Tekowirymat

Leczenie ospy prawdziwej oraz ospy krowiej u dorosłych i dzieci o masie ciała ≥13 kg. Leczenie powikłań po szczepieniu przeciw ospie prawdziwej, wywołanych replikacją wirusa krowianki, u dorosłych i dzieci o masie ciała ≥13 kg.

Podanie doustne; leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po rozpoznaniu. Dawkowanie zależne od masy ciała, przez 14 dni. 13 kg do poniżej 25 kg: 200 mg co 12 godzin; 25 kg do poniżej 40 kg: 400 mg co 12 godzin; 40 kg do poniżej 120 kg: 600 mg co 12 godzin; 120 kg i powyżej: 600 mg co 8 godzin. Ponowne podanie dawki po wymiotach: w razie wymiotów w ciągu 30 minut od przyjęcia można natychmiast podać kolejną dawkę. Natomiast przy wymiotach po upływie 30 minut od przyjęcia nie podaje się kolejnej dawki, a dawkowanie wznawia się jak dotychczas po 12 godzinach. Szczególne grupy: u osób w podeszłym wieku dostosowanie dawki nie jest konieczne; w zaburzeniach czynności nerek dostosowanie nie jest konieczne; w zaburzeniach czynności wątroby dostosowanie nie jest konieczne. Dzieci: nie podawać dzieciom o masie ciała poniżej 13 kg – brak zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie. Sposób podania: przyjmować w ciągu 30 minut po posiłku o średniej lub wysokiej zawartości tłuszczu. U osób niemogących połknąć kapsułek zawartość można wymieszać z ok. 30 ml płynu (np. mleka) lub miękkiego pokarmu (np. jogurtu) i połknąć w ciągu 30 minut po zakończeniu posiłku.

Bezwzględne przeciwwskazania: - dziedziczna nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy Ostrożnie: - ciężkie zaburzenia czynności nerek, z ryzykiem zwiększenia stężenia niezwiązanego leku i metabolitów - ciężkie zaburzenia czynności wątroby, z ryzykiem zwiększenia stężenia niezwiązanego leku i metabolitów - pacjenci z obniżoną odpornością, u których możliwa jest zmniejszona skuteczność - ryzyko reakcji alergicznych wywoływanych przez zawartą żółcień pomarańczową (E110)

Substrat UGT1A1, UGT1A3 i UGT1A4; jednoczesne podawanie silnych inhibitorów lub induktorów tych UGT nie powinno mieć klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na tekowirymat. Wpływ innych substancji na tekowirymat: leki wiążące fosforany nieznacznie zwiększają ekspozycję na tekowirymat. Wzrost AUC odpowiednio: octan wapnia ↑16%; węglan lantanu ↑23%, węglan sewelameru ↑27%, oksywodorotlenek żelazowo-cukrowy ↑21%. Nie można wykluczyć ryzyka zwiększenia stężenia tekowirymatu w osoczu podczas jednoczesnego stosowania z lekami wiążącymi fosforany; wskazane monitorowanie objawów działań niepożądanych. Wpływ tekowirymatu na inne substancje – indukcja CYP3A4 i CYP2B6: tekowirymat i jego metabolit M4 są induktorami CYP3A i CYP2B6, a jednoczesne podawanie może zmniejszać ekspozycję wrażliwych substratów CYP3A4 lub CYP2B6, potencjalnie osłabiając ich działanie. Zalecana obserwacja przy skojarzeniu z substratami CYP3A4 i CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym. Dotyczy m.in. midazolamu: tekowirymat jako słaby induktor CYP3A4 zmniejszał stężenie midazolamu – AUC ↓32%, Cmax ↓39%; należy monitorować skuteczność midazolamu i w razie konieczności dostosować dawkę. Oczekiwany spadek stężenia substratów CYP3A4: rylpiwiryny; marawiroku; atorwastatyny; takrolimusu; inhibitorów PDE-5 (syldenafil, tadalafil, wardenafil); darunawiru oraz substratu CYP2B6 – metadonu; w każdym z tych skojarzeń zalecana ostrożność. W przypadku bupropionu (substrat CYP2B6) obserwowano zmniejszenie ekspozycji (AUC ↓15%, Cmax ↓14%) – dostosowanie dawki niekonieczne, zaleca się monitorowanie skuteczności bupropionu. Hamowanie CYP2C8 i CYP2C19: tekowirymat jest słabym inhibitorem CYP2C8 i CYP2C19, przez co może zwiększać ekspozycję wrażliwych substratów tych enzymów i nasilać ich działania niepożądane. Zalecana obserwacja przy skojarzeniu z substratami CYP2C8 i CYP2C19 o wąskim indeksie terapeutycznym. Repaglinid (substrat CYP2C8): wzrost stężenia (AUC i Cmax ↑27%) z ryzykiem łagodnej do umiarkowanej hipoglikemii – należy monitorować stężenie glukozy we krwi i objawy hipoglikemii. Substraty CYP2C19: worykonazol – nie można wykluczyć wzrostu stężenia worykonazolu, zalecana ostrożność; omeprazol – wyraźny wzrost ekspozycji (AUC ↑73%, Cmax ↑83%); przy skojarzeniu z inhibitorami pompy protonowej zalecana ostrożność. Szczepionki: dane z badań na zwierzętach sugerują, że jednoczesne podanie tekowirymatu i żywej szczepionki przeciw ospie prawdziwej (wirus krowianki) może zmniejszać odpowiedź immunologiczną na szczepionkę.

Najczęstsze: ból głowy (12,3%) oraz nudności (4,5%). Bardzo często: ból głowy. Często: zawroty głowy; ze strony przewodu pokarmowego – ból w nadbrzuszu, dyskomfort w jamie brzusznej, biegunka, nudności, wymioty. Niezbyt często – zaburzenia krwi i układu chłonnego: zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, leukopenia, małopłytkowość; zmniejszone łaknienie; podwyższone wskaźniki w badaniu czynności wątroby. Zaburzenia psychiczne: niepokój, depresja, dysforia, drażliwość, napad lęku. Układ nerwowy: zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, nieprawidłowy wynik elektroencefalografii, bezsenność, migreny, senność, parestezja. Serce: zwiększenie częstości akcji serca, kołatanie serca. Układ oddechowy: ból jamy ustnej i gardła. Przewód pokarmowy: rozdęcie brzucha, owrzodzenie błony śluzowej, spękane wargi, zaparcia, suchość w jamie ustnej, dyspepsja, odbijanie, wzdęcia; a także choroba refluksowa przełyku, rzadkie wypróżnianie się, parestezja błony śluzowej jamy ustnej. Skóra: plamica uniesiona, świąd uogólniony, wysypka, wysypka ze świądem. Układ mięśniowo-szkieletowy: ból stawów, choroba zwyrodnieniowa stawów. Zaburzenia ogólne: dreszcze, zmęczenie, uczucie roztrzęsienia, złe samopoczucie, ból, gorączka, uczucie pragnienia. Nie badano stosowania tekowirymatu u dzieci i młodzieży.

Brak danych o stosowaniu w ciąży u ludzi; badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję niewystarczające. Nie zalecany w ciąży. Laktacja: brak danych o przenikaniu tekowirymatu/metabolitów do mleka ludzkiego; w badaniach na zwierzętach wykazano przenikanie do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci; podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność: brak badań wpływu na płodność u ludzi; u samców myszy zmniejszenie płodności wskutek toksycznego działania na jądra.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe zawroty głowy; do czasu poznania indywidualnej reakcji zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu osiągane 4–6 h po przyjęciu z posiłkiem. Pokarm zwiększa ekspozycję – posiłek o średniej zawartości tłuszczu i kalorii (~600 kcal, ~25 g tłuszczu) zwiększa AUC o 39% względem podania na czczo. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza 77,3–82,2%; stosunek stężeń krew pełna/osocze 0,62–0,90; duża objętość dystrybucji (1356 l). Metabolizm: powstają metabolity M4, M5 i TFMBA (kwas 4-(trifluorometylo)benzoesowy), z których żaden nie jest farmakologicznie czynny. Substrat UGT1A1 i UGT1A4. W moczu dominują koniugat glukuronidowy tekowirymatu i koniugat glukuronidowy M4 (średnio 24,4% i 30,3% dawki), lecz żaden z koniugatów glukuronidowych nie jest głównym metabolitem osoczowym. Eliminacja: głównie nerkowa – ok. 95% radioaktywności odzyskiwane w moczu i kale w ciągu 192 h, w tym ~73% w moczu i ~23% w kale. Wydalanie nerkowe związku macierzystego minimalne (<0,02%); przez nerki wydalany głównie w postaci glukuronidu, natomiast z kałem głównie tekowirymat niezmieniony. Końcowy okres półtrwania 19,3 h. Liniowość: farmakokinetyka liniowa w zakresie dawek 100–600 mg; brak istotnych klinicznie różnic zależnych od wieku, płci i rasy. Zaburzenia czynności nerek: brak klinicznie istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych (wg szacowanego GFR). Zaburzenia czynności wątroby: brak klinicznie istotnych różnic w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach (skala Childa-Pugha A, B lub C); jednak w ciężkiej niewydolności wątroby możliwe zwiększenie stężenia niezwiązanego leku i metabolitów. Dzieci i młodzież: farmakokinetyki nie oceniano, ale wg modelowania i symulacji zalecany schemat u pacjentów o masie ciała ≥13 kg ma zapewnić narażenie porównywalne z dorosłymi w wieku 18–50 lat.