Tasymelteon

Grupa: psycholeptyki, agoniści receptora melatoniny; kod ATC N05CH03. Tasimelteon reguluje rytm okołodobowy poprzez resetowanie i nastawianie centralnego zegara biologicznego zlokalizowanego w jądrze nadskrzyżowaniowym (SCN). Działa jako podwójny agonista receptora melatoniny (DMRA) o wybiórczej aktywności agonistycznej wobec receptorów MT1 i MT2. Receptory te uczestniczą w kontrolowaniu rytmów okołodobowych. Wykazuje większe powinowactwo do receptora MT2 niż do MT1. Centralny zegar biologiczny reguluje okołodobowe rytmy wydzielania hormonów, m.in. melatoniny i kortyzolu, oraz synchronizuje cykl sen-czuwanie, homeostazę metaboliczną i sercowo-naczyniową. Metabolity: najczęściej występujące metabolity wykazują mniej niż jedną dziesiątą powinowactwa cząsteczki macierzystej do receptorów MT1 i MT2; tasimelteon i jego główne metabolity nie wykazują istotnego powinowactwa do ponad 160 innych farmakologicznie istotnych receptorów. Dotyczy to kompleksu receptorów GABA (miejsce wiązania leków uspokajających i nasennych) oraz receptorów wiążących neuropeptydy, cytokiny, serotoninę, noradrenalinę, acetylocholinę i opiaty.

Zespół nie-24-godzinnego rytmu sen-czuwanie (Non-24) u dorosłych, całkowicie niewidomych pacjentów.

Dorośli: 20 mg (1 kapsułka) tasimelteonu na dobę, przyjmowana godzinę przed snem, codziennie o stałej porze. Przeznaczony do przewlekłego stosowania. Droga podania: doustnie; kapsułki twarde należy połykać w całości, unikając ich przełamywania, ponieważ proszek ma nieprzyjemny smak. Przyjmowany bez pokarmu; po posiłku o dużej zawartości tłuszczu zaleca się odczekać co najmniej dwie godziny przed przyjęciem. Osoby w podeszłym wieku: nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek: nie zaleca się dostosowywania dawki. Zaburzenia czynności wątroby: przy nasileniu od łagodnego do umiarkowanego dostosowanie dawki nie jest konieczne. W ciężkich zaburzeniach (klasa C w skali Childa-Pugha) stosowania nie badano, dlatego zaleca się ostrożność. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów w wieku od 0 do 18 lat nie zostały określone; brak dostępnych danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak (poza nadwrażliwością na substancję czynną) Ostrożnie: - jednoczesne stosowanie z fluwoksaminą lub innymi silnymi inhibitorami CYP1A2, zwłaszcza hamującymi także inne enzymy klirensu tasimelteonu, z uwagi na ryzyko znacznego wzrostu narażenia i większego ryzyka działań niepożądanych - jednoczesne stosowanie z ryfampiną lub innymi aktywatorami CYP3A4 z uwagi na ryzyko znacznego zmniejszenia narażenia i osłabienia skuteczności - po przyjęciu aktywność ograniczyć do przygotowań do snu

Metabolizm zależny głównie od CYP1A2 i CYP3A4, w mniejszym stopniu od CYP2C9 i CYP2C19; produkty hamujące CYP1A2 i CYP3A4 zmieniają metabolizm tasimelteonu in vivo. Silne inhibitory CYP1A2: ostrożnie przy skojarzeniu z fluwoksaminą, cyprofloksacyną lub enoksacyną z uwagi na duże zwiększenie narażenia i większe ryzyko działań niepożądanych – z fluwoksaminą w dawce 50 mg AUC0-inf i Cmax rosną odpowiednio 7- i 2-krotnie. Znaczenie większe dla inhibitorów CYP1A2 hamujących zarazem inne enzymy klirensu tasimelteonu (fluwoksamina, cyprofloksacyna). Silne inhibitory CYP3A4: z ketokonazolem w dawce 400 mg narażenie na tasimelteon wzrasta o ok. 50%; znaczenie kliniczne nieznane, zaleca się ostrożność i monitorowanie w razie zwiększonej ekspozycji. Silne aktywatory CYP3A4: unikać skojarzenia z ryfampiną i innymi aktywatorami CYP3A4 – znaczne zmniejszenie narażenia (o ok. 90% z ryfampiną w dawce 600 mg) i spadek skuteczności. Palenie tytoniu (umiarkowany aktywator CYP1A2): narażenie u palących mniejsze o ok. 40% niż u niepalących. Leki beta-adrenolityczne: możliwe zmniejszenie skuteczności tasimelteonu; zaleca się monitorowanie skuteczności przy jednoczesnym stosowaniu. Alkohol: ostrożnie – niektóre pomiary psychomotoryczne (nietrzeźwość, upojenie alkoholowe, czuwanie/senność, test równowagi na platformie balansowej) wykazały silniejsze działanie tasimelteonu w połączeniu z etanolem niż samego alkoholu, choć nie uznano tego za istotne.

Do najczęstszych należą: ból głowy (10,4%), senność (8,6%), nudności (4,0%) i zawroty głowy (3,1%). Najczęściej zgłaszane reakcje miały zwykle nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i były przejściowe. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych: u 2,3% leczonych tasimelteonem; najczęściej wskutek senności (0,23%), koszmarów sennych (0,23%) i bólu głowy (0,17%). Wg częstości: Bardzo często: ból głowy. Często: zaburzenia snu, bezsenność, nietypowe sny; senność, zawroty głowy; niestrawność, nudności, suchość w jamie ustnej; zmęczenie; zwiększenie stężenia aminotransferazy asparaginianowej i gamma-glutamylotransferazy. Niezbyt często: koszmary senne; dysgeuzja; szumy w uszach; częstomocz; uczucie zamglenia umysłu. Ponadto obserwowano zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej.

Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone lub niedostępne. W badaniach na zwierzętach dawki przewyższające stosowane klinicznie wykazywały toksyczny wpływ na rozwój – śmiertelność zarodków i płodów, zaburzenia neurobehawioralne oraz zahamowanie wzrostu i rozwoju potomstwa. Zapobiegawczo zaleca się unikanie w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – nie ustalono, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego; nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego dziecka. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią albo przerwaniu leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści karmienia dla dziecka oraz korzyści terapii dla matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u człowieka. W badaniach nad toksycznym wpływem na reprodukcję u szczurów otrzymujących wysokie dawki obserwowano wydłużenie cykli rujowych, bez wpływu na skuteczność krycia i płodność samców oraz jedynie z marginalnym wpływem na płodność samic.

Może wywoływać senność, upośledzając zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Po zażyciu wskazane ograniczenie aktywności do przygotowania do snu oraz powstrzymanie się od obsługi maszyn, ze względu na możliwe zaburzenie czynności wymagających pełnej koncentracji.

Farmakokinetyka liniowa w zakresie dawek 3–300 mg; podawanie raz na dobę nie powoduje istotnego gromadzenia się ani zmian parametrów farmakokinetycznych. Wchłanianie: Tmax ok. 0,5 godz. po podaniu doustnym na czczo; bezwzględna biodostępność ok. 38%. Wpływ pokarmu: posiłek o dużej zawartości tłuszczu obniża Cmax o 44% i opóźnia mediany Tmax o ok. 1,75 godz.; stąd przyjmowanie bez jedzenia, a po posiłku wysokotłuszczowym zaleca się odczekać co najmniej 2 godziny. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 59–126 l; wiązanie z białkami osocza ok. 88,6–90,1%. Metabolizm: intensywny; głównie utlenianie w wielu pozycjach oraz dealkilacja oksydacyjna z otwarciem pierścienia dihydrofuranu i dalszym utlenianiem do kwasu karboksylowego. Izoenzymy: CYP1A2 (35,4%) i CYP3A4 (24,3%), a także CYP2C9 (18,8%) i CYP2C19 (15,1%). Polimorfizm tych enzymów nie wpływa na klirens. Główny szlak fazy II to glukuronidacja fenolowa. Główne metabolity mają maksymalnie 1/13 aktywności względem receptorów melatoniny. Eliminacja: ok. 80% radioaktywności wydalane z moczem, ok. 4% z kałem (odzysk ok. 84%); mniej niż 1% dawki wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji 1,3 ± 0,4 godz.; dla głównych metabolitów od 1,3 ± 0,5 do 3,7 ± 2,2. Wpływ czynników osobniczych: u osób w podeszłym wieku narażenie zwiększone ok. dwukrotnie – nieistotne klinicznie, bez dostosowania dawki; u kobiet całkowite narażenie ok. 1,6-krotnie większe niż u mężczyzn – nieistotne klinicznie, bez dostosowania dawki; rasa nie wpływa na pozorny klirens. U palących narażenie mniejsze o ok. 40% niż u niepalących (palenie umiarkowanie aktywuje CYP1A2); zaleca się zaprzestanie lub ograniczenie palenia. Zaburzenia czynności wątroby: przy umiarkowanych zaburzeniach narażenie zwiększone mniej niż dwukrotnie; w niewydolności łagodnej do umiarkowanej dostosowanie dawki niekonieczne. Nie badano w ciężkiej niewydolności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) – zaleca się ostrożność. Zaburzenia czynności nerek: brak związku między pozornym klirensem a czynnością nerek; w ciężkiej niewydolności CL/F o 30% niższe, lecz różnica nieistotna; dostosowanie dawki niekonieczne, także w schyłkowej niewydolności nerek (GFR < 15 ml/min/1,73 m²) wymagającej dializowania.