Tiwozanib

Inhibitor kinaz białkowych, lek przeciwnowotworowy (kod ATC L01EK03). Tiwozanib silnie i wybiórczo hamuje wszystkie trzy receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR 1, 2 i 3); in vitro blokuje indukowane przez VEGF reakcje biochemiczne i biologiczne, w tym wywołaną przez ligand VEGF fosforylację wszystkich trzech receptorów oraz proliferację ludzkich komórek śródbłonka. Kolejną najsilniej hamowaną kinazą jest c-kit, jednak ok. 8-krotnie słabiej niż VEGFR 1, 2 i 3. VEGF jest silnym czynnikiem mitogennym o kluczowej roli w angiogenezie i przepuszczalności naczyń tkanek nowotworowych. Blokując aktywację VEGFR wywoływaną przez VEGF, tiwozanib hamuje angiogenezę i przepuszczalność naczyniową guza, co in vivo prowadziło do zahamowania jego wzrostu.

Zaawansowany rak nerkowokomórkowy u dorosłych: leczenie pierwszego rzutu; oraz u pacjentów bez wcześniejszej inhibicji szlaku VEGFR i mTOR z dalszą progresją choroby po jednej wcześniejszej terapii cytokiną.

Podanie doustne. Można przyjmować niezależnie od posiłków; kapsułkę połyka się w całości, popijając wodą, bez otwierania. Dorośli: 1340 µg raz na dobę przez 21 dni, następnie 7-dniowa przerwa – jeden pełny cykl trwa 4 tygodnie; schemat kontynuować do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Nie przekraczać jednej dawki na dobę. Modyfikacja dawki: działania niepożądane mogą wymagać czasowego przerwania i (lub) zmniejszenia dawki – w badaniu głównym dawkę redukowano przy zdarzeniach 3. stopnia, a leczenie przerywano przy zdarzeniach 4. stopnia. W razie potrzeby dawkę redukuje się do 890 µg raz na dobę w tym samym schemacie: 21 dni podawania i 7-dniowa przerwa. Pominięcie dawki / wymioty: nie przyjmować dawki dodatkowej – kolejną dawkę podać w następnym zaplanowanym terminie. Zaburzenia czynności nerek: nie ma potrzeby modyfikacji dawki przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach. Ostrożnie w ciężkich zaburzeniach czynności nerek (ograniczone doświadczenie) oraz u pacjentów dializowanych (brak doświadczenia). Zaburzenia czynności wątroby: łagodne zaburzenia – bez modyfikacji dawki. Umiarkowane zaburzenia – 1340 µg raz na dwa dni, ze względu na możliwe zwiększone ryzyko działań niepożądanych przy dawkowaniu codziennym. Ostrożnie, ze ścisłym monitorowaniem tolerancji przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach. Nie zaleca się stosowania w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia oznaczać wskaźniki czynności wątroby (AlAT, AspAT, bilirubina, fosfataza alkaliczna). Pacjenci w podeszłym wieku: bez modyfikacji dawki w wieku ≥65 lat. Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności poniżej 18 lat, brak danych; stosowanie niewłaściwe we wskazaniu zaawansowany rak nerkowokomórkowy.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego Ostrożnie: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stosowanie niezalecane) - niedostatecznie kontrolowane nadciśnienie tętnicze - ryzyko lub przebyte tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, np. zawał serca, udar - grupa ryzyka żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych - niewydolność serca - ryzyko lub przebyte krwawienia - białkomocz - wydłużenie odstępu QT w wywiadzie lub inna istotna choroba serca - jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT - ryzyko perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki - poważne zabiegi chirurgiczne (ryzyko zaburzeń gojenia ran) - niedoczynność tarczycy w wywiadzie - tętniak w wywiadzie (ryzyko tętniaka i rozwarstwienia tętnicy) - podeszły wiek ≥ 65 lat

Przeciwwskazane jest jednoczesne przyjmowanie ziela dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum); u pacjenta już stosującego dziurawiec należy go odstawić przed rozpoczęciem terapii, a jego działanie może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu przyjmowania. Silne induktory CYP3A4: jednoczesne podanie z ryfampicyną skracało okres półtrwania tiwozanibu ze 121 do 54 godzin oraz zmniejszało AUC0-∞ o 48% po dawce pojedynczej, natomiast Cmax i AUC0-24h nie zmieniały się istotnie (odpowiednio +8% i -6%). Przy dawkowaniu powtarzanym może dojść do zmniejszenia średniego stężenia w stanie stacjonarnym z powodu skrócenia okresu półtrwania. Podczas równoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 zaleca się ostrożność. Umiarkowane induktory CYP3A4 nie wpływają istotnie klinicznie na ekspozycję na tiwozanib. Inhibitory CYP3A4: silny inhibitor – ketokonazol – nie zmieniał stężenia tiwozanibu w surowicy (Cmax ani AUC), zatem modyfikacja ekspozycji pod wpływem inhibitorów CYP3A4 jest mało prawdopodobna. Substraty BCRP: in vitro tiwozanib hamuje białko transportujące BCRP, choć znaczenie kliniczne tego pozostaje nieznane. Ostrożność zaleca się przy jednoczesnym podaniu z rozuwastatyną; alternatywnie można rozważyć inną statynę niepodlegającą wchłanianiu jelitowemu ograniczonemu przez BCRP. W przypadku istotnej klinicznie interakcji w jelitach podczas doustnego przyjmowania substratu BCRP należy zachować odpowiedni odstęp czasowy (np. 2 godziny) między tiwozanibem a takim lekiem. Hormonalne środki antykoncepcyjne: nie wiadomo, czy tiwozanib zmniejsza ich skuteczność, dlatego kobiety je stosujące powinny dodatkowo korzystać z mechanicznej metody antykoncepcji.

Najistotniejszym ciężkim działaniem jest nadciśnienie tętnicze. Najczęstsze reakcje każdego stopnia: nadciśnienie tętnicze (47,6%), dysfonia (26,9%), zmęczenie (25,8%), biegunka (25,5%). Bardzo często: nadciśnienie tętnicze; ból głowy; duszność; dysfonia; kaszel; ból brzucha, nudności, biegunka, zapalenie jamy ustnej; erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (reakcja skórna dłoni i stóp); bóle pleców; ból, astenia, zmęczenie; zmniejszenie apetytu; zmniejszenie masy ciała. Często: niedokrwistość; niedoczynność tarczycy; anoreksja; bezsenność; neuropatia obwodowa, zawroty głowy, zaburzenia smaku; zaburzenia widzenia; szumy uszne. Zaburzenia serca (często): zawał mięśnia sercowego (ostry)/niedokrwienie mięśnia sercowego, dławica piersiowa, tachykardia. Zaburzenia naczyniowe (często): krwawienie; tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe; żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe; trwałe, ciężkie nadciśnienie tętnicze; uderzenia gorąca. Ze strony układu oddechowego (często): krwawienie z nosa, wodnista wydzielina z nosa, przekrwienie błony śluzowej nosa. Ze strony przewodu pokarmowego (często): zapalenie trzustki, dysfagia, wymioty, refluks żołądkowo-przełykowy, wzdęcia brzucha, zapalenie języka, zapalenie dziąseł, dyspepsja, zaparcie, suchość w jamie ustnej. Wątroba (często): zwiększona aktywność AlAT i (lub) AspAT, gamma-glutamylotransferazy oraz fosfatazy zasadowej we krwi. Skóra (często): złuszczanie skóry, rumień, świąd, łysienie, wysypka, trądzik, suchość skóry. Układ mięśniowo-szkieletowy (często): bóle stawów, bóle mięśni, bóle kostno-mięśniowe klatki piersiowej. Nerki (często): białkomocz, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi. Zaburzenia ogólne (często): ból w klatce piersiowej, dreszcze, gorączka, obrzęk obwodowy. Badania diagnostyczne (często): zwiększone stężenie amylazy, lipazy i hormonu tyreotropowego. Niezbyt często: zakażenia grzybicze, wysypka krostkowa; małopłytkowość, zwiększone stężenie hemoglobiny; nadczynność tarczycy, wole tarczycy; przemijające napady niedokrwienne mózgu, zaburzenia pamięci; wzmożone łzawienie; przekrwienie ucha. Zaburzenia serca (niezbyt często): obrzęk płuc, niewydolność tętnicy wieńcowej, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie. Ponadto (niezbyt często): wrzód dwunastnicy; pokrzywka, zapalenie skóry, nadmierne pocenie się, skóra pergaminowa; osłabienie mięśni; zapalenie błon śluzowych. Rzadko: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Z częstością nieznaną: tętniak i rozwarstwienie tętnicy. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych dotyczyło 20 pacjentów (3%), głównie z powodu nadciśnienia tętniczego (0,4%), trwałego, ciężkiego nadciśnienia (0,3%) lub ostrego zawału mięśnia sercowego (0,3%). Najczęstsze przyczyny zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia: nadciśnienie tętnicze (4,7%), biegunka (3,1%), zmęczenie (1,8%). Nadciśnienie tętnicze: zgłoszone u 47,6% pacjentów, w tym stopnia ≥ 3 wg CTC u 23,0%. Trwałe, ciężkie nadciśnienie („przełom nadciśnieniowy”) u 1,0% pacjentów, stopnia 3 lub wyższego wg CTC u 0,9%. Jeden pacjent zmarł w wyniku niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego z podejrzeniem przedawkowania. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES): to zaburzenie neurologiczne o objawach mogących obejmować ból głowy, napad padaczkowy, bezwład, dezorientację, ślepotę oraz inne zaburzenia widzenia i neurologiczne; może mu towarzyszyć łagodne do ciężkiego nadciśnienie tętnicze. Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe: zatorowość płucna u 0,7% pacjentów, w większości stopnia ≥ 3 wg CTC; zakrzepica żył głębokich u 0,3%, stopnia ≥ 3 wg CTC u 0,1%. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe: udar niedokrwienny (1,0%), zawał mięśnia sercowego (0,7%), przemijające napady niedokrwienne (0,7%), ostry zawał mięśnia sercowego (0,4%) – w większości co najmniej stopnia 3 wg CTC – oraz zakrzepica tętnicy biodrowej (0,1%). Niewydolność serca: obrzęk płuc u 0,3% pacjentów, oba zdarzenia stopnia 3 wg CTC. Wydłużenie odstępu QT/QTc: stopnia 2 i 3 wg CTC u dwóch pacjentów, bez zdarzeń uznanych za ciężkie. Niedoczynność tarczycy: u 5,6% pacjentów, we wszystkich przypadkach stopnia 2 lub niższego wg CTC, u jednego pacjenta zgłoszona jako ciężka.

Przeciwwskazany w ciąży; brak danych u kobiet w ciąży, a w badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję. W razie ekspozycji w ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie terapii konieczne poinformowanie o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: unikanie zajścia w ciążę podczas leczenia, dotyczy także partnerek leczonych mężczyzn. Skuteczna antykoncepcja u obu płci oraz ich partnerów w trakcie terapii i przez co najmniej miesiąc po jej zakończeniu. Możliwe osłabienie skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych nie jest znane – zalecane dodatkowo zabezpieczenie metodą mechaniczną. Laktacja: przeciwwskazany – przenikanie do mleka kobiecego nieznane, lecz potencjalne zagrożenie istnieje – z uwagi na możliwe pośrednie działania niepożądane u dziecka karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie terapii. Płodność: w badaniach na zwierzętach wykazano możliwy wpływ na płodność u obu płci.

Nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Zalecana ostrożność w razie wystąpienia astenii, zmęczenia i (lub) zawrotów głowy podczas leczenia.

Wchłanianie: po podaniu doustnym maksymalne stężenia w surowicy osiągane po ok. 2–24 h. Ekspozycja proporcjonalna do dawki w zakresie 890–1340 µg. Kumulacja w stanie stacjonarnym ok. 6–7-krotna względem dawki pojedynczej; klirys podobny dla dawkowania ostrego i przewlekłego – brak zmian farmakokinetycznych w czasie. Pokarm: posiłek wysokotłuszczowy obniża Cmax o 23,4% w porównaniu ze stanem na czczo, bez wpływu na ekspozycję ogólną (AUC); można przyjmować z pokarmem lub bez. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza >99%; głównym białkiem wiążącym są albuminy. Nie jest substratem ani inhibitorem glikoproteiny P; inhibitor jelitowego BCRP. Metabolizm: w metabolizmie uczestniczą CYP3A4 i CYP1A1. Postać niezmieniona jest główną formą krążącą, bez głównych metabolitów w surowicy ≥10% ekspozycji. Ze względu na pozawątrobową ekspresję CYP1A1 (płuca, jelita) jego udział w metabolizmie wątrobowym uznaje się za mało prawdopodobny. Metabolity mogą ulegać glukuronidacji przez UGT (UGT1A1, 1A3, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10); bezpośrednia N-glukuronidacja jest szlakiem drugorzędnym. Eliminacja: średni t½ wynosi 4,5–5,1 dnia. Po dawce doustnej ok. 79% radioaktywności wydalane z kałem, a ok. 12% w postaci metabolitów w moczu. Postaci niezmienionej nie wykrywa się w moczu – brak wydalania nerkowego. Zaburzenia czynności wątroby: eliminacja wolniejsza u pacjentów z umiarkowanymi (Child-Pugh B) i ciężkimi (Child-Pugh C) zaburzeniami. Ekspozycja (AUC0-∞) wzrasta 4,0-krotnie w ciężkich, 2,6-krotnie w umiarkowanych i 1,2-krotnie (bez istotnego wzrostu) w łagodnych (Child-Pugh A) zaburzeniach. W umiarkowanych zaburzeniach wątroby zalecana ostrożność i redukcja dawki do jednej kapsułki 1340 µg raz na dwa dni. W ciężkich zaburzeniach wątroby stosowanie przeciwwskazane. Zaburzenia czynności nerek: tiwozanib nie podlega wydalaniu nerkowemu (postaci niezmienionej nie wykryto w moczu). Nie jest konieczna modyfikacja dawki w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach nerek. W ciężkich zaburzeniach nerek doświadczenie ograniczone – zalecana ostrożność. Populacje szczególne: brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci i rasy na farmakokinetykę. Potencjał interakcji enzymatycznych: nie indukuje enzymów CYP; jest słabym inhibitorem CYP2B6 i CYP2C8. Nie jest silnym inhibitorem UGT – istotne klinicznie interakcje z lekami metabolizowanymi tą drogą mało prawdopodobne. Nie jest substratem ani inhibitorem MDR1 (P-gp), OCT1, OATP1B1, OATP1B3, BSEP; nie hamuje OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K i nie jest substratem MRP2 ani BCRP. Hamuje BCRP w stężeniach mogących zmniejszać działanie jelitowej BCRP in vivo.