Tenekteplaza

Grupa: lek przeciwzakrzepowy, enzym – trombolityk swoisty dla fibryny; kod ATC B01AD11. Konwertuje plazminogen do plazminy – enzymu proteolitycznego o działaniu fibrynolitycznym. Glikoproteina 527-aminokwasowa wytwarzana techniką rekombinacji DNA, będąca zmodyfikowaną formą tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA). Trzy modyfikacje w strukturze białkowej natywnego t-PA odróżniają tę cząsteczkę od formy wyjściowej. Wiąże się z fibrynową składową zakrzepu i selektywnie przekształca zawarty w skrzepie plazminogen w plazminę, która rozkłada włóknikową matrycę zakrzepu. W porównaniu z natywnym t-PA cechuje się większym swoistym powinowactwem do fibryny oraz większą odpornością na unieczynnienie przez endogenny inhibitor PAI-1. Działanie farmakodynamiczne: po podaniu obserwuje się zależne od dawki zużycie α2-antyplazminy (inhibitora plazminy w fazie płynnej) i związany z tym wzrost systemowego wytwarzania plazminy, co odpowiada zamierzonej aktywacji plazminogenu. Przy maksymalnej dawce (10 000 j., odpowiadającej 50 mg) spadek fibrynogenu wynosi mniej niż 15%, a plazminogenu mniej niż 25%, podczas gdy alteplaza obniża oba parametry o około 50%. Nie stwierdzono klinicznie istotnego wytwarzania przeciwciał w okresie 30 dni.

Leczenie trombolityczne u dorosłych. Podejrzenie zawału mięśnia sercowego z przetrwałym uniesieniem odcinka ST lub świeżym blokiem lewej odnogi pęczka Hisa – w ciągu 6 godzin od wystąpienia objawów ostrego zawału. Ostry udar niedokrwienny – w ciągu 4,5 godziny od ostatniego momentu przed wystąpieniem objawów, po wykluczeniu krwotoku wewnątrzczaszkowego.

Podanie zlecane przez lekarza doświadczonego w leczeniu trombolitycznym, dysponującego sprzętem do monitorowania; w ostrym udarze niedokrwiennym mózgu wymagane doświadczenie w opiece dotyczącej układu naczyniowo-mózgowego. Dawkowanie ustalane wg masy ciała. Maksymalna dawka 10 000 jednostek (50 mg tenekteplazy) – w ostrym zawale mięśnia sercowego; maksymalna dawka pojedyncza 5 000 jednostek (25 mg tenekteplazy) we wskazaniu ostry udar niedokrwienny. Dobór prezentacji zależny od wskazania: postać 25 mg wyłącznie w ostrym udarze niedokrwiennym mózgu; postacie 40 mg i 50 mg wyłącznie w ostrym zawale mięśnia sercowego; fiolki 40 mg i 50 mg nieprzeznaczone do stosowania w ostrym udarze niedokrwiennym mózgu. Czas rozpoczęcia: w zawale mięśnia sercowego jak najwcześniej od momentu wystąpienia objawów; w udarze niedokrwiennym jak najwcześniej i nie później niż 4,5 godziny od ostatniego znanego momentu przed wystąpieniem objawów, po wykluczeniu krwotoku wewnątrzczaszkowego technikami obrazowania; efekt zależny od czasu – wcześniejsze leczenie zwiększa prawdopodobieństwo korzystnego wyniku. Podeszły wiek: ostrożność u pacjentów ≥ 75 lat oraz > 80 lat ze względu na większe ryzyko krwawienia. Masa ciała: u pacjentów o masie ciała 50 kg lub mniej należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka ze względu na ograniczoną dostępność danych. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci poniżej 18 lat; dane niedostępne. Leczenie wspomagające – udar niedokrwienny: nie zbadano wystarczająco jednoczesnego podawania heparyny lub inhibitorów agregacji płytek (np. kwasu acetylosalicylowego) w ciągu pierwszych 24 godzin; należy unikać dożylnej heparyny i inhibitorów agregacji płytek w tym okresie z powodu zwiększonego ryzyka krwotoku. Jeśli heparyna wymagana w innych wskazaniach, dawka nie powinna przekraczać 10 000 j.m. na dobę podskórnie. Leczenie wspomagające – zawał mięśnia sercowego: wspomagające leczenie przeciwkrzepliwe lekami hamującymi agregację płytek i przeciwzakrzepowymi zgodnie z aktualnymi wytycznymi dla zawału z uniesieniem odcinka ST. W badaniach klinicznych stosowano niefrakcjonowaną heparynę i enoksaparynę. Kwas acetylosalicylowy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować do końca życia, o ile nie ma przeciwwskazań. Sposób podania: dożylnie, roztwór zrekonstytuowany do natychmiastowego użycia (przejrzysty, bezbarwny do bladożółtego). Pojedynczy bolus dożylny podawany w ciągu około 5 do 10 sekund.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na gentamycynę jako śladową pozostałość z procesu wytwarzania - istotne zaburzenie krwawienia występujące aktualnie lub w okresie ostatnich 6 miesięcy - skuteczne leczenie przeciwzakrzepowe, np. antagonistami witaminy K przy INR > 1,7 - krwotok wewnątrzczaszkowy w wywiadzie lub jego podejrzenie - objawy wskazujące na krwotok podpajęczynówkowy, nawet przy prawidłowym wyniku tomografii komputerowej - ciężki udar mózgu wg oceny klinicznej (np. NIHSS > 25) i/lub badań obrazowych - ostry udar niedokrwienny bez upośledzającego deficytu neurologicznego lub objawy szybko ustępujące przed rozpoczęciem wstrzyknięcia - uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie (nowotwór, tętniak, operacje wewnątrzczaszkowe lub dotyczące rdzenia kręgowego) - znana skaza krwotoczna - ciężkie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze - poważny zabieg chirurgiczny, biopsja narządu miąższowego lub znaczący uraz w ciągu ostatnich 2 miesięcy, w tym urazy związane z obecnym ostrym zawałem mięśnia sercowego - niedawny uraz głowy lub czaszki - bakteryjne zapalenie wsierdzia lub zapalenie osierdzia - ostre zapalenie trzustki - ciężkie zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność, marskość, nadciśnienie wrotne z żylakami przełyku i czynne zapalenie wątroby - czynna choroba wrzodowa żołądka i jelit - stwierdzony tętniak i (lub) malformacje tętniczo-żylne - nowotwór ze zwiększonym ryzykiem krwawienia - podanie heparyny w ciągu ostatnich 48 godzin przy czasie tromboplastyny przekraczającym górną granicę normy - udar mózgu w wywiadzie ze współistniejącą cukrzycą - przebyty udar w ciągu ostatnich 3 miesięcy - liczba płytek krwi poniżej 100 000/mm3 - skurczowe ciśnienie krwi > 185 mmHg lub rozkurczowe > 110 mmHg, bądź niemożność jego obniżenia poniżej tych wartości mimo starannego leczenia - stężenie glukozy we krwi ≥ 400 mg/dl (≥ 22,2 mmol/l) - jakikolwiek udar krwotoczny lub udar nieznanego pochodzenia w wywiadzie - udar niedokrwienny lub przemijający napad niedokrwienny w ciągu ostatnich 6 miesięcy w wywiadzie - demencja - planowana pierwotna przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) Ostrożnie: - zaawansowany wiek, tzn. pacjenci w wieku 75 lat lub starsi - pacjenci w podeszłym wieku powyżej 80 lat ze zwiększonym ryzykiem krwotoku śródmózgowego, choć stosunek korzyści do ryzyka pozostaje dodatni - niska masa ciała - jednoczesne stosowanie heparyny w terapii przeciwzakrzepowej - jednoczesne stosowanie innych substancji wpływających na krzepnięcie lub czynność płytek - równoczesne stosowanie antagonistów glikoproteiny IIb/IIIa - jednoczesne leczenie inhibitorami ACE zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego - przyjmowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych, dopuszczalne gdy INR ≤ 1,7 dla antagonistów witaminy K lub wyniki innych testów w górnej granicy normy - niedawne wstrzyknięcie domięśniowe lub drobne urazy, nakłucie głównych naczyń - niedawne krwawienie w układzie żołądkowo-jelitowym lub moczowo-płciowym w ciągu ostatnich 10 dni - ciśnienie skurczowe krwi > 160 mmHg - przedłużona (> 2 minuty) lub traumatyczna reanimacja krążeniowo-oddechowa lub masaż serca - istniejące zakrzepy, np. zakrzep w lewym sercu przy zwężeniu zastawki dwudzielnej lub migotaniu przedsionków - niewyrównana cukrzyca, przy której stosunek korzyści do ryzyka jest mniej korzystny, lecz nadal dodatni - wcześniejsze leczenie kwasem acetylosalicylowym z większym ryzykiem krwotoku śródmózgowego, zwłaszcza przy opóźnionym leczeniu - napad drgawkowy na początku udaru - znana nadwrażliwość inna niż reakcja anafilaktyczna na tenekteplazę lub gentamycynę - dzieci i młodzież poniżej 18 lat, u których nie zaleca się stosowania z powodu braku danych

Leki wpływające na krzepnięcie krwi lub czynność płytek (np. tiklopidyna, klopidogrel, heparyny drobnocząsteczkowe) mogą zwiększać ryzyko krwawienia w okresie poprzedzającym leczenie tenekteplazą, w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu. Równoczesne stosowanie antagonistów GPIIb/IIIa zwiększa ryzyko krwawienia. We wskazaniu ostrego udaru niedokrwiennego produkty wpływające na krzepnięcie krwi lub czynność płytek mogą zwiększać ryzyko krwawienia w okresie poprzedzającym leczenie, w trakcie lub po jego zakończeniu; należy unikać ich stosowania w ciągu pierwszych 24 godzin po leczeniu. Inhibitory ACE: równoczesne leczenie może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości.

Najczęstszym działaniem niepożądanym jest krwotok – powierzchowny w miejscu wstrzyknięcia lub wewnętrzny w dowolnym miejscu bądź jamie ciała. Odnotowano zgon lub trwałe kalectwo u pacjentów z epizodami krwawienia. Zgon lub trwałe kalectwo dotyczyły zwłaszcza pacjentów z przebytym udarem (włączając krwawienie wewnątrzczaszkowe) i innymi poważnymi epizodami krwawienia. Często obserwuje się wybroczyny, które nie wymagają specjalnych zabiegów. Bardzo często: krwotok (zaburzenia naczyniowe). Krwotok wewnątrzczaszkowy (m.in. krwotok do mózgu, krwiak śródmózgowy, udar krwotoczny, ukrwotocznienie udaru, krwiak wewnątrzczaszkowy, krwotok podpajęczynówkowy), z objawami towarzyszącymi: senność, afazja, niedowład połowiczy, drgawki, jest bardzo częsty, natomiast wg innego zestawienia klasyfikowany jest jako niezbyt częsty. Często: krwawienie z nosa; krwotok żołądkowo-jelitowy (krwotok żołądkowy, krwotok z wrzodu żołądka, krwotok odbytniczy, krwiste wymioty, smołowate stolce, krwotok z jamy ustnej); wybroczyny; krwotok z dróg moczowo-płciowych (krwiomocz, krwotok z dróg moczowych); krwotok w miejscu wstrzyknięcia oraz krwotok w miejscu nakłucia. Niezbyt często: krwotok w obrębie oka; krwotok zaotrzewnowy (krwiak zaotrzewnowy). Ponadto stwierdzono ścisły związek czasowy pomiędzy leczeniem tenekteplazą a występowaniem poreperfuzyjnych zaburzeń rytmu (asystolia, przyspieszony rytm komorowy, arytmia, ekstrasystolia, migotanie przedsionków, blok przedsionkowo-komorowy od pierwszego stopnia do zupełnego, bradykardia, tachykardia, arytmia komorowa, migotanie komór, tachykardia komorowa). Rzadko: reakcja anafilaktoidalna (wysypka, pokrzywka, skurcz oskrzeli, obrzęk krtani); krwotok do worka osierdziowego; zatorowość materiałem zakrzepowym; krwotok płucny; obniżone ciśnienie krwi. Częstość nieznana: nudności, wymioty; podwyższona temperatura ciała; zator tłuszczowy, mogący prowadzić do następstw w dotkniętych nim narządach. Jako następstwo zawału mięśnia sercowego i (lub) podawania leków trombolitycznych opisano dalsze zdarzenia sercowo-naczyniowe, mogące być groźne dla życia i prowadzić do zgonu – bardzo często: niedociśnienie tętnicze, zaburzenia rytmu i częstości akcji serca, dławica piersiowa; często: nawracające niedokrwienie, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, wstrząs kardiogenny, zapalenie osierdzia, obrzęk płuc; niezbyt często: zatrzymanie akcji serca, niedomykalność zastawki dwudzielnej, wysięk w osierdziu, zakrzepica żylna, tamponada serca, pęknięcie mięśnia sercowego; rzadko: zatorowość płucna.

Dane dotyczące stosowania w ciąży u ludzi są ograniczone. Badania niekliniczne wykazały ryzyko krwawienia o skutku śmiertelnym u samic, wynikające ze znanej aktywności farmakologicznej substancji; obserwowano również utratę ciąży oraz resorpcję płodu – wyłącznie po podaniu wielokrotnym. Nie uznaje się za lek teratogenny. W zawale mięśnia sercowego w ciąży wymagane jest rozważenie korzyści leczenia wobec potencjalnego ryzyka. Laktacja: ograniczone – nie ustalono, czy tenekteplaza przenika do mleka kobiecego. Przy podaniu w okresie karmienia zaleca się ostrożność oraz rozważenie przerwania karmienia piersią w ciągu pierwszych 24 godzin od podania. Płodność: brak danych klinicznych i nieklinicznych dotyczących wpływu na płodność.

Brak danych w dostarczonych dokumentach.

Białko rekombinowane do podania dożylnego, aktywujące plazminogen. Usuwana z krążenia przez wiązanie ze swoistymi receptorami w wątrobie, a następnie rozkład do małych peptydów; wiązanie z receptorami wątrobowymi mniejsze niż w przypadku natywnego t-PA, co wydłuża okres półtrwania. Gromadzi się głównie w wątrobie. Eliminacja dwufazowa. Okres półtrwania fazy początkowej 24 ± 5,5 min (5-krotnie dłuższy niż dla natywnego t-PA); okres półtrwania końcowej fazy eliminacji 129 ± 87 min; klirens osoczowy 119 ± 49 mL/min. Klirens niezależny od dawki w przedziale dawek leczniczych. Farmakokinetyka nieliniowa w zakresie dawek 5–50 mg. Dystrybucja: średni czas pozostawania w organizmie ok. 1 godz., objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) 6,3 ± 2 L do 15 ± 7 L. Wiązanie z białkami osocza u ludzi nieustalone. Czynniki wpływające na klirens: wzrost masy ciała powoduje umiarkowany wzrost klirensu, natomiast z wiekiem klirens nieznacznie się obniża. U kobiet klirens zwykle niższy niż u mężczyzn, co można tłumaczyć zwykle niższą masą ciała. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: eliminacja wątrobowa, dlatego nie należy oczekiwać wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę. Brak badań wpływu niewydolności nerek i wątroby na farmakokinetykę u ludzi – brak wytycznych dotyczących modyfikacji dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby oraz ciężką niewydolnością nerek.