Teduglutyd

Zespół krótkiego jelita (SBS) u pacjentów od 4. miesiąca wieku skorygowanego i powyżej. Stan pacjentów po okresie adaptacji jelita po zabiegu chirurgicznym powinien być stabilny.

Leczenie rozpoczyna się dopiero po ustabilizowaniu stanu pacjenta po okresie adaptacji jelita, po uprzednim zoptymalizowaniu i ustabilizowaniu dożylnej podaży płynów i pokarmów. Nie należy rozpoczynać leczenia do chwili, kiedy można przyjąć, że stan pacjenta jest stabilny po okresie adaptacji jelita; przed rozpoczęciem leczenia należy zoptymalizować i ustabilizować dożylną podaż płynów i pokarmów. Dorośli: zalecana dawka to 0,05 mg/kg masy ciała raz na dobę. U dorosłych pacjentów należy stosować produkt o mocy 5 mg na fiolkę. Z powodu niejednorodności populacji chorych z SBS w niektórych przypadkach należy rozważyć ściśle monitorowane zmniejszanie dawki dobowej w celu optymalizacji tolerancji leczenia. Dzieci i młodzież (od 4. miesiąca wieku skorygowanego do 17 lat): zalecana dawka wynosi 0,05 mg/kg masy ciała raz na dobę. Objętość wstrzyknięć ustala się według masy ciała, przy produkcie o mocy 1,25 mg na fiolkę; u dzieci i młodzieży o masie ciała >20 kg należy stosować produkt o mocy 5 mg na fiolkę. U dzieci w wieku od 4 do mniej niż 12 miesięcy należy stosować moc 1,25 mg na fiolkę. Objętość wstrzyknięcia dobiera się do masy ciała: dla mocy 1,25 mg – 5–6 kg: 0,10 ml; 7–8 kg: 0,14 ml; 9–10 kg: 0,18 ml; 11–12 kg: 0,22 ml; 13–14 kg: 0,26 ml; 15–16 kg: 0,30 ml; 17–18 kg: 0,34 ml; 19–20 kg: 0,38 ml; >20 kg – produkt o mocy 5 mg. Dla mocy 5 mg: 38–41 kg: 0,20 ml; 42–45 kg: 0,22 ml; 46–49 kg: 0,24 ml; 50–53 kg: 0,26 ml; 54–57 kg: 0,28 ml; 58–61 kg: 0,30 ml; 62–65 kg: 0,32 ml; 66–69 kg: 0,34 ml; 70–73 kg: 0,36 ml; 74–77 kg: 0,38 ml; 78–81 kg: 0,40 ml; 82–85 kg: 0,42 ml; 86–89 kg: 0,44 ml; 90–93 kg: 0,46 ml. Pominięcie dawki: należy wstrzyknąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Ocena i czas trwania: wynik leczenia należy ocenić po upływie 6 miesięcy. U dzieci w wieku poniżej dwóch lat leczenie należy oceniać po 12 tygodniach. U niektórych pacjentów czas do uzyskania odpowiedzi może być wydłużony (u pacjentów z zachowanym odcinkiem okrężniczo-odbytniczym lub końcowym odcinkiem jelita krętego); jeśli nie obserwuje się poprawy po upływie 12 miesięcy, należy ponownie rozważyć potrzebę kontynuacji leczenia. Leczenie należy przerwać, jeżeli nie uzyska się ogólnej poprawy stanu pacjenta. Leczenie ciągłe zaleca się u pacjentów, u których odstąpiono od żywienia pozajelitowego. Szczególne grupy pacjentów: Podeszły wiek: u pacjentów powyżej 65 lat nie ma konieczności modyfikacji dawkowania. Zaburzenia czynności nerek: w łagodnych zaburzeniach czynności nerek nie ma konieczności modyfikacji dawkowania. W umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min) oraz w schyłkowej niewydolności nerek dawkę dobową należy zmniejszyć o 50%. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności modyfikacji dawkowania. Nie badano stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podawania: po rekonstytucji roztwór podaje się raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym, zmieniając kolejno miejsca wstrzyknięć między 4 kwadrantami brzucha. Gdy wstrzyknięcie w brzuch jest niemożliwe z powodu bólu, zbliznowacenia lub stwardnienia tkanki, można je wykonać w udo. Nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo.

Bezwzględne przeciwwskazania: - wykryty lub podejrzewany nowotwór - nowotwory przewodu pokarmowego, w tym wątroby, dróg żółciowych i trzustki w wywiadzie w ciągu ostatnich pięciu lat - nadwrażliwość na śladową obecność tetracyklin Ostrożnie: - łagodne nowotwory jelita cienkiego i pozawątrobowych dróg żółciowych obserwowane w badaniu rakotwórczości na zwierzętach oraz polipy jelita cienkiego u pacjentów z SBS - zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych i kamica żółciowa - choroby trzustki, w tym przewlekłe i ostre zapalenie trzustki oraz zwężenie przewodów trzustkowych - niedrożność jelit - choroby układu krążenia, takie jak niewydolność serca i nadciśnienie tętnicze, z ryzykiem przewodnienia - zastoinowa niewydolność serca - skłonność do odwodnienia u pacjentów z SBS, mogącego prowadzić do ostrej niewydolności nerek - ciężkie, klinicznie niestabilne choroby współistniejące (układu krwionośnego, oddechowego, nerek, zakażenia, endokrynologiczne, wątroby lub OUN) - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - znana nadwrażliwość na tetracykliny - jednoczesne stosowanie leków doustnych wymagających ustalania dawki lub o wąskim indeksie terapeutycznym ze względu na nasilone wchłanianie - przerwanie leczenia z powodu ryzyka odwodnienia

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji z innymi lekami. W badaniu in vitro teduglutyd nie hamował metabolizujących leki enzymów cytochromu P450. Ze względu na farmakodynamiczny efekt działania możliwe jest zwiększone wchłanianie jednocześnie stosowanych leków.

Ogólnie działania niepożądane wystąpiły u ok. 52% leczonych, wobec 36% w grupie placebo; większość miała przebieg łagodny lub umiarkowany. Do najczęściej zgłaszanych należą ból brzucha i wzdęcia (45%), zakażenia układu oddechowego (28%; w tym zapalenie jamy nosowo-gardłowej, grypa, zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych), nudności (26%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (26%), ból głowy (16%) oraz wymioty (14%). U chorych ze stomią w ok. 38% przypadków obserwowano żołądkowo-jelitowe powikłania stomii. Bardzo często: zakażenia dróg oddechowych; ból głowy; wzdęcia brzucha, ból brzucha, nudności i wymioty; reakcja w miejscu wstrzyknięcia. Często: schorzenia grypopodobne; zmniejszony apetyt i przewodnienie; niepokój i bezsenność; zastoinowa niewydolność serca; kaszel i duszność. W obrębie przewodu pokarmowego często występują polipy w obrębie jelita grubego, zwężenie okrężnicy, wzdęcia, niedrożność jelit, zwężenie przewodu trzustkowego, zapalenie trzustki oraz zwężenie jelita cienkiego; cholestaza oraz ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego; a także obrzęki obwodowe oraz powikłania w postaci przetoki w obrębie układu pokarmowego. Niezbyt często: omdlenie; polipy w obrębie jelita cienkiego (dwunastnica, jelito czcze i jelito kręte). Częstość nieznana: nadwrażliwość; polipy w obrębie układu pokarmowego; przewodnienie. Immunogenność: zgodnie z właściwościami immunogennymi produktów peptydowych, stosowanie może powodować pojawienie się przeciwciał. Odsetek chorych z przeciwciałami przeciw teduglutydowi narastał w czasie: 3% w miesiącu 3., 17% w miesiącu 6., 24% w miesiącu 12., 33% w miesiącu 24. oraz 48% w miesiącu 30. W badaniu fazy 3 u chorych otrzymujących teduglutyd ≥2 lat u 28% pojawiły się przeciwciała przeciw białkom E. coli (pozostałości białek komórek, w których wytworzono białko). Powstawanie przeciwciał nie wiązało się z klinicznie istotnymi obserwacjami dotyczącymi bezpieczeństwa, zmniejszoną skutecznością ani zmienioną farmakokinetyką. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia: wystąpiły u 26% leczonych wobec 5% otrzymujących placebo; obejmowały krwiak, rumień, ból, obrzęk oraz krwotok w miejscu wstrzyknięcia. Miały przeważnie charakter umiarkowany i w żadnym przypadku nie doprowadziły do przerwania leczenia. Białko C-reaktywne: w trakcie pierwszych dni leczenia obserwowano niewielki wzrost stężenia CRP o ok. 25 mg/l, malejący przy kolejnych wstrzyknięciach; po 24 tygodniach niewielki ogólny wzrost średnio o ok. 1,5 mg/l, bez związku ze zmianami innych parametrów laboratoryjnych ani objawami klinicznymi. Podczas leczenia do 30 miesięcy nie stwierdzono klinicznie istotnego wzrostu CRP względem wartości wyjściowej. Dzieci i młodzież: profil bezpieczeństwa (rodzaj i częstość działań niepożądanych oraz immunogenność) u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 17 lat był podobny jak u dorosłych; u żadnego pacjenta zdarzenie niepożądane nie spowodowało przerwania udziału w badaniu.

Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w okresie ciąży; badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Mimo to w celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy teduglutyd przenika do mleka ludzkiego. U szczurów średnie stężenie teduglutydu w mleku stanowiło mniej niż 3% stężenia w osoczu matki po pojedynczym podskórnym podaniu dawki 25 mg/kg mc. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie karmienia piersią. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; dane z badań na zwierzętach nie wykazały żadnego upośledzenia płodności.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych zgłaszano omdlenia, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym teduglutyd szybko się wchłania, osiągając maksymalne stężenie w surowicy po około 3–5 godzinach, niezależnie od wielkości dawki. Całkowita biodostępność po podaniu podskórnym jest wysoka (88%). Nie stwierdzono kumulacji po wielokrotnym podaniu podskórnym. Dystrybucja: objętość dystrybucji u pacjentów z SBS wynosi 26 litrów. Metabolizm: nie jest w pełni poznany; jako peptyd teduglutyd prawdopodobnie podlega typowemu metabolizmowi peptydów. Eliminacja: okres półtrwania końcowej fazy eliminacji wynosi około 2 godzin. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy wynosił około 127 ml/godzinę/kg, co odpowiada wielkości przesączania kłębuszkowego (GFR). Eliminację nerkową potwierdzono w badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niewydolnością nerek. Liniowość: szybkość i stopień wchłaniania są proporcjonalne do dawki podskórnej – pojedynczej i wielokrotnej – do 20 mg. Dzieci i młodzież: przy dawce 0,05 mg/kg mc./dobę podskórnie uzyskiwano zbliżone wartości Cmax i skuteczną odpowiedź we wszystkich grupach wiekowych (od 4. miesiąca wieku skorygowanego do 17 lat). W porównaniu z dorosłymi u dzieci i młodzieży w wieku od 4 miesięcy do 17 lat obserwowano mniejszą ekspozycję (AUC) oraz krótszy okres półtrwania. Profil oceniany na podstawie klirensu i objętości dystrybucji różnił się od obserwowanego u dorosłych po uwzględnieniu masy ciała, w szczególności klirens zmniejszał się wraz z wiekiem – od dzieci 4-miesięcznych do dorosłych. Brak danych u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek oraz ze schyłkową niewydolnością nerek. Płeć: nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic między płciami. Podeszły wiek: nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych między osobami w wieku poniżej 65 lat a powyżej 65 lat. Dane u chorych w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby: maksymalna oraz całkowita ekspozycja po pojedynczym podskórnym podaniu 20 mg były niższe (o 10–15%) u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby niż u zdrowych osób z grupy kontrolnej. Zaburzenia czynności nerek: wraz z pogłębianiem się niewydolności nerek, aż do schyłkowej włącznie, parametry farmakokinetyczne wzrastały – AUCinf 2,6-krotnie, a Cmax 2,1-krotnie – w porównaniu ze zdrowymi.