Teryflunomid

Immunomodulator o właściwościach przeciwzapalnych, zaliczany do leków immunosupresyjnych – selektywnych leków immunosupresyjnych; kod ATC L04AK02. Należy do inhibitorów dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHODH). Wybiórczo i odwracalnie hamuje aktywność mitochondrialnego enzymu – dehydrogenazy dihydroorotanowej, który funkcjonalnie łączy się z łańcuchem oddechowym. W wyniku tego hamowania ogólnie zmniejsza proliferację szybko dzielących się komórek zależnych od syntezy pirymidyny de novo. Dokładny mechanizm terapeutycznego działania w leczeniu stwardnienia rozsianego nie jest do końca wyjaśniony, ale może obejmować redukcję liczby limfocytów.

Leczenie stwardnienia rozsianego o przebiegu rzutowo-ustępującym u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych.

Leczenie powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w terapii stwardnienia rozsianego. Droga podania: doustna; tabletki powlekane przeznaczone do podawania doustnego; połyka się je w całości, popijając wodą. Można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłku. Dorośli: zalecana dawka teriflunomidu to 14 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież (≥10 lat): dawka zależna od masy ciała – o masie ciała >40 kg: 14 mg raz na dobę; o masie ciała ≤40 kg: 7 mg raz na dobę. Po osiągnięciu stabilnej masy ciała powyżej 40 kg należy zmienić dawkę na 14 mg raz na dobę. Dzieci <10 lat: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności; dane nie są dostępne. Podeszły wiek (≥65 lat): stosować z ostrożnością w związku z brakiem wystarczającej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczne dostosowywanie dawki u niedializowanych pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań u dializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – teriflunomid jest w tej grupie przeciwwskazany. Zaburzenia czynności wątroby: nie jest konieczne dostosowywanie dawki w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby; przeciwwskazany w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) - ciąża oraz wiek rozrodczy bez skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i po jego zakończeniu, dopóki stężenie w osoczu przekracza 0,02 mg/l - okres karmienia piersią - ciężkie niedobory odporności, np. AIDS - znaczące zaburzenia czynności szpiku kostnego lub znacząca niedokrwistość, leukopenia, neutropenia bądź małopłytkowość - ciężkie, czynne zakażenie aż do jego ustąpienia - ciężkie zaburzenia czynności nerek u pacjentów dializowanych - ciężka hipoproteinemia, np. w zespole nerczycowym Ostrożnie: - wcześniej występujące zaburzenia czynności wątroby lub jednoczesne stosowanie innych leków hepatotoksycznych - spożywanie znacznych ilości alkoholu (zwiększone ryzyko wzrostu aktywności enzymów wątrobowych i uszkodzenia wątroby) - podwyższone ciśnienie tętnicze, które przed leczeniem i w jego trakcie należy kontrolować - śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie - wcześniejsza niedokrwistość, leukopenia lub małopłytkowość oraz narażenie na zahamowanie czynności szpiku kostnego - łuszczyca (możliwość świeżego ujawnienia lub nasilenia zmian) - utajone zakażenie prątkami gruźlicy (przed leczeniem należy wdrożyć standardowe postępowanie) - jednoczesne stosowanie leflunomidu (niezalecane) - stosowanie żywych szczepionek atenuowanych, których należy unikać - zmiana leczenia z natalizumabu z uwagi na jego długi okres półtrwania - zmiana leczenia z fingolimodu ze względu na ryzyko addytywnego wpływu na układ immunologiczny

Metabolizm teriflunomidu zachodzi głównie na drodze hydrolizy, a utlenianie ma znaczenie drugorzędne. Wpływ innych substancji na teriflunomid: jednoczesne wielokrotne podawanie ryfampicyny (induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A oraz induktor P-gp i BCRP) z teriflunomidem powodowało około 40% zmniejszenie ekspozycji na teriflunomid. Z tego względu ryfampicyna i inne silne induktory CYP i białek transportowych, takie jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i dziurawiec zwyczajny, powinny być ostrożnie stosowane podczas leczenia teriflunomidem. Cholestyramina i węgiel aktywowany – skojarzenie z nimi nie jest zalecane, ponieważ prowadzi do szybkiego i istotnego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu, chyba że pożądana jest przyspieszona eliminacja, poprzez przerwanie krążenia jelitowo-wątrobowego i (lub) usuwanie teriflunomidu ze światła przewodu pokarmowego. Wpływ teriflunomidu na inne substancje. Substraty CYP2C8: wielokrotne dawki teriflunomidu zwiększały Cmax repaglinidu 1,7 razy i AUC 2,4 razy, co wskazuje, że teriflunomid jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Dlatego produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8 (takie jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem. Doustne środki antykoncepcyjne: teriflunomid zwiększał Cmax i AUC0-24 etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54 razy) oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41 razy). Nie oczekuje się negatywnego wpływu na skuteczność antykoncepcji, choć interakcję tę należy uwzględnić przy wyborze lub dostosowaniu leczenia antykoncepcyjnego stosowanego w skojarzeniu z teriflunomidem. Substraty CYP1A2: wielokrotne dawki teriflunomidu zmniejszały Cmax i AUC kofeiny odpowiednio o 18% i 55%, co sugeruje, że teriflunomid może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. W związku z tym produkty metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane ostrożnie, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia ich skuteczności. Warfaryna: wielokrotne dawki teriflunomidu nie wpływały na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, że teriflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Mimo to obserwowano zmniejszenie maksymalnej wartości INR o 25% przy jednoczesnym stosowaniu z warfaryną w porównaniu z samą warfaryną, dlatego zalecane jest dokładne sprawdzanie i monitorowanie INR. Substraty OAT3: teriflunomid zwiększał Cmax i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54 razy), co sugeruje, że jest inhibitorem OAT3 in vivo. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu substratów OAT3, takich jak cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat i zydowudyna. Substraty BCRP i (lub) OATP1B1/B3: teriflunomid zwiększał Cmax i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51 razy), przy czym zwiększone stężenie rozuwastatyny nie miało wyraźnego wpływu na aktywność reduktazy HMG-CoA. W przypadku jednoczesnego podawania rozuwastatyny z teriflunomidem zalecane jest zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50%. W przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz rodziny polipeptydów OATP, szczególnie inhibitorów reduktazy HMG-Co (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny) decyzja o jednoczesnym podawaniu również powinna być podejmowana ostrożnie. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów nadmiernej ekspozycji na te produkty oraz rozważyć zmniejszenie ich dawki.

Najczęstsze działania niepożądane to ból głowy, biegunka, zwiększenie aktywności AlAT, nudności i łysienie; ból głowy, biegunka, nudności i łysienie miały przebieg łagodny lub umiarkowany, były przemijające i rzadko prowadziły do przerwania leczenia. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze. Często: grypa, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie pęcherza moczowego, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, zakażenie wirusem opryszczki, zakażenie zęba, zapalenie krtani, grzybica stóp. Niezbyt często: ciężkie zakażenia, w tym posocznica. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Często: neutropenia, niedokrwistość; niezbyt często: łagodna małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego. Często: łagodne reakcje uczuleniowe; niezbyt często: reakcje nadwrażliwości (natychmiastowe lub opóźnione), w tym reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia psychiczne. Często: lęk. Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: ból głowy; często: parestezje, rwa kulszowa, zespół cieśni nadgarstka; niezbyt często: przeczulica, nerwoból, neuropatia obwodowa. Zaburzenia serca. Często: kołatanie serca. Zaburzenia naczyniowe. Często: nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego. Niezbyt często: śródmiąższowa choroba płuc; częstość nieznana: nadciśnienie płucne. Zaburzenia żołądka i jelit. Bardzo często: biegunka, nudności; często: zapalenie trzustki, ból w nadbrzuszu, wymioty, ból zęba; niezbyt często: zapalenie jamy ustnej, zapalenie jelita grubego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALAT); często: zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy (GGT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej; rzadko: ostre zapalenie wątroby; częstość nieznana: polekowe uszkodzenie wątroby (DILI). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Niezbyt często: dyslipidemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: nadmierne wypadanie włosów; często: wysypka, trądzik; niezbyt często: zmiany w obrębie paznokci, łuszczyca (w tym łuszczyca krostkowa), ciężkie reakcje skórne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe. Często: ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni, ból stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Często: częstomocz. Zaburzenia układu rozrodczego. Często: obfite miesiączkowanie. Zaburzenia ogólne. Często: ból, astenia. Badania diagnostyczne. Często: zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby neutrofilów, zmniejszenie liczby krwinek białych, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK). Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach. Niezbyt często: ból pourazowy. Łysienie. Zgłaszane jako przerzedzenie włosów, zmniejszenie gęstości włosów i wypadanie włosów powiązane lub nie ze zmianą struktury włosów, u 13,9% pacjentów przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg w porównaniu do 5,1% pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków było ono opisywane jako łysienie rozproszone lub uogólnione na powierzchni owłosionej skóry głowy (nie zgłaszano całkowitej utraty włosów) występujące najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy i ustępujące u 121 z 139 (87,1%) pacjentów stosujących teriflunomid 14 mg. U 1,3% pacjentów w grupie otrzymującej teriflunomid w dawce 14 mg zaprzestano stosowania produktu leczniczego z powodu łysienia, natomiast w grupie przyjmującej placebo było to 0,1% pacjentów. Wpływ na wątrobę. Łagodne zwiększenie aktywności aminotransferaz, ALAT mniejsze lub równe trzykrotnej wartości GGN, występowało częściej w grupach leczonych teriflunomidem w porównaniu do placebo. Częstość występowania zwiększonych wartości przekraczających trzykrotnie wartość GGN oraz większych, była podobna w różnych grupach leczenia. Takie zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowało po jego przerwaniu. Czas powrotu do zakresu prawidłowych wartości mieścił się w przedziale od kilku miesięcy do kilku lat. Wpływ na ciśnienie tętnicze. Skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >140 mm Hg u 19,9% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 15,5% pacjentów otrzymujących placebo; skurczowe ciśnienie tętnicze wynosiło >160 mm Hg u 3,8% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo; rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >90 mm Hg u 21,4% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 13,6% pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia. W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów nie obserwowano zwiększenia liczby ciężkich zakażeń w trakcie stosowania teriflunomidu w dawce 14 mg (2,7%), w porównaniu z placebo (2,2%). Ciężkie zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,2% w każdej z grup. Ciężkie zakażenia z posocznicą włącznie, czasami śmiertelne, opisywano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Zaburzenia hematologiczne. W badaniach kontrolowanych placebo z teriflunomidem, z udziałem dorosłych pacjentów zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek (WBC). Dzieci i młodzież. Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) otrzymujących codziennie teriflunomid był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów. Jednak w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (166 pacjentów: 109 w grupie teriflunomidu i 57 w grupie placebo) w podwójnie zaślepionej fazie badania, zgłoszono przypadki zapalenia trzustki u 1,8% (2/109) pacjentów leczonych teriflunomidem, w porównaniu z brakiem zgłoszeń takich przypadków w grupie placebo. Jedno z tych zdarzeń doprowadziło do hospitalizacji i wymagało leczenia naprawczego. U dzieci i młodzieży leczonych teriflunomidem w otwartej fazie badania, zgłoszono 2 dodatkowe przypadki zapalenia trzustki (jeden przypadek został zgłoszony jako ciężkie zdarzenie, drugi był nieciężki, o łagodnym nasileniu) i jeden przypadek ciężkiej postaci ostrego zapalenia trzustki (z pseudo-brodawczakiem). U dwóch z tych 3 pacjentów zapalenie trzustki doprowadziło do hospitalizacji. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty, a aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona u tych pacjentów. U wszystkich pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia i procedurze przyspieszonej eliminacji oraz leczeniu naprawczym. Częściej niż u dorosłych zgłaszano też: nadmierne wypadanie włosów u 22,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 12,3% u pacjentów otrzymujących placebo; zakażenia u 66,1% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 45,6% u pacjentów przyjmujących placebo, wśród nich zapalenie jamy nosowo-gardłowej oraz zakażenia górnych dróg oddechowych zgłaszano częściej u pacjentów przyjmujących teriflunomid; zwiększenie aktywności CPK u 5,5% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 0% u pacjentów otrzymujących placebo, większość przypadków była związana z udokumentowanymi ćwiczeniami fizycznymi; parestezje u 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo; ból brzucha u 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo.

Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Może spowodować występowanie ciężkich wad wrodzonych, jeśli jest podawany w okresie ciąży; przeciwwskazany w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania teriflunomidu i po zakończeniu jego stosowania, dopóki stężenie teriflunomidu w osoczu przekracza 0,02 mg/l. Nowym pacjentkom w wieku rozrodczym należy udzielić porad dotyczących skutecznej antykoncepcji i poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu; należy rozważyć skierowanie pacjentki do ginekologa. W razie opóźnienia miesiączki lub podejrzenia ciąży z jakiegokolwiek innego powodu należy przerwać stosowanie i natychmiast powiadomić lekarza w celu przeprowadzenia testu ciążowego; przy wyniku dodatnim lekarz i pacjentka muszą omówić ryzyko dla ciąży. Jest prawdopodobne, że szybkie zmniejszenie stężenia teriflunomidu we krwi poprzez procedurę przyspieszonej eliminacji przy pierwszym opóźnieniu miesiączki może zmniejszyć ryzyko dla płodu. U kobiet planujących ciążę podawanie należy przerwać i przeprowadzić procedurę przyspieszonej eliminacji, aby szybciej osiągnąć stężenie poniżej 0,02 mg/l. Bez tej procedury stężenie w osoczu może przekraczać 0,02 mg/l średnio przez 8 miesięcy, a u niektórych pacjentów zmniejszenie poniżej 0,02 mg/l może zająć do 2 lat. Z tego powodu stężenie należy oznaczyć zanim kobieta podejmie próbę zajścia w ciążę; po ustaleniu, że jest mniejsze niż 0,02 mg/l, należy je ponownie oznaczyć po upływie przynajmniej 14 dni – jeżeli w obu przypadkach będzie mniejsze niż 0,02 mg/l, nie podejrzewa się ryzyka dla płodu. Procedura przyspieszonej eliminacji: po przerwaniu leczenia podaje się cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę przez 11 dni; przy złej tolerancji dawki 8 g trzy razy na dobę można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę. Metodą alternatywną jest doustne podawanie 50 g węgla aktywowanego w proszku co 12 godzin przez 11 dni. Po zastosowaniu jednej z procedur konieczna jest weryfikacja za pomocą 2 osobnych badań w odstępie przynajmniej 14 dni oraz odczekanie przed zapłodnieniem okresu półtora miesiąca po pierwszym oznaczeniu stężenia poniżej 0,02 mg/l. Zarówno cholestyramina, jak i węgiel aktywowany mogą wpływać na wchłanianie estrogenów i progestagenów, przez co skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może nie być zagwarantowana podczas tej procedury; zalecane jest zastosowanie alternatywnych metod antykoncepcji. Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teriflunomidu wywierającego toksyczny wpływ na zarodek lub płód jest uznawane za niewielkie. Karmienie piersią: badania na zwierzętach wykazały przenikanie teriflunomidu do mleka; stosowanie u kobiet karmiących piersią jest przeciwwskazane. Płodność: wyniki badań na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność, a mimo braku danych u ludzi nie przewiduje się wpływu na płodność kobiet i mężczyzn.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W przypadku działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, które były zgłaszane w odniesieniu do leflunomidu (związku macierzystego), zdolność pacjenta do koncentracji i prawidłowego reagowania może być zaburzona. W takich przypadkach pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie i biodostępność: mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi od 1 do 4 godzin po wielokrotnym doustnym podaniu, przy wysokiej biodostępności (około 100%). Pokarm nie ma klinicznie istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne. Stan stacjonarny osiągany powoli – 95% stężenia w stanie stacjonarnym po około 100 dniach (3,5 miesiącach); szacowany współczynnik kumulacji AUC około 34-krotny. Ekspozycja ogólnoustrojowa wzrasta proporcjonalnie do dawki po doustnym podaniu w dawce od 7 mg do 14 mg. Dystrybucja: silne wiązanie z białkami osocza (>99%), prawdopodobnie z albuminą, dystrybucja głównie w osoczu. Objętość dystrybucji 11 l po dożylnym podaniu jednej dawki, najprawdopodobniej wartość niedoszacowana, ponieważ u szczurów zaobserwowano znaczną dystrybucję do narządów. Metabolizm: metabolizowany w stopniu umiarkowanym, jedyny składnik wykrywany w osoczu. Głównym szlakiem jest hydroliza, a utlenianie stanowi szlak drugorzędny; szlaki drugorzędne obejmują utlenianie, N-acetylację oraz sprzęganie z siarczanami. Eliminacja: wydzielany do przewodu pokarmowego głównie z żółcią jako substancja czynna w postaci niezmienionej i najprawdopodobniej przez sekrecję bezpośrednią. Substrat transportera wyrzutu BCRP, który może brać udział w sekrecji bezpośredniej. W ciągu 21 dni 60,1% podanej dawki wydalane z kałem (37,5%) i moczem (22,6%). Mediana t1/2z około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawki 14 mg; całkowity klirens po pojedynczej dawce dożylnej 30,5 ml/h. Przyspieszona eliminacja: eliminację z krążenia można przyspieszyć podaniem cholestyraminy lub węgla aktywowanego, przypuszczalnie wskutek przerwania procesów wchłaniania zwrotnego na poziomie jelit. Po procedurze przyspieszonej eliminacji z cholestyraminą odzyskiwano dodatkowo 23,1% teriflunomidu (głównie w kale). W 11-dniowej procedurze schematy z cholestyraminą 8 g trzy razy na dobę, 4 g trzy razy na dobę lub węglem aktywowanym 50 g dwa razy na dobę zmniejszały stężenie w osoczu o ponad 98%, przy czym cholestyramina działa szybciej od węgla aktywowanego. Przy cholestyraminie 8 g trzy razy na dobę stężenie zmniejsza się o 52% na koniec pierwszej doby, o 91% na koniec 3 doby, o 99,2% na koniec 7 doby i o 99,9% po upływie 11 doby. Wybór procedury zależy od tolerancji: przy złej tolerancji cholestyraminy 8 g trzy razy na dobę można zastosować 4 g trzy razy na dobę; alternatywnie węgiel aktywowany (niekoniecznie przez kolejne 11 dni, chyba że wystąpiła potrzeba szybkiego zmniejszenia stężenia w osoczu). Zaburzenia czynności nerek: ciężkie zaburzenia nie wpływały na farmakokinetykę; nie oczekuje się konieczności dostosowywania dawki w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: łagodne i umiarkowane zaburzenia nie wpływały na farmakokinetykę – nie oczekuje się konieczności dostosowywania dawki; przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Szczególne grupy: zidentyfikowano źródła zmienności międzyosobniczej (wiek, masa ciała, płeć, rasa, stężenie albuminy i bilirubiny), lecz ich wpływ pozostaje ograniczony (≤31%). Dzieci i młodzież: o masie ciała >40 kg przy dawce 14 mg raz na dobę ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych leczonych tym samym schematem; o masie ciała ≤40 kg przy dawce 7 mg raz na dobę ekspozycja odpowiadała obserwowanej u dorosłych leczonych 14 mg raz na dobę. Minimalne stężenia w stanie stacjonarnym wysoce zróżnicowane międzyosobniczo, podobnie jak u dorosłych z MS.