Tisagenlecleucel

Autologiczna immunokomórkowa terapia przeciwnowotworowa; inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC L01XL04. Polega na przeprogramowaniu własnych limfocytów T pacjenta transgenem kodującym chimeryczny receptor antygenowy (CAR), rozpoznający i eliminujący komórki z ekspresją CD19. CAR zbudowany z fragmentu mysiego przeciwciała o pojedynczym łańcuchu rozpoznającego CD19, połączonego z wewnątrzkomórkowymi domenami sygnałowymi 4-1BB (CD137) i CD3 zeta. Domena CD3 zeta inicjuje aktywację limfocytów T i aktywność przeciwnowotworową, a 4-1BB nasila rozprzestrzenianie i utrzymywanie się komórek. Po związaniu z komórkami CD19-dodatnimi CAR przekazuje sygnał sprzyjający proliferacji limfocytów T i przetrwaniu tisagenlecleucelu.

Onkohematologiczne. Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) z komórek B, oporna na leczenie, w fazie nawrotu po transplantacji lub w drugim bądź kolejnym nawrocie – u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych do 25. rż. włącznie. Chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL), nawracający lub oporny na leczenie, po co najmniej dwóch liniach leczenia systemowego – u dorosłych. Chłoniak grudkowy (FL) po co najmniej dwóch liniach leczenia – u dorosłych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - przeciwwskazania do chemioterapii limfodeplecyjnej Ostrożnie: - wstrzymanie infuzji do ustąpienia nieustępujących ciężkich działań niepożądanych wcześniejszej chemioterapii, zwłaszcza dotyczących płuc, serca lub hipotensji - czynne, nieopanowane zakażenie - czynna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi - istotne klinicznie pogorszenie obciążenia białaczką lub szybka progresja chłoniaka po chemioterapii limfodeplecyjnej - czynna białaczka lub czynny chłoniak w OUN (nieustalony stosunek korzyści do ryzyka) - czynne zaburzenie OUN w wywiadzie oraz nieodpowiednia czynność nerek, wątroby lub serca w wywiadzie (większa podatność na następstwa działań niepożądanych) - podanie w ciągu 4 miesięcy od allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych (ryzyko nasilenia GVHD) - reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, mogąca prowadzić do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu - wcześniejsze leczenie immunosupresyjne (ryzyko reaktywacji wirusa JC z postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią, w tym przypadki śmiertelne) - choroba CD19-ujemna lub niepotwierdzony status CD19 w ALL z komórek B (niezalecane) - nawrót białaczki CD19-ujemnej po wcześniejszej terapii anty-CD19 (niezalecane) - obecność dimetylosulfotlenku i dekstranu 40 może wywołać poważne reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję - zwiększone stężenie kwasu moczowego lub duża liczba komórek nowotworowych (ryzyko zespołu rozpadu guza) - czynniki wzrostu szpiku, zwłaszcza GM-CSF, mogą nasilać zespół uwalniania cytokin (niezalecane w ciągu pierwszych 3 tygodni po infuzji lub do ustąpienia CRS) - pacjenci leczeni nie mogą być dawcami krwi, narządów, tkanek i komórek

Brak formalnych badań interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży. Nie badano formalnie jednoczesnego podawania leków hamujących czynność limfocytów T; podawanie steroidów w małych dawkach zgodnie z algorytmem postępowania w zespole uwalniania cytokin nie wpływa na rozprzestrzenianie i utrzymywanie się limfocytów T z receptorem CAR. Nie badano jednoczesnego stosowania leków stymulujących czynność limfocytów T, a ich wpływ pozostaje nieznany. Żywe szczepionki: nie oceniano bezpieczeństwa immunizacji żywymi szczepionkami w trakcie i po leczeniu; szczepienia żywymi szczepionkami nie zaleca się przez co najmniej 6 tygodni przed chemioterapią limfodeplecyjną, w trakcie leczenia oraz do czasu przywrócenia czynności układu odpornościowego po jego zakończeniu.

Profil bezpieczeństwa oceniono u łącznie 424 chorych – dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z ALL z komórek B, DLBCL i FL, którzy otrzymali substancję w trzech wieloośrodkowych badaniach rejestracyjnych. W ALL działania niepożądane stopnia 3. i 4. zgłaszano u 86% pacjentów. W DLBCL działania niepożądane stopnia 3. i 4. zgłoszono u 88% pacjentów. W FL działania niepożądane stopnia 3. i 4. były zgłaszane u 75% pacjentów. Występowały one częściej w ciągu pierwszych 8 tygodni po infuzji w porównaniu z okresem po upływie 8 tygodni od infuzji. Najczęstsze niehematologiczne, zależnie od wskazania. W ALL: zespół uwalniania cytokin (75%), zakażenia (70%), hipogammaglobulinemia (49%), gorączka (43%) i zmniejszone łaknienie (28%). W DLBCL: zespół uwalniania cytokin (57%), zakażenia (58%), gorączka (35%), biegunka (31%), nudności (29%), uczucie zmęczenia (27%) i hipotensja (25%). W FL: zespół uwalniania cytokin (50%), zakażenia (50%) i ból głowy (26%). Odchylenia hematologiczne (na podstawie badań laboratoryjnych) – bardzo częste: zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zmniejszenie liczby płytek krwi, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Osiągają skrajnie wysokie odsetki, np. w ALL: zmniejszenie liczby białych krwinek (100%), zmniejszenie stężenia hemoglobiny (99%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (98%), zmniejszenie liczby limfocytów (98%) i zmniejszenie liczby płytek krwi (95%). Zespół uwalniania cytokin. W ALL zgłaszany u 75% pacjentów (u 37% w stopniu nasilenia 3. lub 4.; u 0,5% [1 pacjent] zakończony zgonem). W DLBCL zgłaszany u 57% pacjentów (u 23% w stopniu nasilenia 3. lub 4.). W FL zgłoszono u 50% pacjentów; nie zgłoszono zdarzeń w 3. lub 4. stopniu nasilenia. Zakażenia i gorączka neutropeniczna. W ALL ciężkie zakażenia (stopnia 3. i wyższego), które mogą zagrażać życiu pacjenta lub powodować zgon, wystąpiły u 36% pacjentów; całkowita częstość występowania (wszystkie stopnie nasilenia) wyniosła 70% (zakażenia nieokreślone 55%, wirusowe 31%, bakteryjne 24% i grzybicze 12%). W DLBCL ciężkie zakażenia (stopnia 3. i wyższego), które mogą zagrażać życiu pacjenta lub powodować zgon, wystąpiły u 34% pacjentów; całkowita częstość występowania wszystkich stopni wyniosła 58% (zakażenia nieokreślone 48%, bakteryjne 15%, grzybicze 11% i wirusowe 11%). W FL ciężkie zakażenia (stopnia 3. lub 4.) wystąpiły u 16% pacjentów; całkowita częstość wszystkich stopni wyniosła 50% (zakażenia nieokreślone 36%, wirusowe 17%, bakteryjne 6% i grzybicze 2%). Ciężką gorączkę neutropeniczną (stopnia 3. lub 4.) obserwowano u 26% chorych z ALL z komórek B, u 17% pacjentów z DLBCL oraz u 12% pacjentów z FL. Długotrwałe cytopenie. Bardzo częste na podłożu wcześniej stosowanej chemioterapii i leczenia. W ALL u wszystkich chorych występowały cytopenie o 3. lub 4. stopniu nasilenia na pewnym etapie po infuzji; nieustępujące do dnia 28. obejmowały zmniejszoną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (56%), krwinek białych (50%), limfocytów (43%) i trombocytów (32%) oraz zmniejszone stężenie hemoglobiny (11%). W DLBCL u wszystkich chorych występowały cytopenie stopnia 3. i 4. na pewnym etapie po infuzji; nieustępujące do dnia 28. obejmowały zmniejszoną liczbę trombocytów (39%), limfocytów (29%), granulocytów obojętnochłonnych (25%) i krwinek białych (21%) oraz zmniejszone stężenie hemoglobiny (14%). W FL cytopenie stopnia 3. i 4. wystąpiły u 99% pacjentów w dowolnym czasie po infuzji; nieustępujące do dnia 28. obejmowały zmniejszoną liczbę limfocytów (23%), trombocytów (17%), granulocytów obojętnochłonnych (16%), krwinek białych (13%) oraz zmniejszone stężenie hemoglobiny (3%). Zaburzenia neurologiczne. Większość toksycznych zdarzeń neurologicznych wystąpiła w ciągu 8 tygodni po infuzji i były one przemijające. W ALL ciężkie neurologiczne działania niepożądane, w tym objawy encefalopatii i (lub) stanu majaczeniowego, wystąpiły u 32% pacjentów (u 10% w stopniu 3. lub 4.). W DLBCL objawy encefalopatii i (lub) stanu majaczeniowego wystąpiły u 20% pacjentów (u 11% w stopniu 3. lub 4.). W FL objawy te wystąpiły u 9% pacjentów (u 1% w stopniu 3. lub 4.), a zespół neurotoksyczności związany z efektorowymi komórkami układu immunologicznego (ICANS) wystąpił u 4% pacjentów (u 1% w stopniu 3. lub 4.). Bardzo często: ból głowy, encefalopatia. Często: zawroty głowy, neuropatia obwodowa, drżenie, zaburzenia funkcji ruchowych, napady drgawkowe, zespół neurotoksyczności związany z efektorowymi komórkami układu immunologicznego, zaburzenia mowy, nerwoból. Niezbyt często: niedokrwienny zawał mózgu, ataksja. Częstość nieznana: neurotoksyczność. Hipogammaglobulinemia. Zgłaszana u 49% pacjentów z r/r ALL, u 17% z r/r DLBCL i u 17% z r/r FL. Zaburzenia krwi i układu chłonnego oraz układu immunologicznego. Częstość nieznana: limfohistiocytoza hemofagocytarna; reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Bardzo często: zmniejszone łaknienie, hipokaliemia, hipofosfatemia. Często: hipomagnezemia, hipoalbuminemia, hiperglikemia, hiponatremia, hiperurykemia, hiperkalcemia, zespół rozpadu guza, hiperkaliemia, hiperfosfatemia, hipernatremia, hiperferrytynemia, hipokalcemia. Niezbyt często: hipermagnezemia. Zaburzenia psychiczne. Często: lęk, stan majaczeniowy, zaburzenia snu. Zaburzenia serca. Bardzo często: tachykardia. Często: niewydolność serca, zatrzymanie serca, migotanie przedsionków. Niezbyt często: dodatkowe skurcze komorowe. Zaburzenia naczyniowe. Bardzo często: krwotok, hipotensja, nadciśnienie tętnicze. Często: zakrzepica, zespół przesiąkania włośniczek. Niezbyt często: nagłe zaczerwienienie skóry. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia. Bardzo często: kaszel, duszność, niedotlenienie narządów i tkanek. Często: ból jamy ustnej i gardła, obrzęk płuc, upośledzenie drożności nosa, wysięk opłucnowy, przyspieszony oddech. Niezbyt często: zespół ostrej niewydolności oddechowej, naciek w płucach. Zaburzenia żołądka i jelit. Bardzo często: biegunka, nudności, wymioty, zaparcie, ból brzucha. Często: zapalenie jamy ustnej, wzdęcie brzucha, suchość w jamie ustnej, wodobrzusze. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Często: hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: wysypka. Często: świąd, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej. Bardzo często: ból stawów, bóle mięśniowo-szkieletowe. Często: ból mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Bardzo często: ostre uszkodzenie nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Bardzo często: gorączka, uczucie zmęczenia, obrzęk, ból. Często: choroba grypopodobna, astenia, zespół niewydolności wielonarządowej, dreszcze. Badania diagnostyczne. Często: zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie stężenia fibrynogenu we krwi, zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, podwyższone miano D-dimerów fibryny, wydłużenie czasu kaolinowo-kefalinowego, wydłużenie czasu protrombinowego. Immunogenność. Nie ma dowodów na to, że wcześniejsza obecność przeciwciał anty-mCAR19 lub występowanie przeciwciał anty-mCAR19 wywołanych leczeniem wpływa na bezpieczeństwo stosowania lub skuteczność.

Brak danych dotyczących stosowania w ciąży u ludzi; brak danych dotyczących stosowania tisagenlecleucelu u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach oceniających ryzyko uszkodzenia płodu. Nieznane przenikanie przez łożysko i potencjalne działanie toksyczne na płód, w tym limfocytopenia komórek B; nie zaleca się stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Możliwa hipogammaglobulinemia u ciężarnych po podaniu; wskazana ocena stężenia immunoglobulin u noworodków leczonych matek. Antykoncepcja: przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę u pacjentki w wieku rozrodczym. Brak wystarczających danych, by określić czas trwania antykoncepcji po leczeniu. Laktacja: brak danych – nieznane przenikanie komórek tisagenlecleucelu do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność; nie oceniano wpływu na płodność kobiet i mężczyzn w badaniach na zwierzętach.

Znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ryzyko zmian lub obniżenia stanu świadomości bądź koordynacji wskutek zdarzeń neurologicznych (zmiany stanu psychicznego, napady drgawkowe); konieczność powstrzymania się od prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn przez 8 tygodni po infuzji.

Po infuzji początkowo szybka ekspansja tisagenlecleucelu, następnie wolniejszy spadek stężenia zgodny z funkcją dwuwykładniczą. Wskaźniki ekspozycji in vivo (AUC0-28d i Cmax) obarczone dużą zmiennością międzyosobniczą we wszystkich wskazaniach. Kinetyka komórek zależna od odpowiedzi na leczenie. W ALL z komórek B: maksymalna ekspansja ok. 1,5-krotnie większa u pacjentów z CR/CRi niż u pacjentów bez odpowiedzi (qPCR); u pacjentów bez odpowiedzi ekspansja opóźniona i mniejsza. W FL: średnia geometryczna AUC0-28d 2,9-krotnie większa, a Cmax 2,1-krotnie większa u osób z odpowiedzią niż bez odpowiedzi. Biodystrybucja. W ALL z komórek B: obecny we krwi do 5 lat i w szpiku kostnym do 6 miesięcy. W dniu 28. stężenie w szpiku kostnym stanowiło 50% stężenia we krwi, a w miesiącu 3. i 6. – 67%. Przenika i utrzymuje się w płynie mózgowo-rdzeniowym do 1 roku. W DLBCL: wykrywany do 5 lat we krwi obwodowej i do 9. miesiąca w szpiku kostnym u pacjentów z odpowiedzią całkowitą; w dniu 28. stężenie w szpiku kostnym stanowiło blisko 70% stężenia we krwi, a w miesiącu 3. – 50%, zarówno z odpowiedzią jak i bez. W FL: wykrywany do 18 miesięcy we krwi obwodowej i do 3 miesięcy w szpiku kostnym u pacjentów z odpowiedzią całkowitą; w miesiącu 3. stężenie w szpiku kostnym stanowiło blisko 54% stężenia we krwi, niezależnie od odpowiedzi. Eliminacja. Zmniejszanie ilości wg funkcji dwuwykładniczej we krwi obwodowej i w szpiku kostnym. Liniowość. Brak widocznego związku między dawką a AUC0-28d i Cmax. Populacje szczególne. Wiek: brak istotnego związku między parametrami kinetyki komórek (AUC0-28d i Cmax) a wiekiem (22–76 lat w DLBCL, 29–73 lat w FL). Płeć: nie stanowi istotnej cechy wpływającej na ekspansję w ALL z komórek B, DLBCL i FL. W FL średnie geometryczne Cmax i AUC0-28d o 111% i 106% większe u kobiet niż u mężczyzn, jednak interpretacja utrudniona z uwagi na nakładające się zakresy i dużą zmienność międzyosobniczą. Rasa/grupa etniczna: ograniczone dowody na wpływ przynależności rasowej/etnicznej na ekspansję w ALL, DLBCL i FL. Masa ciała: brak wyraźnego związku między parametrami kinetyki komórek (qPCR) a masą ciała (ALL: 14,4–137 kg; DLBCL: 38,3–186,7 kg; FL: 44,3–127,7 kg). Wcześniejsza transplantacja: bez wpływu na ekspansję/utrzymywanie się w ALL z komórek B, DLBCL i FL.