Tiratrikol

Hormon tarczycy; kod ATC H03AA04. Tyratrykol (kwas 3,3',5-trójjodotyrooctowy) – naturalnie występujący w krwiobiegu metabolit aktywnego hormonu tarczycy (T3), o znacznym podobieństwie strukturalnym do niego; metabolit trójjodotyroniny, słabiej aktywny niż hormony tarczycy, podawany doustnie w celu hamowania wydzielania tyreotropiny (TSH). Aktywność biologiczna: wiąże z dużym powinowactwem receptory hormonów tarczycy TRα i TRβ, a jego działanie biologiczne jest zbliżone do działania T3, choć o odmiennej swoistości tkankowej. W odróżnieniu od T3 i T4 może wnikać do zależnych od MCT8 komórek pozbawionych prawidłowego transportera MCT8, dzięki czemu zastępuje T3 w obrębie tych tkanek i przywraca w nich prawidłową aktywność hormonów tarczycy. Metabolizm i eliminacja: rozkładany w tym samym szlaku co T3 (dejodowanie i sprzęganie), eliminowany z żółcią i moczem.

Tyreotoksykoza obwodowa u pacjentów z wrodzonym niedoborem transportera monokarboksylanu 8 (MCT8), czyli zespół Allana-Herndona-Dudleya.

Leczenie powinno być inicjowane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w terapii rzadkich chorób genetycznych, m.in. niedoboru MCT8. Zasady ogólne: dawkowanie dobierane indywidualnie w zależności od stężenia hormonów tarczycy. Dawkę zwiększa się stopniowo, w przybliżeniu co dwa tygodnie, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej; zwykle do uzyskania stężenia T3 w surowicy poniżej środkowego punktu zakresu wartości prawidłowych dla wieku. Możliwe dalsze dostosowanie w oparciu o odpowiedź kliniczną w niedoborze MCT8. Pomocniczo w indywidualnym dobieraniu dawki wykorzystuje się stężenia TSH i (F)T4. Masa ciała ≥10 kg (dorośli, młodzież, dzieci, niemowlęta): dawka początkowa 350 mikrogramów/dobę. Zwiększanie o 350 mikrogramów co dwa tygodnie aż do dawki podtrzymującej. Schemat: dawka początkowa 350 µg (1 tabl.); tydzień 2 – 700 µg (2 tabl.); tydzień 4 – 1050 µg (3 tabl.); tydzień 6 – 1400 µg (4 tabl.); tydzień 8 – 1750 µg (5 tabl.); tydzień 10 – 2100 µg (6 tabl.), z dalszym zwiększaniem o 350 mikrogramów do osiągnięcia dawki podtrzymującej. W miarę zbliżania się do docelowego stężenia T3 przyrosty można zmniejszyć (o pół tabletki). Dawki maksymalne: nie zaleca się przekraczania 80 mikrogramów/kg mc./dobę przy masie 10–40 kg, 60 mikrogramów/kg mc. przy masie 40–60 kg oraz 50 mikrogramów/kg mc. przy masie powyżej 60 kg. Masa ciała <10 kg (dzieci i niemowlęta): dawka początkowa 175 mikrogramów (pół tabletki)/dobę. Zwiększanie o 175 mikrogramów co dwa tygodnie aż do dawki podtrzymującej. Schemat: dawka początkowa 175 µg (0,5 tabl.); tydzień 2 – 350 µg (1 tabl.); tydzień 4 – 525 µg (1,5 tabl.); tydzień 6 – 700 µg (2 tabl.); tydzień 8 – 875 µg (2,5 tabl.); tydzień 10 – 1050 µg (3 tabl.), z dalszym zwiększaniem o 175 mikrogramów do osiągnięcia dawki podtrzymującej. Dawka maksymalna: nie zaleca się przekraczania 100 mikrogramów/kg mc./dobę u pacjentów o masie poniżej 10 kg. Rozkład dawki dobowej: całkowitą dawkę dobową podaje się w 1–3 dawkach rozłożonych na cały dzień (np. rano, w południe, wieczorem). Objawy hipermetabolizmu: w razie pojawienia się po raz pierwszy lub nasilenia objawów hipermetabolizmu (nadpotliwość, drażliwość, lęk, bezsenność, koszmary, hipertermia, tachykardia, przejściowy wzrost skurczowego ciśnienia, biegunka) niecofających się w ciągu 2 tygodni, dawkę należy zredukować etapami schematu zwiększania aż do ustąpienia objawów. Po ich ustąpieniu, gdy klinicznie zasadne, można wznowić zwiększanie dawki. Pominięcie dawki: jeśli do kolejnej planowej dawki pozostało więcej niż 4 godziny – przyjąć pominiętą dawkę jak najszybciej. Jeśli pozostały 4 godziny lub mniej – pominąć zapomnianą dawkę i przyjąć kolejną zgodnie z planem. Zaburzenia czynności wątroby i nerek: brak odrębnych badań w niewydolności wątroby; zaleca się ostrożne zwiększanie dawki i regularną kontrolę stężenia T3 w surowicy. Analogicznie w niewydolności nerek – brak odrębnych badań, ostrożne zwiększanie dawki i regularna kontrola stężenia T3. Droga podania: doustnie lub przez zgłębnik do żywienia żołądkowo-jelitowego. Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej zawiesza się w wodzie przed przyjęciem, rozpuszczając maksymalnie 4 tabletki na dawkowanie w 30 ml wody pitnej. Nie stosować innych płynów. Monitorowanie laboratoryjne: stężenie T3 zaleca się oznaczać metodą chromatografii cieczowej z tandemową spektrometrią mas (LC/MS/MS). W teście immunologicznym tyratrykol daje reakcję krzyżową z T3, co może dawać niewiarygodne wyniki; przy jego stosowaniu w trakcie włączania oraz zwiększania i dostosowywania dawki należy zasięgnąć porady eksperta w interpretacji wyników.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadczynność tarczycy niezwiązana z niedoborem MCT8 (np. choroba Gravesa-Basedowa) - ciąża Ostrożnie: - choroba serca (podwyższone ryzyko działań niepożądanych związanych z hipermetabolizmem podczas zwiększania dawki) - cukrzyca - upośledzenie czynności wątroby (wymaga specjalnej opieki) - upośledzenie czynności nerek (wymaga specjalnej opieki)

Nie badano interakcji tyratrykolu w warunkach klinicznych; poniższe interakcje wywnioskowano z właściwości tyratrykolu in vitro oraz ze znanych interakcji tyreomimetyków. Wpływ innych leków na wchłanianie: leki zobojętniające, węgiel leczniczy, wapń, żywice kationowe (np. cholestyramina), żelazo, sukralfat i inne środki działające na przewód pokarmowy mogą upośledzać wchłanianie tyratrykolu. Zaleca się zachowanie ponad 2-godzinnego odstępu. W przypadku cholestyraminy – tyratrykol godzinę przed lub 4 godziny po dawce żywicy. Inhibitory pompy protonowej (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, lanzoprazol) mogą zmniejszać wchłanianie hormonów tarczycy wskutek wzrostu pH żołądkowego. Sewelamer może obniżać stężenie hormonów tarczycy i osłabiać skuteczność tyratrykolu – wymagany odstęp ponad 2 godz. Orlistat może zmniejszać wchłanianie tyratrykolu, prowadząc do niedoczynności tarczycy. Wpływ na metabolizm: induktory enzymatyczne wątroby – barbiturany, fenytoina, karbamazepina, ryfabutyna, ryfampicyna oraz ziele dziurawca (Hypericum perforatum) – mogą zwiększać klirens wątrobowy tyratrykolu. Wpływ na wiązanie z białkami osocza: steroidy anaboliczne i glikokortykoidy obniżają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co może zmniejszać stężenie T3 i tyratrykolu w surowicy. salicylany oraz leki przeciwzakrzepowe, przeciwzapalne i przeciwdrgawkowe mogą wypierać T3 i potencjalnie tyratrykol z połączeń z TBG, obniżając stężenie całkowite bez zmiany frakcji wolnej. Inne: jednoczesne podawanie leków przeciwmalarycznych (chlorochina, proguanil) może wywołać kliniczną niedoczynność tarczycy. estrogeny i produkty zawierające estrogen (w tym HTZ) stosowane poza antykoncepcją mogą wymuszać zwiększenie dawki terapeutycznej tyratrykolu. Wpływ tyratrykolu na inne leki: tyratrykol może indukować jelitowy CYP3A4, dlatego z ostrożnością należy stosować leki o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowane przez CYP3A4 – m.in. alfentanyl, cyzapryd, cyklosporynę, pochodne alkaloidów sporyszu, fentanyl, pimozyd, chinidynę, syrolimus, takrolimus, atorwastatynę, lowastatynę i symwastatynę. Ostrożności wymagają również substraty transporterów glikoproteiny P (P-gp) oraz białka BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym. Interakcje farmakodynamiczne: skojarzenie z innymi tyreomimetykami lub lekami tarczycowymi (np. lewotyroksyną, propylotiouracylem, karbimazolem) może zwiększać ryzyko objawów nadczynności lub niedoczynności tarczycy. nie zaleca się łączenia z psychostymulantami (kofeina, inhibitory wychwytu zwrotnego norepinefryny i dopaminy [NDRI], amfetaminy), gdyż z wysokimi dawkami tyratrykolu mogą przyspieszać czynność serca i podwyższać ciśnienie krwi. tyratrykol może obniżać glikemię, co może wymagać dostosowania dawki leków przeciwcukrzycowych. działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych może być nasilone, ze wzrostem ryzyka krwotoku.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to nadpotliwość (7%), biegunka (6%), drażliwość (2%), lęk (2%) oraz koszmary senne (2%). Reakcje te występowały zwykle na początku leczenia i (lub) po zwiększeniu dawki i zwykle ustępowały w ciągu kilku dni. Często: drażliwość, lęk, koszmary, bezsenność; biegunka; nadpotliwość. Częstość nieznana: tachykardia; hipertermia. Przy rozpoczynaniu leczenia i (lub) podczas zwiększania dawki mogą wystąpić nowe lub nasilić się istniejące przedmiotowe i podmiotowe objawy hipermetabolizmu, takie jak nadpotliwość, drażliwość, lęk, bezsenność, koszmary, hipertermia, tachykardia, przejściowy wzrost skurczowego ciśnienia krwi lub biegunka. W badaniach z udziałem pacjentów z niedoborem MCT8 początek obserwowanych działań niepożądanych – nadpotliwości, drażliwości, lęku i koszmarów – zbiegał się w czasie z włączeniem leczenia lub zmianą dawkowania. We wszystkich przypadkach działania te były łagodne i ustępowały samoistnie. Dzieci i młodzież: profil bezpieczeństwa w populacji pediatrycznej nie odbiega od obserwowanego u dorosłych.

Przenika przez łożysko. Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są bardzo ograniczone lub brakuje ich. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Stosowanie w ciąży jest przeciwwskazane. U kobiet w wieku rozrodczym w trakcie leczenia konieczna jest skuteczna antykoncepcja. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy tyratrykol i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/dziecka. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią albo przerwaniu/wstrzymaniu leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z terapii dla matki. Płodność: w badaniu na szczurach nie stwierdzono szkodliwego wpływu na płodność ani zdolność do krycia.

Nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie szybkie; mediana t max wynosi 0,5 godz. po podaniu doustnym dawek 175–1050 µg u zdrowych ochotników na czczo. Biodostępność wynosi 67 ±6%, co wskazuje na dobre wchłanianie z przewodu pokarmowego. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza znaczne, >99% w osoczu ludzkim in vitro. Metabolizm: naturalny metabolit aktywnego T3 o znacznym podobieństwie strukturalnym do tego hormonu, metabolizowany tym samym szlakiem. Główny szlak u człowieka etapowy – dejodowanie, siarczanowanie i glukuronidacja, głównie w wątrobie, podobnie jak T3. Eliminacja: po osiągnięciu C max stężenie w surowicy malało dwufazowo, pozostając oznaczalne przez 3–48 godz. po podaniu. Średnia geometryczna t ½ wynosiła 13,3–14,0 godz., odpowiednio dla dawek 350 µg i 1050 µg. Wydalanie z żółcią i moczem. Liniowość: C max po dawkach 175, 350 i 1050 µg (ok. 2–13,5 µg/kg mc.) rosło proporcjonalnie do dawki, natomiast AUC nieco bardziej niż proporcjonalnie. Dawkowanie indywidualne: w badaniu klinicznym u pacjentów z niedoborem MCT8 dawkę dostosowywano indywidualnie na podstawie stężenia T3.