Torasemid

Diuretyk pętlowy o wysokim pułapie, pochodna sulfonamidowa. Wykazuje działanie zbliżone do furosemidu. Działanie saluretyczne polega na hamowaniu zwrotnego wchłaniania jonów sodowych i chlorkowych w ramieniu wstępującym pętli Henlego. U zdrowych ochotników w zakresie dawek 5-100 mg diureza wzrasta proporcjonalnie do logarytmu dawki („diuretyk o wysokim pułapie"). Nasilenie diurezy można uzyskać także wtedy, gdy inne leki moczopędne, np. tiazydy działające na kanalik dalszy, są niewystarczająco skuteczne, m.in. u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek. Efekt przeciwobrzękowy: zmniejsza obrzęki, a w niewydolności serca prowadzi do ustępowania objawów i poprawy czynności mięśnia sercowego przez zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego. Efekt hipotensyjny: obniża ciśnienie tętnicze przez zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego; działanie to przypisuje się wyrównaniu zaburzeń równowagi elektrolitowej, głównie obniżeniu zwiększonej aktywności jonów wolnego wapnia w komórkach mięśniówki naczyń tętniczych u pacjentów z nadciśnieniem, co zmniejsza kurczliwość naczyń nasilaną w odpowiedzi na endogenne substancje presyjne, tj. aminy katecholowe.

Pierwotne nadciśnienie tętnicze. Zapobieganie i leczenie obrzęków oraz przesięków w przebiegu niewydolności serca. Stosowanie u dorosłych.

Droga podania: doustnie, rano, w całości (bez rozgryzania), popijając płynem; posiłek nie wpływa na dostępność biologiczną torasemidu. Nadciśnienie tętnicze pierwotne (dorośli): początkowo 2,5 mg raz na dobę. Działanie przeciwnadciśnieniowe narasta powoli w pierwszym tygodniu, a maksymalny efekt osiągany jest po ok. 12 tygodniach leczenia. Przy braku normalizacji ciśnienia po 12 tygodniach dawkę można zwiększyć do 5 mg na dobę. Nie należy przekraczać 5 mg na dobę, ponieważ nie powoduje to dalszego obniżenia ciśnienia. Obrzęki i przesięki w niewydolności serca (dorośli): początkowo 5 mg na dobę, co zwykle stanowi też dawkę podtrzymującą. Przy niewystarczającym efekcie dawki 5 mg zaleca się 10 mg na dobę. W razie dalej niewystarczającej skuteczności dawkę można zwiększyć do 20 mg na dobę, w zależności od nasilenia objawów. W indywidualnych przypadkach dawkę można zwiększyć do 40 mg na dobę. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. U młodzieży w wieku 12–18 lat dawkowanie jest takie samo jak u dorosłych. Wg innych danych nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat i nie zaleca się stosowania torasemidu w tej grupie wiekowej. Niewydolność nerek: klirens jest zmniejszony, ale całkowite stężenie w osoczu nie zmienia się znacząco. Niewydolność wątroby: w łagodnej do umiarkowanej niewydolności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawki, gdyż okresy półtrwania torasemidu i jego metabolitów wydłużają się tylko nieznacznie. Pacjenci w podeszłym wieku: nie jest wymagane modyfikowanie dawki, choć brak wystarczających badań porównawczych między pacjentami starszymi i młodszymi.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niewydolność nerek z bezmoczem - śpiączka wątrobowa lub stan przedśpiączkowy - niedociśnienie tętnicze - hipowolemia - hiponatremia i hipokaliemia - znaczne zaburzenia opróżniania pęcherza moczowego, np. w przebiegu rozrostu gruczołu krokowego - karmienie piersią - dna moczanowa - zaburzenia rytmu serca, np. blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy II° lub III° - jednoczesne stosowanie aminoglikozydów lub cefalosporyn - jednoczesne stosowanie soli litu - zaburzenia czynności nerek wywołane substancjami nefrotoksycznymi - patologiczne zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej - patologiczne zmiany w morfologii krwi, np. małopłytkowość lub niedokrwistość u pacjentów bez towarzyszącej niewydolności nerek - dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat Ostrożnie: - niewyrównane zaburzenia układu moczowego przed rozpoczęciem leczenia - utajona lub jawna cukrzyca, z ryzykiem wzrostu stężenia glukozy we krwi - pacjenci w podeszłym wieku, ze względu na ryzyko utraty elektrolitów i hemokoncentracji

Leki hipotensyjne: torasemid nasila działanie innych leków obniżających ciśnienie krwi, zwłaszcza inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE); podawanie inhibitorów konwertazy jednocześnie lub bezpośrednio po leczeniu torasemidem może spowodować gwałtowne obniżenie ciśnienia krwi; ryzyko wystąpienia niewydolności nerek wywołanej przez ACE może być zwiększone. Glikozydy naparstnicy: zmniejszenie stężenia potasu spowodowane przez torasemid może nasilić działania niepożądane wywołane przez jednocześnie stosowane glikozydy naparstnicy. Leki przeciwcukrzycowe: torasemid może osłabiać działanie leków przeciwcukrzycowych. Probenecyd i NLPZ (indometacyna, kwas acetylosalicylowy): probenecyd i niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. indometacyna, kwas acetylosalicylowy) mogą hamować moczopędne i przeciwnadciśnieniowe działanie torasemidu; z kolei leki moczopędne mogą zwiększać ryzyko niewydolności nerek wywołanej przez NLPZ. Salicylany w dużych dawkach: w przypadku stosowania dużych dawek salicylanów torasemid może nasilać ich działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy; ponadto u pacjentów przyjmujących salicylany zwiększa się ryzyko nawracających napadów dny moczanowej. Antybiotyki aminoglikozydowe (kanamycyna, gentamycyna, tobramycyna), pochodne platyny, cefalosporyny: szczególnie przy dużej dawce torasemid może nasilać oto- i nefrotoksyczne działanie antybiotyków aminoglikozydowych (np. kanamycyna, gentamycyna, tobramycyna), cytostatycznie aktywnych pochodnych platyny oraz nefrotoksyczne działanie cefalosporyn. Teofilina i leki zwiotczające mięśnie o działaniu kuraryzującym: torasemid może wpływać (nasilać lub osłabiać) na działanie teofiliny i zwiotczanie mięśni przez leki o działaniu kuraryzującym; zaleca się kontrolowanie stężenia teofiliny w surowicy. Leki przeczyszczające oraz mineralo- i glikokortykoidy: mogą zwiększać utratę potasu powodowaną przez torasemid. Lit: jednoczesne stosowanie torasemidu oraz litu może zwiększać stężenie litu w surowicy i w ten sposób nasilać jego działanie, w tym działania niepożądane. Aminy katecholowe (adrenalina, noradrenalina): torasemid może osłabiać kurczące działanie amin katecholowych (np. adrenaliny, noradrenaliny) na naczynia. Kolestyramina: jej jednoczesne stosowanie może zmniejszać wchłanianie podanego doustnie torasemidu, a przez to zmniejszać skuteczność jego działania. Metabolizm i CYP: torasemid jest metabolizowany przez izoenzym cytochromu P450 CYP2C9, wykazujący polimorfizm genetyczny; jest substratem cytochromu P450 CYP2C8 i CYP2C9, wobec czego możliwa jest interakcja między ligandami tego samego enzymu; jednoczesne podawanie leków metabolizowanych przez te izoformy wymaga bardzo dokładnego nadzoru, aby uniknąć niepożądanego stężenia tych leków w surowicy. Interakcję tę wykazano dla pochodnych kumaryny; może ona mieć kluczowe znaczenie w przypadku substancji o wąskim zakresie terapeutycznym.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Bardzo rzadko: zmniejszona liczba płytek krwi, erytrocytów i (lub) leukocytów. Zaburzenia układu immunologicznego. Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (np. świąd, wysypka, nadwrażliwość na światło), ciężkie reakcje skórne. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Często: zaostrzona zasadowica metaboliczna, kurcze mięśni (zwłaszcza na początku leczenia), podwyższenie stężenia kwasu moczowego i glukozy we krwi, jak również podwyższenie stężenia lipidów we krwi (trójglicerydy, cholesterol), hipokaliemia (przy jednoczesnym stosowaniu diety ubogiej w potas, wymiotach, biegunce, nadużywaniu środków przeczyszczających oraz u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby). W zależności od stosowanej dawki i długości leczenia mogą wystąpić zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, w szczególności hipowolemia, hipokaliemia i (lub) hiponatremia. Redukcja stężenia potasu w surowicy jest zależna od dawki – po podaniu 2,5 mg i 5 mg torasemidu przez okres od 12 do 14 tygodni średnie zmniejszenie stężenia w surowicy wynosiło od 0,2 do 0,3 mM/L. Maksymalny średni spadek po podaniu 10 mg torasemidu w okresie 6 tygodni wyniósł 0,39 mM/L, a po podaniu 40 mg torasemidu – 0,42 mM/L. Zaburzenia naczyniowe. Bardzo rzadko: w związku z zagęszczeniem krwi możliwe powikłania zakrzepowo-zatorowe, stany splątania, niedociśnienie, jak również zaburzenia w krążeniu wieńcowym lub centralnym (w tym niedokrwienie mięśnia sercowego i mózgu). Stany te mogą prowadzić m.in. do zaburzeń rytmu serca, dławicy piersiowej, ostrego zawału mięśnia sercowego lub omdleń. Zaburzenia żołądka i jelit. Często: zaburzenia żołądkowo-jelitowe (np. utrata apetytu, bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunki, zaparcia), szczególnie na początku leczenia. Bardzo rzadko: zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Często: zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych (gamma-GT) we krwi. Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Niezbyt często: podwyższone stężenie kreatyniny i mocznika we krwi. U pacjentów z zaburzeniami mikcji (np. z powodu przerostu gruczołu krokowego) zwiększona produkcja moczu może prowadzić do zatrzymania moczu i nadmiernego rozciągnięcia pęcherza moczowego. Zaburzenia ogólne. Często: bóle i zawroty głowy, uczucie zmęczenia, osłabienie (zwłaszcza na początku leczenia); niezbyt często: suchość w jamie ustnej, parestezje; bardzo rzadko: zaburzenia widzenia, szumy uszne, utrata słuchu.

Ciąża: brak lub jedynie ograniczone dane kliniczne dotyczące wpływu torasemidu na zarodek lub płód u ludzi. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na rozmnażanie; torasemid przenikał przez łożysko. Z uwagi na brak danych nie zaleca się stosowania w czasie ciąży. Dopuszczalny tylko w przypadku bezwzględnych wskazań, w najmniejszej skutecznej dawce. Leki moczopędne nie są właściwe w leczeniu nadciśnienia i obrzęków u ciężarnych, gdyż mogą zaburzać przepływ krwi przez łożysko, a przez to wzrost wewnątrzmaciczny płodu. Przy konieczności zastosowania w niewydolności serca lub nerek u ciężarnej należy ściśle kontrolować stężenie elektrolitów, hematokryt oraz wzrost płodu. Laktacja: przeciwwskazany – dane o przenikaniu do mleka kobiecego są niewystarczające, a ryzyka dla noworodków/dzieci nie można wykluczyć. Diuretyki pętlowe mogą zmniejszać wytwarzanie mleka. Stosowanie podczas karmienia piersią jest przeciwwskazane. Płodność: brak badań u ludzi; w badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność.

Może wydłużać czas reakcji i upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów, obsługi maszyn oraz pracy na wysokości (bez pewnego oparcia dla stóp) – ryzyko dotyczy zwłaszcza początku leczenia, okresu po zwiększeniu dawki, po zmianie leku, po dołączeniu innego leku oraz przy równoczesnym spożyciu alkoholu.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłania się szybko i niemal całkowicie; maksymalne stężenie w surowicy w ciągu 1–2 h. Biodostępność ok. 80–90%; efekt pierwszego przejścia maks. 10–20%. Pokarm zmniejsza szybkość wchłaniania (niższe Cmax, wyższe tmax), lecz nie zmniejsza całkowitego wchłaniania. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza >99%; metabolity M1, M3 i M5 odpowiednio w 86%, 95% i 97%. Pozorna objętość dystrybucji ok. 16 l. Kinetyka liniowa – Cmax i AUC rosną proporcjonalnie do dawki. Metabolizm: metabolizowany przez izoenzym CYP2C9 (wykazujący polimorfizm genetyczny), w wątrobie; nieaktywne metabolity wydalane z moczem. U ludzi powstają trzy metabolity: M1, M3 i M5; M1 i M5 poprzez stopniowe utlenianie grupy metylowej pierścienia fenylowego do kwasu karboksylowego, M3 poprzez hydroksylację pierścienia. Metabolity M2 i M4 stwierdzone u zwierząt nie występują u człowieka. Główny metabolit M5 nie ma działania moczopędnego; ok. 10% całkowitego działania farmakodynamicznego przypada na M1 i M3. Eliminacja: u osób zdrowych końcowy okres półtrwania torasemidu i jego metabolitów wynosi 3–4 h. Klirens całkowity rzędu 40 ml/min, klirens nerkowy ok. 10 ml/min. Eliminacja poprzez metabolizm wątrobowy oraz wydalanie niezmienionej substancji i metabolitów przez nerki. U zdrowych ochotników ok. 80% dawki wydala się z moczem: torasemid ok. 24%, M1 ok. 12%, M3 ok. 3%, M5 ok. 41%. Niewydolność nerek: klirens całkowity i okres półtrwania torasemidu pozostają niezmienione; wydłuża się okres półtrwania metabolitów M3 i M5, jednak działanie farmakodynamiczne pozostaje niezmienione, a czas działania nie zależy od stopnia niewydolności nerek. Klirens nerkowy jest zmniejszony, lecz całkowity klirens osoczowy nie zmienia się istotnie. Dializa: torasemid i jego metabolity są tylko w niewielkim stopniu usuwane podczas hemodializy i hemofiltracji. Niewydolność wątroby / serca: okres półtrwania torasemidu i metabolitu M5 jest nieco wydłużony, ilości wydalane z moczem zbliżone do obserwowanych u zdrowych, dlatego nie należy oczekiwać kumulacji torasemidu i jego metabolitów. W niewydolności serca zmniejszony jest zarówno klirens wątrobowy, jak i nerkowy. Początek i czas działania: diureza po podaniu doustnym rozpoczyna się w ciągu 1 h, osiąga maksimum po ok. 1–2 h i utrzymuje się do 8 h; po podaniu dożylnym efekt widoczny w ciągu 10 min, również trwa do 8 h.