z objawami obejmującymi wysypkę i skurcz oskrzeli - ryzyko hepatotoksyczności ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, z jednoczesnym CRS lub bez niego - kobiety w wieku rozrodczym, wymagające potwierdzenia braku ciąży przed leczeniem oraz skutecznej antykoncepcji w trakcie i przez 2 miesiące od ostatniej dawki

Nie prowadzono formalnych badań interakcji. Na początku leczenia dochodzi do przejściowego uwalniania cytokin, co może hamować aktywność enzymów CYP450 i zwiększać ekspozycję na jednocześnie podawane substraty tych enzymów. Przy współstosowaniu substratów CYP450, zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym, wskazane jest monitorowanie działań niepożądanych oraz w razie potrzeby dostosowanie dawki równocześnie stosowanego leku.

Najczęstszym powikłaniem jest zespół uwalniania cytokin (CRS), który wystąpił u 56,7% pacjentów, stopnia 1. u 39,3%, stopnia 2. u 15,4% pacjentów, stopnia 3. u 1,7% pacjentów i stopnia 4. u 0,2% pacjentów. Poważne zdarzenia CRS odnotowano u 19,7% pacjentów. CRS pojawia się głównie po pierwszych dawkach – po podaniu pierwszej dawki u 41,4% pacjentów wystąpił CRS dowolnego stopnia, a po podaniu drugiej dawki CRS dowolnego stopnia wystąpił u 34,0% pacjentów. Większość zdarzeń CRS wystąpiła po podaniu dwóch pierwszych dawek, a u 8,5% pacjentów CRS wystąpił po podaniu trzeciej dawki lub później. Mediana czasu od podania ostatniej dawki do pierwszego wystąpienia CRS wyniosła 15,9 godziny (zakres: od 9,0 do 26,5 godziny). Po wprowadzeniu do obrotu odnotowano przypadki CRS zakończone zgonem. Neurotoksyczność: tarlatamab może powodować ICANS, w tym zdarzenia zagrażające życiu lub zakończone zgonem. ICANS odnotowano u 4,7% pacjentów. Mediana czasu od podania pierwszej dawki do pierwszego wystąpienia ICANS wyniosła 9,0 dnia, a mediana czasu do ustąpienia objawów wynosiła 4 dni. Do najczęstszych działań niepożądanych należą: zmniejszony apetyt (36,4%), gorączka (31,9%), dysgeuzja (31,3%), zaparcia (30,4%), niedokrwistość (30,0%), zmęczenie (29,8%), nudności (24,9%), astenia (19,0%), neutropenia (16,9%), hiponatremia (16,7%), ból głowy (16,3%), limfopenia (15,6%). Najczęstsze ciężkie działania niepożądane to CRS (19,7%) i gorączka (4,7%). W zakresie neutropenii: wystąpiła u 16,9% pacjentów, w tym u 8,2% pacjentów były to zdarzenia stopnia 3. lub 4. Mediana czasu od podania pierwszej dawki do pierwszego wystąpienia neutropenii wyniosła 43 dni (zakres: od 29 do 109 dni). Neutropenia prowadząca do przerwania podawania dawki wystąpiła u 34,9% pacjentów, ale nie spowodowała zaprzestania leczenia. Leczenie G-CSF było konieczne u 6% pacjentów. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często niedokrwistość, neutropenia i limfopenia; często trombocytopenia i leukopenia. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często zaparcia, nudności, wymioty i biegunka. Zaburzenia ogólne: bardzo często gorączka, zmęczenie i astenia; często dreszcze. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często zmniejszenie apetytu, hiponatremia i hipokaliemia; często hipomagnezemia. Badania diagnostyczne: bardzo często obniżona masa ciała i zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej; często zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej oraz zmniejszona liczba białych krwinek. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: często mialgia. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często dysgeuzja i ból głowy; często zawroty głowy, ICANS i drżenie; niezbyt często neurotoksyczność, napad, ataksja i encefalopatia. Zaburzenia psychiczne: często stan splątania i majaczenie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często duszność. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często świąd; często wysypka. Zaburzenia naczyniowe: często niedociśnienie i nadciśnienie.

Brak danych dotyczących stosowania tarlatamabu u kobiet w ciąży. W badaniu toksycznego wpływu na reprodukcję u myszy z zastosowaniem mysiego odpowiednika cząsteczki muS757 wykazano przenikanie muS757 przez łożysko. Ze względu na mechanizm działania i potencjalne wystąpienie działań niepożądanych (takich jak CRS) po ekspozycji, tarlatamab może wywierać szkodliwe działanie na płód w przypadku podawania kobietom w ciąży. Nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. U kobiet w wieku rozrodczym należy potwierdzić status ciąży przed rozpoczęciem leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i do 2 miesięcy po zakończeniu leczenia. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy tarlatamab przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ wiele produktów leczniczych, w tym przeciwciała, może przenikać do mleka ludzkiego, nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia i przez co najmniej 2 miesiące od podania ostatniej dawki. Płodność: nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających wpływ tarlatamabu na płodność.

Może istotnie ograniczać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn ze względu na możliwość wystąpienia działań neurologicznych związanych z ICANS po infuzji tarlatamabu. W razie wystąpienia jakichkolwiek objawów neurologicznych należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów oraz wykonywania niebezpiecznych prac lub czynności, takich jak obsługa ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn, do czasu ustąpienia objawów.

Wchłanianie/ekspozycja: po podaniu dożylnym Cmax, Ctrough oraz AUC w stanie stacjonarnym wzrastają proporcjonalnie do dawki w zakresie od 1 mg do 100 mg co 2 tygodnie. Stan stacjonarny osiągany do 15. dnia cyklu 2. Dystrybucja: centralna objętość dystrybucji ok. 3,23 l, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 8,19 l. Metabolizm: szlak metaboliczny nie został scharakteryzowany; jak inne leki białkowe, ulega rozkładowi do małych peptydów i aminokwasów w szlakach katabolicznych. Eliminacja: klirens ogólnoustrojowy ok. 0,728 l/dobę, końcowy okres półtrwania ok. 10,6 dnia u pacjentów z SCLC. Populacje szczególne: brak istotnych klinicznie różnic klirensu w zależności od wieku (20–86 lat), masy ciała (35–149 kg), płci, rasy, łagodnej lub umiarkowanej niewydolności nerek (eGFR ≥ 30 ml/min) oraz łagodnej niewydolności wątroby (bilirubina całkowita ≤ GGN i AST > GGN). Dane w umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby ograniczone, a w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby lub nerek niedostępne.