Teklistamab

Klasa: przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami; kod ATC L01FX24. Mechanizm: teklistamab to pełnowymiarowe przeciwciało bispecyficzne IgG4-PAA skierowane przeciw receptorowi CD3 na powierzchni komórek T oraz antygenowi dojrzewania komórek B (BCMA), obecnemu na powierzchni złośliwych komórek szpiczaka mnogiego, a także prawidłowych komórek B i komórek plazmatycznych w późnym stadium rozwoju. Dzięki dwóm miejscom wiązania zbliża komórki T CD3+ do komórek BCMA+, wywołując aktywację limfocytów T oraz lizę i śmierć komórek BCMA+ za pośrednictwem uwalnianej perforyny i granzymów magazynowanych w pęcherzykach wydzielniczych cytotoksycznych komórek T; efekt zachodzi niezależnie od swoistości receptora komórek T i niezależnie od cząsteczek MHC klasy 1 na komórkach prezentujących antygen. Efekty farmakodynamiczne: w pierwszym miesiącu leczenia obserwowano aktywację i redystrybucję komórek T, zmniejszenie liczby komórek B oraz indukcję cytokin w surowicy. W ciągu miesiąca u większości respondentów dochodziło do zmniejszenia stężenia rozpuszczalnego BCMA, przy czym większą redukcję notowano u osób z głębszą odpowiedzią.

Nawrotowy i oporny na leczenie szpiczak mnogi u dorosłych – w monoterapii, po co najmniej trzech wcześniejszych terapiach (obejmujących lek immunomodulujący, inhibitor proteasomu i przeciwciało anty-CD38), z progresją choroby w trakcie ostatniej terapii.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - ryzyko zespołu uwalniania cytokin, w tym reakcji zagrażających życiu lub śmiertelnych - ciężka, zagrażająca życiu lub zakończona zgonem toksyczność neurologiczna, w tym zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) - zaburzenie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługi ciężkich maszyn ze względu na możliwość ICANS podczas schematu zwiększania dawki i przez 48 godzin po jego zakończeniu oraz w razie ponownego wystąpienia objawów neurologicznych - ryzyko ciężkich, zagrażających życiu lub śmiertelnych zakażeń oraz nowych lub reaktywowanych zakażeń wirusowych - czynne zakażenie w okresie schematu stopniowego zwiększania dawki - ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, mogącej prowadzić do zgonu - ryzyko reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B, mogącej prowadzić do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu - hipogammaglobulinemia wymagająca monitorowania stężenia immunoglobulin - zmniejszona odpowiedź immunologiczna na szczepionki - brak danych o bezpieczeństwie szczepionek zawierających żywe wirusy w trakcie i po zakończeniu leczenia, z zaleceniem unikania takiego szczepienia - neutropenia i gorączka neutropeniczna - zaostrzenie objawów nowotworowych z miejscowym bólem oraz objawami ucisku nerwów i kręgosłupa wskutek przejściowego powiększenia guza

Nie przeprowadzono badań interakcji. Wczesne uwalnianie cytokin towarzyszące rozpoczęciu terapii może hamować aktywność enzymów CYP450. Najwyższe ryzyko interakcji przypada na okres od rozpoczęcia stopniowego zwiększania dawki do 7 dni po pierwszej dawce podtrzymującej oraz na czas trwania zespołu uwalniania cytokin (CRS). W tym przedziale, u osób otrzymujących jednocześnie substraty CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporynę), wskazane monitorowanie ich stężeń lub objawów toksyczności. W razie potrzeby korekta dawki jednocześnie stosowanego leku.

Bardzo często: hipogammaglobulinemia; zespół uwalniania cytokin; neutropenia; małopłytkowość; limfopenia; niedokrwistość; leukopenia; ból mięśniowo-szkieletowy; skurcze mięśni; zmęczenie; reakcja w miejscu wstrzyknięcia; ból; obrzęk; gorączka; ból głowy; neuropatia obwodowa; kaszel; duszność; biegunka; nudności; wymioty; zaparcia; ból brzucha; zakażenie górnych dróg oddechowych; COVID-19; zapalenie płuc; zakażenie dróg moczowych; krwotok; nadciśnienie; niedociśnienie; hiperkalcemia; hipokaliemia; hipofosfatemia; hipomagnezemia; zmniejszony apetyt; zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi. Często: posocznica; zapalenie tkanki łącznej; gorączka neutropeniczna; hipofibrynogenemia; hiperamylazemia; hiperkaliemia; hiponatremia; hipokalcemia; hipoalbuminemia; hipoglikemia; zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego; encefalopatia; hipoksja; zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; podwyższenie aktywności aminotransferaz; zwiększenie aktywności lipazy; zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy; wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji; zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego. Niezbyt często: postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia. Częstość nieznana: zaostrzenie objawów nowotworowych, na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu. Ciężkie działania niepożądane: zgłaszano u 65% pacjentów, w tym zapalenie płuc (16%), COVID-19 (15%), zespół uwalniania cytokin (8%), posocznicę (7%), gorączkę (5%), bóle mięśniowo-szkieletowe (5%), ostre uszkodzenie nerek (4,8%), biegunkę (3,0%), zapalenie tkanki łącznej (2,4%), hipoksję (2,4%), gorączkę neutropeniczną (2,4%) i encefalopatię (2,4%). Zespół uwalniania cytokin: wystąpił u 72% pacjentów; u 33% pacjentów wystąpiło więcej niż jedno zdarzenie CRS; u większości występował po podaniu dawki startowej 1. (44%), dawki startowej 2. (35%) lub początkowej dawki podtrzymującej (24%). U mniej niż 3% pacjentów pierwszy przypadek CRS wystąpił po podaniu kolejnych dawek. Przebieg głównie stopnia 1. (50%) i stopnia 2. (21%) lub stopnia 3. (0,6%). Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 2 dni od ostatniej dawki, a mediana czasu trwania 2 dni. Dominujące objawy: gorączka (72%), niedotlenienie (13%), dreszcze (12%), niedociśnienie (12%), tachykardia zatokowa (7%), ból głowy (7%) i podwyższone aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy asparaginianowej i aminotransferazy alaninowej) (po 3,6%). Toksyczność neurologiczna, w tym ICANS: wystąpiła u 15% pacjentów; zdarzenia były stopnia 1. (8,5%), stopnia 2. (5,5%) lub stopnia 4. Immunogenność: u jednego uczestnika (0,4%) wytworzyły się przeciwciała neutralizujące przeciwko teklistamabowi o niskim mianie.

Brak danych o stosowaniu w ciąży u ludzi; brak też danych z badań na zwierzętach pozwalających ocenić ryzyko w ciąży. Ludzka IgG przenika przez łożysko po pierwszym trymestrze, więc teklistamab jako humanizowane przeciwciało oparte na IgG4 może być przenoszony od matki do rozwijającego się płodu. Niezalecany w ciąży. Z uwagi na związek z hipogammaglobulinemią należy rozważyć ocenę stężenia immunoglobulin u noworodków matek leczonych teklistamabem. Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez pięć miesięcy po ostatniej dawce. Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym stosowali w badaniach klinicznych skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez trzy miesiące po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy teklistamab przenika do mleka ludzkiego lub zwierzęcego, ani czy wpływa na karmione niemowlę lub wytwarzanie mleka. Ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych u niemowlęcia zaleca się niekarmienie piersią podczas leczenia i przez co najmniej pięć miesięcy po ostatniej dawce. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność; wpływu na płodność samców i samic nie oceniano w badaniach na zwierzętach.

Istotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z uwagi na ryzyko zespołu neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS), możliwe zaburzenia świadomości. Zaleca się unikanie prowadzenia pojazdów oraz obsługi ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn w trakcie i przez 48 godzin po zakończeniu schematu stopniowego zwiększania dawki, a także w razie nawrotu jakichkolwiek objawów neurologicznych.

Farmakokinetyka w przybliżeniu proporcjonalna do dawki po podaniu podskórnym w zakresie 0,08 mg/kg do 3 mg/kg. Dziewięćdziesiąt procent ekspozycji w stanie stacjonarnym osiągane po 12 cotygodniowych dawkach podtrzymujących. Kumulacja między pierwszą a 13. cotygodniową dawką podtrzymującą 1,5 mg/kg: 4,2-krotność dla Cmax, 4,1-krotność dla Ctrough i 5,3-krotność dla AUCtau. Wchłanianie: średnia biodostępność po podaniu podskórnym 72%. Tmax: mediana po pierwszej dawce podtrzymującej 139 (19–168) godz., a po 13. cotygodniowej dawce podtrzymującej 72 (24–168) godz. Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji 5,63 l. Eliminacja: klirens zmniejsza się z czasem, ze średnim maksymalnym zmniejszeniem od wartości wyjściowej do 13. cotygodniowej dawki podtrzymującej o 40,8%. Średnia geometryczna klirensu 0,472 l/dobę podczas 13. cotygodniowej dawki podtrzymującej. Po przerwaniu terapii po 13. cotygodniowej dawce podtrzymującej stężenie zmniejsza się o 50% w stosunku do Cmax w medianie 15 (7–33) dni po Tmax, a o 97% w medianie 69 (32–163) dni po Tmax. Rozpuszczalny BCMA nie wpływał na stężenie teklistamabu w surowicy. Szczególne grupy: wiek (24–84 lat) i płeć nie miały wpływu na farmakokinetykę. Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży w wieku 17 lat i młodszych nie została zbadana. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Łagodne zaburzenia czynności nerek nie wpływały znacząco na farmakokinetykę teklistamabu. Zaburzenia czynności wątroby: łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływały znacząco na farmakokinetykę teklistamabu. Brak danych od pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.