Tisotumab wedotyna

Lek przeciwnowotworowy z grupy koniugatów przeciwciało-lek (ADC); kod ATC L01FX23. Koniugat przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciwko czynnikowi tkankowemu (TF) – białku powierzchniowemu o podwyższonej ekspresji, w porównaniu ze zdrową tkanką, na różnych typach nowotworów litych. Składnikiem cytotoksycznym jest MMAE – związek niszczący mikrotubule, połączony z przeciwciałem łącznikiem rozszczepianym przez proteazy. Mechanizm: wiązanie z komórkami nowotworowymi wykazującymi ekspresję TF, internalizacja kompleksu ADC-TF i miejscowe uwalnianie MMAE w wyniku rozszczepienia proteolitycznego. MMAE rozrywa sieć mikrotubul w aktywnie dzielących się komórkach, prowadząc do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy. Dodatkowe mechanizmy wykazane in vitro: bezpośrednia cytotoksyczność w komórkach z ekspresją TF, cytotoksyczność pośrednia, cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał, fagocytoza komórkowa zależna od przeciwciał oraz immunogenna śmierć komórek.

Nawrotowy lub przerzutowy rak szyjki macicy u dorosłych – w monoterapii, po progresji choroby podczas wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego lub po jego zakończeniu.

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Droga podania: wyłącznie dożylnie; zalecaną dawkę podaje się w postaci infuzji dożylnej przez 30 minut. Nie wolno podawać w szybkim wlewie dożylnym lub bolusie. Dawka: 2 mg/kg mc. (maksymalnie 200 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 100 kg) co 3 tygodnie, do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Zmniejszanie dawki: dawka początkowa 2 mg/kg mc. (maksymalnie 200 mg); pierwsze zmniejszenie 1,3 mg/kg mc. (maksymalnie 130 mg); drugie zmniejszenie 0,9 mg/kg mc. (maksymalnie 90 mg). Przy braku tolerancji dawki 0,9 mg/kg mc. należy całkowicie zaprzestać leczenia. Modyfikacje wg działań niepożądanych (stopnie wg NCI-CTCAE v5.0): Zapalenie rogówki: stopień 1 (którekolwiek wystąpienie) – wstrzymać podawanie do uzyskania stabilizacji klinicznej, wznowić w tej samej dawce; stopień 2 przy pierwszym wystąpieniu – wstrzymać do uzyskania stopnia ≤ 1, wznowić w dawce zmniejszonej o jeden stopień; przy drugim wystąpieniu – wstrzymać do uzyskania stopnia ≤ 1, wznowić w dawce zmniejszonej o jeden stopień, a w razie braku poprawy do stopnia ≤ 1 całkowicie zaprzestać; przy trzecim wystąpieniu – całkowicie zaprzestać; stopień 3 (którekolwiek wystąpienie) – całkowicie zaprzestać. Owrzodzenie spojówek: stopień 1 lub 2 przy pierwszym wystąpieniu – wstrzymać do ustabilizowania stanu klinicznego, wznowić w dawce zmniejszonej o jeden stopień; przy drugim lub kolejnym wystąpieniu analogicznie, a w przypadku braku stabilizacji lub poprawy stanu – całkowicie zaprzestać; stopień 3 (którekolwiek wystąpienie) – całkowicie zaprzestać. Bliznowacenie spojówki lub rogówki albo symblefaron: dowolny stopień (którekolwiek wystąpienie) – całkowicie zaprzestać. Zapalenie spojówek i inne reakcje ze strony narządu wzroku: stopień 1 (którekolwiek wystąpienie) – wstrzymać do uzyskania stabilizacji klinicznej, wznowić w tej samej dawce; stopień 2 przy pierwszym wystąpieniu – wstrzymać do uzyskania stopnia ≤ 1, wznowić w tej samej dawce; przy drugim wystąpieniu – wstrzymać do uzyskania stopnia ≤ 1, wznowić w dawce zmniejszonej o jeden stopień, a w razie braku poprawy do stopnia ≤ 1 całkowicie zaprzestać; przy trzecim wystąpieniu – całkowicie zaprzestać; stopień 3 (którekolwiek wystąpienie) – całkowicie zaprzestać. Neuropatia obwodowa: stopień 2 lub 3 (początek stanu chorobowego lub nasilenie istniejącego) – wstrzymać do uzyskania stopnia ≤ 1, wznowić w dawce zmniejszonej o jeden stopień; stopień 4 (którekolwiek wystąpienie) – całkowicie zaprzestać. Ciężkie skórne działania niepożądane (w tym zespół Stevensa-Johnsona): przy podejrzeniu dowolnego stopnia – bezzwłocznie przerwać stosowanie i skonsultować się ze specjalistą w celu potwierdzenia rozpoznania; przy potwierdzonym stopniu 3 lub 4 – całkowicie zaprzestać. Pominięta dawka: podać jak najszybciej, modyfikując schemat tak, by zachować odpowiednie odstępy między dawkami. Profilaktyka okulistyczna: miejscowe krople z kortykosteroidem bez konserwantów (np. deksametazon 0,1% 3 razy na dobę) – 1 kropla do każdego oka 3 razy na dobę, począwszy od 1 dnia przed każdą infuzją i kontynuowane przez 3 dni po każdej infuzji; miejscowe krople obkurczające naczynia bez konserwantów (np. winian brymonidyny 0,2%, 3 krople do każdego oka) bezpośrednio przed każdą infuzją; zimne okłady na oczy po podaniu kropli i przed rozpoczęciem infuzji, utrzymywane w jej trakcie oraz przez 30 minut po jej zakończeniu; miejscowe krople nawilżające bez konserwantów kilka razy na dobę przez cały okres leczenia i przez 30 dni po ostatniej dawce. Zaleca się unikanie noszenia soczewek kontaktowych przez cały czas terapii, chyba że zaleci je okulista. Szczególne grupy: Podeszły wiek: bez konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Zaburzenia nerek: bez modyfikacji dawki przy łagodnych (CrCL > 60 do 90 ml/min) i umiarkowanych (CrCL 30–60 ml/min) zaburzeniach czynności nerek. Zaburzenia wątroby: przy łagodnych zaburzeniach czynności wątroby zaleca się ostrożność ze względu na spodziewane zwiększenie ekspozycji. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów w wieku poniżej 18 lat – brak danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - czynna, istotna klinicznie choroba powierzchni oka - przebyte bliznowaciejące zapalenie spojówek lub zespół Stevensa-Johnsona z zajęciem narządu wzroku - neuropatia obwodowa stopnia ≥ 2 - istotne klinicznie skłonności do krwawień - istotne klinicznie ryzyko sercowo-naczyniowe - skłonność do zaburzeń okulistycznych, m.in. zapalenia spojówek, suchości oczu, zapalenia rogówki i zapalenia powiek - ryzyko neuropatii obwodowej, w tym stopnia 3 - predyspozycja do ciężkich reakcji skórnych, w tym zagrażającego życiu lub zakończonego zgonem zespołu Stevensa-Johnsona - ciąża oraz wiek rozrodczy bez skutecznej antykoncepcji ze względu na toksyczne działanie na zarodek i płód

Metabolizm i transport: uwolniony MMAE jest substratem glikoproteiny P, lecz nie hamuje tego transportera. MMAE jest substratem glikoproteiny P (P-gp), ale nie jest inhibitorem P-gp. Silne inhibitory CYP3A4: ketokonazol podawany jednocześnie z innym koniugatem przeciwciało-lek zawierającym MMAE zwiększał ekspozycję na MMAE, nie zmieniając ekspozycji na ADC. Analogiczny wpływ na nieskoniugowane MMAE i ADC jest prawdopodobny przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4 z tisotumabem wedotyny. Zalecana ostrożność i uważne monitorowanie działań niepożądanych przy skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, np. boceprewirem, klarytromycyną, kobicystatem, indynawirem, itrakonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, pozakonazolem, rytonawirem, sakwinawirem, telaprewirem, telitromycyną, worykonazolem. Silne induktory CYP3A4: ryfampicyna podawana jednocześnie z innym ADC zawierającym MMAE zmniejszała ekspozycję na MMAE bez zmiany ekspozycji na ADC. Podobnego działania na nieskoniugowane MMAE i ADC można oczekiwać przy jednoczesnym stosowaniu silnych induktorów CYP3A4. Substraty CYP3A4: wobec braku wpływu innego ADC zawierającego MMAE na ekspozycję midazolamu, nie oczekuje się, aby tisotumab wedotyny zmieniał ekspozycję na leki metabolizowane przez CYP3A4.

Profil oparty na 425 pacjentkach z rakiem szyjki macicy leczonych dożylnie tisotumabem wedotyny. Bardzo często: niedokrwistość; zmniejszenie apetytu; neuropatia obwodowa; zapalenie spojówek, suchość oczu, zapalenie rogówki; krwawienie z nosa; nudności, biegunka, zaparcia, ból brzucha, wymioty; łysienie, wysypka, świąd; zmęczenie, gorączka, astenia. Często: neutropenia; podrażnienie oczu, zapalenie brzegów powiek, punktowe zapalenie rogówki, wrzodziejące zapalenie rogówki, świąd oka, przekrwienie oka, wrzód spojówki, entropium (podwinięcie powieki), przekrwienie spojówki, zapalenie nadtwardówki, zapalenie gruczołów Meiboma. Niezbyt często: gorączka neutropeniczna; nadżerka rogówki, nieprawidłowy wzrost rzęs w kierunku oka (trichiaza), dodatni wynik przyżyciowego barwienia rogówki, blizna spojówki, keratopatia, zaburzenia spojówek, nadżerka spojówek, obrzęk powiek, wypadanie rzęs i (lub) brwi, dysfunkcja gruczołów Meiboma, obrzęk okołooczodołowy, symblefaron, gradówka, otarcie spojówek, obrzęk spojówek, zwyrodnienie rogówki, podrażnienie rogówki, zmętnienie rogówki, blizna rogówki, ścieńczenie rogówki, rumień powiek, strupy na brzegach powiek, niezakaźne zapalenie spojówek; z zaburzeń skóry rumień wielopostaciowy, pęcherzowe zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona. Zaburzenia oka: dotyczą ok. 55% pacjentów; najczęściej zapalenie spojówek (32%), suchość oczu (17%), zapalenie rogówki (12%) i zapalenie brzegów powiek (5%). Zdarzenia oczne stopnia 3 u 3% pacjentów; wrzodziejące zapalenie rogówki stopnia 3 u 1,2%; stopnia 4, w tym wrzodziejące zapalenie rogówki, u 0,2%. Mediana czasu do pierwszego zdarzenia ocznego dowolnego stopnia – 1,2 miesiąca (zakres 0–17,1). Neuropatia obwodowa: wystąpiła u 39% pacjentów, u 6% o nasileniu 3 stopnia. Najczęściej obwodowa neuropatia czuciowa (23%), neuropatia obwodowa (5%), parestezje (4%), obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa (3%) i osłabienie mięśni (3%). Mediana czasu do wystąpienia – 2,4 miesiąca (zakres 0–11,3). Ciężkie skórne działania niepożądane: wystąpiły u 1,6% pacjentów, w tym rumień wielopostaciowy (0,7%), pęcherzowe zapalenie skóry (0,5%) i zespół Stevensa-Johnsona (0,5%). Stopnia ≥ 3 u 0,5% pacjentów, z 1 przypadkiem zgonu. Mediana czasu do wystąpienia – 0,2 miesiąca (zakres 0,1–0,9). Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności u 37% (≥ 3 u 1%); biegunka u 25% (≥ 3 u 2%); zaparcia u 24% (≥ 3 u 1%); ból brzucha u 22% (≥ 3 u 3%); wymioty u 20% (≥ 3 u 2%). Nasilenie i przebieg: działania niepożądane stopnia ≥ 3 u 56% pacjentów, najczęściej niedokrwistość (10%), neuropatia obwodowa (6%), zmęczenie (5%), ból brzucha (3%), neutropenia (3%), wymioty (2%), osłabienie (2%) i biegunka (2%). Poważne działania niepożądane u 37% pacjentów, najczęściej ból brzucha (2%), zaparcia (2%), gorączka (2%), neuropatia obwodowa (2%) i wymioty (2%). Zgon jako następstwo działania niepożądanego u 2% pacjentów. Zaprzestanie leczenia z powodu działań niepożądanych u 15%, najczęściej wskutek neuropatii obwodowej (7%), zapalenia spojówek (2%) i zapalenia rogówki (2%).

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży. Z mechanizmu działania oraz badań na zwierzętach wynika, że podanie kobiecie ciężarnej może powodować uszkodzenie zarodka i (lub) płodu – toksyczność zarodkowo-płodową oraz wady rozwojowe. Nie stosować w ciąży, o ile stan kliniczny kobiety nie wymaga takiego leczenia. Przed rozpoczęciem terapii u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę. Antykoncepcja: u kobiet w wieku rozrodczym skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez ≥2 miesiące po jego zakończeniu; u mężczyzn z partnerkami w wieku rozrodczym skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez ≥4 miesiące po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy tisotumab wedotyny przenika do mleka kobiecego, a zagrożenia dla dziecka karmionego piersią nie można wykluczyć. Karmienie piersią przeciwwskazane w trakcie leczenia i przez ≥3 tygodnie po ostatniej dawce. Płodność: na podstawie badań na zwierzętach może zaburzać płodność u kobiet i mężczyzn.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; ostrożność zalecana ze względu na możliwe działania niepożądane ze strony oczu oraz neuropatię obwodową – do czasu ustalenia, że substancja nie wpływa niekorzystnie na dany stan. Przy ocenie zdolności do zadań wymagających oceny sytuacji, sprawności motorycznej lub poznawczej należy uwzględnić stan kliniczny.

Dystrybucja: objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym tisotumabu wedotyny wynosi 3,10 l; wiązanie MMAE z białkami osocza ludzkiego in vitro w zakresie 68–82%. Metabolizm: oczekiwany katabolizm do małych peptydów, aminokwasów, nieskoniugowanej MMAE i nieskoniugowanych metabolitów związanych z MMAE. In vitro tisotumab wedotyny uwalnia MMAE w wyniku rozszczepienia proteolitycznego, a MMAE jest metabolizowana głównie przez CYP3A4. Metabolizowana jest tylko niewielka część uwolnionej MMAE. Eliminacja: mediana końcowego okresu półtrwania tisotumabu wedotyny ok. 4,04 dnia, a MMAE ok. 2,56 dnia. Liniowy klirens tisotumabu wedotyny ok. 1,42 l/dobę; po dawce 2 mg/kg mc. ok. 60% dawki eliminowane na drodze klirensu liniowego. Klirens nieskoniugowanej MMAE ok. 42,8 l/dobę. Eliminacja MMAE ograniczona szybkością jej uwalniania z tisotumabu wedotyny. Wydalanie: nie zostało w pełni scharakteryzowane. Po podaniu innego ADC zawierającego MMAE 17% podanej MMAE wydalono z kałem i 6% z moczem w ciągu tygodnia, głównie w postaci niezmienionej; podobnego profilu oczekuje się dla tisotumabu wedotyny. Wiek, płeć: wiek (21–81 lat) nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę; płeć również nie ma istotnego klinicznie wpływu. Zaburzenia czynności nerek: brak istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na tisotumab wedotyny i MMAE przy łagodnych (CrCL > 60–90 ml/min) lub umiarkowanych (CrCL 30–60 ml/min) zaburzeniach, w porównaniu z prawidłową czynnością nerek. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności (z dializą lub bez) nieznany. Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnych zaburzeniach (bilirubina całkowita > 1 do 1,5 × GGN i dowolna AspAT albo bilirubina ≤ GGN i AspAT > GGN) brak znaczących różnic w ekspozycji na tisotumab wedotyny, natomiast ekspozycja na MMAE większa o 37% niż przy prawidłowej czynności wątroby. Wpływ umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności wątroby albo przeszczepienia wątroby nieznany. Zależność ekspozycja–efekt: przy dawce 2 mg/kg mc. co 3 tygodnie większa ekspozycja na tisotumab wedotyny wiązała się z większą częstością niektórych działań niepożądanych (np. dotyczących oczu stopnia ≥ 2), a mniejsza ekspozycja – z mniejszą skutecznością.