Topotekan

Półsyntetyczna pochodna alkaloidu kamptotecyny, która – podobnie jak irynotekan – wykazuje działanie przeciwnowotworowe przez hamowanie topoizomerazy I. Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne związki pochodzenia naturalnego. Przeciwnowotworowe działanie topotekanu polega na hamowaniu topoizomerazy-I – enzymu uczestniczącego w replikacji DNA poprzez zmniejszanie napięcia torsyjnego przed poruszającymi się widełkami replikacyjnymi. Hamowanie następuje przez stabilizowanie kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, będącego etapem pośrednim w procesie katalitycznym. Następstwem hamowania topoizomerazy-I jest wywoływanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce.

Monoterapia: rak jajnika z przerzutami, gdy chemioterapia pierwszego lub kolejnego rzutu okazała się nieskuteczna; nawrotowy rak drobnokomórkowy płuca (SCLC), gdy ponowne leczenie chemioterapią pierwszego rzutu uznano za nieodpowiednie. W skojarzeniu z cisplatyną: rak szyjki macicy nawracający po radioterapii oraz w stadium IVB zaawansowania. U pacjentek wcześniej otrzymujących cisplatynę terapia skojarzona jest uzasadniona przy długotrwałym okresie bez leczenia.

Podawany wyłącznie w ośrodkach specjalizujących się w prowadzeniu chemioterapii cytotoksycznej i pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii. W terapii skojarzonej z cisplatyną konieczne zapoznanie się z treścią pełnej informacji o cisplatynie. Kryteria hematologiczne przed pierwszym kursem: liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l i stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli to konieczne). Rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca (monoterapia): dawka początkowa 1,5 mg/m2 powierzchni ciała na dobę we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, codziennie przez pięć kolejnych dni, z trzytygodniową przerwą pomiędzy rozpoczęciem każdego kursu. Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, może być kontynuowane do czasu progresji choroby. Kolejne kursy dopiero, gdy liczba granulocytów osiągnie wartość ≥ 1 x 109/l, liczba płytek > 100 x 109/l, a stężenie hemoglobiny > 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Rak szyjki macicy (w skojarzeniu z cisplatyną): dawka początkowa 0,75 mg/m2 pc. na dobę we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, w dniach 1., 2. i 3. Cisplatyna we wlewie dożylnym w dniu 1. w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę i po podaniu dawki topotekanu; schemat powtarzany co 21 dni przez sześć kursów lub do wystąpienia postępu choroby. Wznowienie kursu dopiero, gdy liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągnie ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek ≥ 100 x 109/l, a stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Postępowanie w neutropenii: standardowa praktyka onkologiczna obejmuje albo dodatkowe podawanie innych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Redukcja dawki w raku jajnika i drobnokomórkowym raku płuca – przy ciężkiej neutropenii z towarzyszącą gorączką lub infekcją bądź opóźnieniu leczenia z powodu neutropenii: należy zmniejszyć dawkę o 0,25 mg/m2 pc./dobę do dawki 1,25 mg/m2 pc./dobę (lub jeżeli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 1,0 mg/m2 pc./dobę). Podobnie należy zredukować dawki, jeżeli liczba płytek spada poniżej 25 x 109/l. W badaniach klinicznych podawanie topotekanu było przerywane w sytuacji, kiedy zmniejszono dawkę do 1 mg/m2 pc./dobę i konieczne było dalsze zmniejszanie dawki z powodu działań niepożądanych. Redukcja dawki w raku szyjki macicy – przy analogicznych warunkach: zmniejszyć dawkę o 20 % do 0,60 mg/m2 pc./dobę podczas kolejnych kursów terapii (lub jeżeli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 0,45 mg/m2 pc./dobę). Podobnie należy zredukować dawkę, jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 25 x 109/l. Zaburzenia czynności nerek – monoterapia raka jajnika i drobnokomórkowego raka płuca: u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek należy zmniejszyć dawkę topotekanu. Zalecana dawka przy klirensie kreatyniny pomiędzy 20 a 39 ml/min wynosi 0,75 mg/m2 pc. na dobę przez pięć kolejnych dni. W terapii skojarzonej raka szyjki macicy leczenie rozpoczynano jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy było równe lub mniejsze niż 1,5 mg/dl. Jeśli podczas terapii topotekanem i cisplatyną stężenie kreatyniny przekroczy wartość 1,5 mg/dl, zaleca się sprawdzenie pełnej informacji dotyczącej cisplatyny, w odniesieniu do zmniejszenia dawki i (lub) kontynuacji terapii. Po zaprzestaniu podawania cisplatyny nie ma wystarczających danych dotyczących kontynuacji monoterapii topotekanem u pacjentek z rakiem szyjki macicy. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów ze stężeniem bilirubiny w surowicy w zakresie 1,5 do 10 mg/dl stosowano topotekan dożylnie w dawce 1,5 mg/m2 pc./dobę przez pięć dni co trzy tygodnie – obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednak nie ma wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów. Przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby wywołanych marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 10 mg/dl) dane są niewystarczające i topotekan nie jest zalecany w tej grupie pacjentów. Dzieci i młodzież: brak zaleceń dotyczących dawkowania. Droga podania: wyłącznie wlew dożylny; przed użyciem substancja musi być rozpuszczona, a następnie rozcieńczona.

Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P-450 u ludzi. W badaniu populacyjnym po podaniu dożylnym jednoczesne podawanie granisetronu, ondansetronu, morfiny lub kortykosteroidów nie wpływało znacząco na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej). Skojarzenie z innymi cytostatykami: nasilenie mielosupresji przy łączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi, co może wymagać zmniejszenia dawki jednego lub drugiego leku. Pochodne platyny – interakcja zależna od kolejności podania: interakcja z preparatami platyny jest zmienna i zależy od tego, czy preparat platyny podawany jest w dniu 1. czy 5. stosowania topotekanu. Podanie cisplatyny lub karboplatyny w dniu 1. stosowania topotekanu wymaga mniejszych dawek obu leków (dla poprawy tolerancji) niż w przypadku podania platyny w dniu 5. W skojarzeniu z cisplatyną i topotekanem u chorych na raka jajnika (topotekan 0,75 mg/m² pc./dobę przez 5 kolejnych dni oraz cisplatyna 60 mg/m² pc./dobę w dniu pierwszym) w piątym dniu terapii stwierdzono niewielkie zwiększenie AUC (12%) i Cmax (23%), uznane za mało prawdopodobne, by miało istotne znaczenie kliniczne. Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF): może wydłużać czas trwania neutropenii przy jednoczesnym stosowaniu z topotekanem, dlatego jeśli jest stosowany, nie należy go rozpoczynać wcześniej niż 24 godziny po zakończeniu podawania topotekanu. Cyklosporyna: zwiększa ekspozycję na topotekan.

W badaniach nieklinicznych topotekan wykazywał działanie letalne na zarodek i płód oraz powodował wady rozwojowe płodu. Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan może powodować uszkodzenie płodu; w razie stosowania w czasie ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie leczenia pacjentkę należy poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji oraz niezostawanie ojcem dziecka podczas leczenia oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – karmienie piersią jest przeciwwskazane. Nie wiadomo, czy topotekan wydzielany jest z mlekiem matki; w przypadku rozpoczęcia leczenia karmienie piersią należy przerwać. Płodność: w badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic. Jednakże, podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan wykazuje działanie genotoksyczne i nie można wykluczyć jego wpływu na płodność, również u mężczyzn. Zaleca się konsultację genetyczną, jeśli pacjent zamierza mieć dzieci po leczeniu; mężczyzn należy informować o możliwości konserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wymagana ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, jeśli utrzymuje się osłabienie i zmęczenie.

Wchłanianie i biodostępność: po podaniu doustnym szybko się wchłania, ze szczytem stężenia w osoczu po około 1–2 h; biodostępność doustna wynosi około 40%, a pokarm nie wpływa istotnie na farmakokinetykę. Dystrybucja: po podaniu dożylnym wysoki klirens osoczowy 62 l/h (SD 22), odpowiadający w przybliżeniu 2/3 przepływu wątrobowego, duża objętość dystrybucji ok. 132 l (SD 57) oraz stosunkowo krótki okres półtrwania 2–3 h. Nie stwierdzono zmian farmakokinetyki podczas 5-dniowego podawania; pole pod krzywą rosło proporcjonalnie do dawki, a kumulacja po podaniu wielokrotnym jest niewielka lub nie występuje. Wiązanie z białkami osocza jest małe (35%), a dystrybucja pomiędzy krwinkami a osoczem prawie jednorodna. Okres półtrwania wynosi 2–3 h dla postaci dożylnej i 3–6 h dla postaci doustnej. Metabolizm: głównym mechanizmem eliminacji jest hydroliza pierścienia laktonowego do pochodnej karboksylowej o otwartym pierścieniu. Reakcja ta jest odwracalna, a powstająca postać hydroksykwasowa jest nieaktywna. Metabolizm stanowi mniej niż 10% eliminacji topotekanu. Wykrywana w moczu, osoczu i kale N-demetylowa pochodna wykazuje aktywność w badaniach komórkowych podobną lub mniejszą od związku macierzystego; stosunek AUC metabolit:związek macierzysty był mniejszy niż 10% zarówno dla całkowitego topotekanu, jak i laktonu. W moczu wykryto również metabolit O-glukuronidacji oraz N-demetylową pochodną. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały powstawanie jedynie niewielkiej ilości pochodnej N-demetylowej. In vitro topotekan nie hamuje izoenzymów cytochromu P-450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, CYP4A) ani enzymów cytoplazmatycznych, takich jak dihydropirymidyna czy oksydaza ksantynowa. Eliminacja: całkowity odzysk materiału pochodnego po podaniu pięciu dawek dobowych wynosił 71–76% dawki dożylnej. Około 51% wydalane w moczu jako całkowity topotekan i 3% jako pochodna N-demetylowa; z kałem 18% jako całkowity topotekan i 1,7% jako pochodna N-demetylowa. N-demetylowa pochodna stanowiła średnio mniej niż 7% (zakres 4–9%) całkowitego materiału pochodnego wykrywanego w moczu i kale. O-glukuronid topotekanu i N-demetyl-O-glukuronid w moczu stanowiły mniej niż 2,0%. Znaczna część dawki jest wydalana z moczem. Zaburzenia czynności wątroby: przy stężeniach bilirubiny w surowicy 1,5–10,0 mg/dl klirens osoczowy zmniejszony do ok. 67% wartości grupy kontrolnej; okres półtrwania wydłużony o ok. 30% bez zmian objętości dystrybucji. Klirens osoczowy całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej) był zmniejszony jedynie o ok. 10% względem grupy kontrolnej. Ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności nerek: przy klirensie kreatyniny 41–60 ml/min klirens osoczowy zmniejszony do ok. 67% względem grupy kontrolnej; objętość dystrybucji nieznacznie zmniejszona, okres półtrwania wydłużony o 14%. Przy umiarkowanym zaburzeniu czynności nerek klirens zmniejszony do 34% wartości kontrolnej, a średni okres półtrwania wydłużony z 1,9 do 4,9 h. Dostosowanie dawki postaci dożylnej wg klirensu kreatyniny (CC): łagodne zaburzenie (CC 40–60 ml/min) – bez modyfikacji; umiarkowane zaburzenie (CC 20–39 ml/min) – 0,75 mg/m² na dobę przez 5 kolejnych dni; dla postaci doustnej: łagodne (CC 50–80 ml/min) – bez modyfikacji, umiarkowane (CC 30–49 ml/min) – 1,8 mg/m² raz na dobę przez 5 dni; dane są niewystarczające dla ciężkiego zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek z powodu braku danych. Skojarzenie z cisplatyną: przy podawaniu cisplatyny w dniu 1. i topotekanu w dniach 1.–5. klirens topotekanu w dniu 5. był zmniejszony w porównaniu z dniem 1. (19,1 vs 21,3 l/h/m²). Wiek/masa ciała: wiek, masa ciała i wodobrzusze nie były istotnym czynnikiem wpływającym na klirens całkowitego topotekanu. Dzieci i młodzież: nie stwierdzono widocznych różnic w farmakokinetyce u dzieci, młodzieży i młodych osób dorosłych z guzami litymi lub białaczką, jednak dane te są zbyt ograniczone, aby formułować jednoznaczne wnioski.