Teplizumab

Przeciwciało monoklonalne przeciw CD3, zaliczane do innych leków stosowanych w cukrzycy (kod ATC A10XX01). Wiąże się z białkiem CD3 – antygenem powierzchniowym obecnym na limfocytach T – i opóźnia postęp choroby u pacjentów z cukrzycą typu 1 w stadium 2. Mechanizm może obejmować częściowy agonizm prowadzący do dezaktywacji autoreaktywnych limfocytów T CD8+ i zmniejszenia niszczenia komórek beta o podłożu immunologicznym. Zwiększa odsetek limfocytów T CD8+, z objawami ich wyczerpania we krwi obwodowej. Wiąże się z cząsteczkami CD3 na powierzchni zarówno limfocytów T CD4+, jak i CD8+, po czym dochodzi do internalizacji kompleksu teplizumab/CD3 z powierzchni limfocytów T; efektem farmakodynamicznym jest przemijająca limfopenia ze zmniejszeniem liczby krążących limfocytów T, z nadirem w 5. dniu 14-dniowego cyklu leczenia.

Opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 1 w stadium 3 u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 8 lat z cukrzycą typu 1 w stadium 2.

Podawany we wlewie dożylnym trwającym co najmniej 30 minut, raz na dobę przez 14 kolejnych dni; dawka zależna od powierzchni ciała: dzień 1. – 65 µg/m2, dzień 2. – 125 µg/m2, dzień 3. – 250 µg/m2, dzień 4. – 500 µg/m2, dni 5.–14. – 1030 µg/m2. Niedopuszczalne podanie dwóch dawek tego samego dnia. Premedykacja: przez pierwszych 5 dni leczenia przed każdą infuzją – NLPZ lub paracetamol, lek przeciwhistaminowy oraz opcjonalnie lek przeciwwymiotny; w razie potrzeby dodatkowe dawki premedykacji. Pominięta dawka: po pominięciu infuzji dawkowanie wznawia się, podając wszystkie pozostałe dawki w kolejnych dniach, aby ukończyć 14-dniowy cykl. Czasowe przerwanie: w zależności od nasilenia nieprawidłowości laboratoryjnych może być konieczne, na podstawie oceny klinicznej wstrzymać leczenie przy istotnym zmniejszeniu liczby płytek, granulocytów obojętnochłonnych lub stężenia hemoglobiny. Przerwa nie powinna przekraczać 3 dni; wznowienie polega na podaniu pozostałych dawek w kolejnych dniach do ukończenia 14-dniowego cyklu (np. po pominięciu dnia 4. i 5. można wznowić w dniu 6. dawką przewidzianą na dzień 4). Trwałe przerwanie: przy zwiększeniu aktywności AlAT lub AspAT powyżej 5-krotności GGN albo stężenia bilirubiny powyżej 3-krotności GGN oraz przy przedłużającej się ciężkiej limfopenii. Grupy szczególne: konieczne dawkowanie w przeliczeniu na powierzchnię ciała w celu optymalizacji ekspozycji przy różnej masie ciała. Nie przeprowadzono badań w zaburzeniach czynności nerek ani wątroby.

Bezwzględne przeciwwskazania: - cukrzyca typu 2 lub wtórna dysglikemia związana ze stanem innym niż cukrzyca typu 1 (m.in. cukrzyca polekowa, pooperacyjna, monogenowa) Ostrożnie: - aktywne ciężkie zakażenie lub przewlekłe zakażenie inne niż miejscowe zakażenie skóry - ryzyko zespołu uwalniania cytokin w trakcie leczenia i w ciągu 28 dni po ostatnim podaniu - limfopenia w trakcie leczenia - ryzyko ostrych reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji - możliwe osłabienie odpowiedzi immunologicznej na szczepienie i zmniejszenie skuteczności szczepionki

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji. Nie przewiduje się istotnych interakcji z innymi lekami za pośrednictwem cytochromu P450. Ostrożność wskazana przy jednoczesnym stosowaniu z lekami powiązanymi z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby i cytopeniami oraz z innymi modulatorami immunologicznymi. Może zaburzać odpowiedź immunologiczną na szczepienie.

Najczęstsze dotyczą krwi i układu chłonnego. Bardzo często: limfopenia (75%), leukopenia (58%), neutropenia (37%) oraz wysypka (36%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego – bardzo często: limfopenia, trombocytopenia, leukopenia, neutropenia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny; często: eozynofilia. Zakażenia – niezbyt często: zakażenia; częstość nieznana: reaktywacja wirusa Epsteina-Barr. Zaburzenia układu immunologicznego – często: zespół uwalniania cytokin; niezbyt często: nadwrażliwość. Układ nerwowy – bardzo często: ból głowy. Żołądkowo-jelitowe – bardzo często: wymioty, nudności; często: biegunka, ból brzucha. Wątroba i drogi żółciowe – bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej; często: zwiększone stężenie bilirubiny. Skóra – bardzo często: wysypka, świąd; często: wysypka plamisto-grudkowa, wysypka ze świądem, pokrzywka, złuszczanie skóry. Zaburzenia ogólne – bardzo często: gorączka, uczucie zmęczenia; często: dreszcze; częstość nieznana: ból, choroba. Ciężkie działania niepożądane: najczęstszym był zespół uwalniania cytokin (0,9%). Do innych ciężkich należały: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (0,2%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (0,2%), limfopenia (0,2%), neutropenia (0,2%) oraz zakażenia (0,2%). Zespół uwalniania cytokin (CRS): łącznie w 7 badaniach klinicznych wystąpił u 6% leczonych, przy czym u 14% tych pacjentów miał charakter ciężki. U pacjentów z CRS częściej obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Ciężkie zakażenia: łącznie w 7 badaniach klinicznych zgłoszono je u 3,1% leczonych; obejmowały zapalenie żołądka i jelit, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie płuc, ropień, posocznicę i mononukleozę zakaźną. Limfopenia: średnia liczba limfocytów osiągała najniższą wartość (nadir) w 5. dniu leczenia, z regeneracją i powrotem do stanu wyjściowego do 6. tygodnia.

Brak danych o stosowaniu u ludzi w ciąży; brak dostępnych danych dotyczących stosowania teplizumabu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w czasie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym: skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez 30 dni po ostatniej dawce. Stosowanie nie jest zalecane u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy teplizumab przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Dane toksykologiczne u zwierząt wskazują na przenikanie do mleka samic myszy w okresie laktacji. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Zaleca się przerwanie karmienia piersią w trakcie leczenia i przez 30 dni po ostatniej dawce. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność. Nie stwierdzono zmian płodności i sprawności reprodukcyjnej u samic i samców myszy, którym podawano zastępcze przeciwciało przeciwko mysiemu antygenowi CD3.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; możliwe zmęczenie.

Przeciwciało monoklonalne podawane dożylnie; właściwości wchłaniania nie mają zastosowania z uwagi na drogę dożylną. Nie oceniano wiązania z białkami osocza ze względu na charakter cząsteczki jako przeciwciała monoklonalnego. Metabolizm: przypuszczalnie rozkładany do krótkich peptydów na drodze katabolicznej. Eliminacja: pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 3 dni. Nie przewiduje się osiągnięcia stężenia stanu stacjonarnego w trakcie 14-dniowego cyklu leczenia. Szczególne grupy: brak klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki zależnych od wieku (zakres 8–35 lat); brak różnic zależnych od płci; brak różnic między grupami rasowymi (rasa biała, rasa żółta). Dawkowanie w przeliczeniu na powierzchnię ciała normalizuje ekspozycję u pacjentów o różnej masie ciała. Nerki/wątroba: nie prowadzono swoistych badań farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; nie prowadzono swoistych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci: brak danych farmakokinetycznych poniżej 8. rż.