Toripalimab

Przeciwnowotworowy przeciwciałowy inhibitor punktu kontrolnego; humanizowane przeciwciało monoklonalne klasy IgG4 wiążące receptor PD-1 i blokujące jego interakcję z ligandami PD-L1 oraz PD-L2, co znosi hamowanie odpowiedzi immunologicznej zależnej od szlaku PD-1, w tym odpowiedzi przeciwnowotworowej. Związanie ligandów PD-L1 i PD-L2 z receptorem PD-1 na limfocytach T hamuje ich proliferację, wytwarzanie cytokin oraz aktywność cytotoksyczną. Kod ATC: L01FF13.

Rak nosogardła: leczenie pierwszego rzutu u dorosłych, w postaci nawrotowej, niekwalifikującej się do leczenia chirurgicznego ani radioterapii bądź przerzutowej; w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną. Rak płaskonabłonkowy przełyku: leczenie pierwszego rzutu u dorosłych, w postaci nieoperacyjnej zaawansowanej, nawrotowej bądź przerzutowej; w skojarzeniu z cisplatyną i paklitakselem.

Leczenie muszą rozpoczynać i nadzorować lekarze mający doświadczenie w leczeniu nowotworów. Dorośli: 240 mg co 3 tygodnie w postaci infuzji dożylnej trwającej 60 minut przy pierwszym podaniu; jeśli podczas pierwszej infuzji nie wystąpiły istotne reakcje związane z infuzją, kolejne infuzje można podawać przez 30 minut. Czas leczenia: kontynuacja do czasu progresji choroby, wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności lub maksymalnie przez okres 24 miesięcy. Modyfikacje dawkowania: działania niepożądane opanowuje się przez wstrzymanie lub całkowite zaprzestanie podawania. Wznowienie: u pacjentów, u których po zmniejszeniu dawki kortykosteroidów nastąpiła poprawa do stopnia 0–1. Całkowicie zaprzestać podawania, jeśli w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia steroidami nasilenie nie zmniejszy się do stopnia ≤1. lub jeśli w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia stosowania steroidów nie można zmniejszyć dawki prednizonu (lub leku o równoważnym działaniu) do ≤10 mg na dobę, lub jeśli w przypadku endokrynopatii nie można ustabilizować stanu klinicznego za pomocą hormonalnej terapii zastępczej. Immunologiczne działania niepożądane – wstrzymanie: zapalenie płuc stopień 2.; biegunka i (lub) zapalenie jelita grubego stopień 2. lub 3.; zapalenie wątroby ze zwiększeniem aktywności AspAT i (lub) AlAT do ponad 3- i maksymalnie 5-krotności GGN lub zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej do ponad 1,5- i maksymalnie 3-krotności GGN; zwiększone stężenie kreatyniny we krwi stopień 2.–3. Endokrynopatie: niedoczynność kory nadnerczy lub zapalenie przysadki mózgowej stopień 2.–4. – wstrzymać do czasu ustabilizowania stanu klinicznego przy zastosowaniu hormonalnej terapii zastępczej; nadczynność lub zapalenie tarczycy stopień 3. lub 4. – wstrzymać do czasu ustabilizowania stanu klinicznego przy odpowiednim postępowaniu medycznym; cukrzyca stopień 3.–4. – wstrzymać do czasu ustabilizowania stanu klinicznego przy leczeniu przeciwhiperglikemicznym (insuliną); niedoczynność tarczycy stopień 1.–4. – leczyć hormonalną terapią zastępczą bez przerywania podawania. Całkowite zaprzestanie: zapalenie płuc stopień 3. lub 4.; biegunka i (lub) zapalenie jelita grubego stopień 4.; zapalenie wątroby ze zwiększeniem AspAT lub AlAT do ponad 5-krotności GGN lub bilirubiny całkowitej do ponad 3-krotności GGN; zwiększone stężenie kreatyniny we krwi stopień 4.; zapalenie mięśnia sercowego stopień 2., 3. lub 4. Choroby dermatologiczne powodujące złuszczanie skóry: przy podejrzeniu zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznej nekrolizy naskórka (TEN) lub wysypki polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) – wstrzymać; przy potwierdzonym rozpoznaniu SJS, TEN lub DRESS – całkowicie zaprzestać. Zapalenie mięśni: stopień 2.–3. – zależnie od nasilenia wstrzymać lub całkowicie zaprzestać; stopień 4. – całkowicie zaprzestać. Inne działania niepożądane (m.in. toksyczność neurologiczna, zapalenie trzustki, zapalenie tęczówki, zapalenie błony naczyniowej oka, immunologiczne zapalenie pęcherza moczowego i immunologiczne zapalenie stawów): stopień 2.–3. – zależnie od rodzaju i nasilenia wstrzymać lub całkowicie zaprzestać; stopień 4. – całkowicie zaprzestać. Reakcje związane z infuzją: stopień 1. lub 2. – przerwać lub zmniejszyć szybkość podawania infuzji; stopień 3. lub 4. – zatrzymać infuzję i całkowicie zaprzestać podawania. Pacjenci w podeszłym wieku: nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowywania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach; dane w ciężkich zaburzeniach niewystarczające do sformułowania zaleceń. Zaburzenia czynności wątroby: brak konieczności dostosowywania dawki w łagodnych zaburzeniach; dane w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach niewystarczające do sformułowania zaleceń. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 18 lat; dane niedostępne. Sposób podania: wyłącznie dożylnie w postaci infuzji; pierwszą infuzję podawać przez 60 minut za pomocą pompy infuzyjnej przez filtr infuzyjny o wielkości porów 0,2 lub 0,22 mikrona. Nie podawać jednocześnie innych produktów leczniczych przez tę samą linię dożylną. W przypadku stosowania w tym samym dniu co chemioterapia, podać przed chemioterapią.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - wcześniej istniejąca choroba autoimmunologiczna z uwagi na zwiększone ryzyko immunologicznych działań niepożądanych - ryzyko zaostrzenia podstawowej choroby autoimmunologicznej - biorcy przeszczepów narządów miąższowych z uwagi na zwiększone ryzyko odrzucenia przeszczepu - pacjenci poddawani allogenicznemu przeszczepowi krwiotwórczych komórek macierzystych przed leczeniem lub po nim, ze względu na ryzyko zgonu i ciężkich powikłań - ciężkie zaburzenia czynności nerek oraz umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby

Nie prowadzono formalnych badań interakcji. Toripalimab jest eliminowany na drodze katabolizmu, nie jest substratem cytochromu P450 ani transporterów, wobec czego nie oczekuje się interakcji metabolicznych z innymi lekami. Nie przewiduje się także interakcji farmakokinetycznych z substancjami drobnocząsteczkowymi. Przed rozpoczęciem leczenia należy unikać układowego stosowania kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych, gdyż mogą one osłabiać działanie farmakodynamiczne i skuteczność toripalimabu. Po rozpoczęciu terapii kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne mogą natomiast być stosowane w celu opanowania immunologicznych działań niepożądanych. W skojarzeniu z chemioterapią kortykosteroidy mogą być stosowane w premedykacji, jako leki przeciwwymiotne oraz w celu łagodzenia działań niepożądanych chemioterapii.

W skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne platyny do najczęstszych działań należą: niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, nudności, wymioty, zmniejszony apetyt, wysypka, zmęczenie, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, niedoczynność tarczycy, zaparcia, neuropatia, zapalenie jelita grubego, gorączka, kaszel, świąd, zmniejszenie klirensu nerkowego kreatyniny i hiponatremia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Bardzo często: niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość; często: leukocytoza, neutrofilia, limfopenia; niezbyt często: koagulopatia, niewydolność szpiku kostnego, mielosupresja; rzadko: eozynopenia, pancytopenia. Zakażenia. Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych; często: zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych, zakażenie nieokreślone, zakażenia ucha, zakażenia zębów i tkanek miękkich jamy ustnej, zakażenie wirusem opryszczki zwykłej/półpaśca. Niezbyt często: zapalenie spojówek, zapalenie dziąseł, zakażenia skóry i tkanki podskórnej, bakteriemia, zapalenie szpiku i kości, gruźlica płuc. Rzadko: zapalenie uchyłków, reaktywacja zapalenia wątroby typu B, ropień mięśni, urosepsa. Zaburzenia endokrynologiczne. Bardzo często: niedoczynność tarczycy; często: nadczynność tarczycy; niezbyt często: zapalenie tarczycy, niedoczynność kory nadnerczy, zapalenie przysadki mózgowej; rzadko: nadczynność przytarczyc, niedoczynność przysadki mózgowej. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Bardzo często: zmniejszony apetyt, hiponatremia, zmniejszenie masy ciała, hipoproteinemia, hiperglikemia, hipokaliemia, hiperurykemia/dna moczanowa. Niezbyt często: zaburzenia równowagi elektrolitowej, cukrzyca, niedożywienie, hipowolemia; rzadko: hipolipidemia. Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia; często: nieukładowe zawroty głowy, ból głowy, neurotoksyczność, dysgeuzja; niezbyt często: senność, omdlenie, encefalopatia, padaczka, drżenie, zaburzenia pamięci, dyzartria; rzadko: zaburzenia uwagi, krwotok śródczaszkowy, paraplegia. Zaburzenia serca i naczyniowe. Bardzo często: arytmia; niezbyt często: wysięk osierdziowy, niewydolność serca, zapalenie mięśnia sercowego/immunologiczne zapalenie mięśnia sercowego, uszkodzenie/niedokrwienie mięśnia sercowego. Często: nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze/ortostatyczne, zatorowość i zakrzepica; niezbyt często: zapalenie żył; rzadko: tętniak aorty, uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego. Bardzo często: kaszel; często: duszność, zapalenie płuc/immunologiczna choroba płuc/śródmiąższowa choroba płuc, krwioplucie, krwawienie z nosa, wysięk opłucnowy, czkawka, dysfonia. Niezbyt często: niewydolność oddechowa, skurcz oskrzeli, aspiracyjne zapalenie płuc, przetoka tchawiczo-przełykowa; rzadko: zapalenie opłucnej. Zaburzenia żołądka i jelit. Bardzo często: nudności/dyspepsja/odbijanie, wymioty, zaparcia/dyschezja, zapalenie jelita grubego/biegunka, ból brzucha. Często: zapalenie jamy ustnej, dysfagia, krwotok z przewodu pokarmowego, choroba refluksowa; niezbyt często: niedrożność jelit, zapalenie żołądka, zapalenie trzustki, wrzód żołądka; rzadko: wrzód przełyku, zaburzenia trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Bardzo często: hiperbilirubinemia/żółtaczka; często: zapalenie wątroby, zwiększenie całkowitego stężenia kwasów żółciowych; niezbyt często: ból wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, stłuszczenie wątroby. Zaburzenia skóry. Bardzo często: wysypka, świąd; często: łysienie, bielactwo, zaburzenia pigmentacji; niezbyt często: nadpotliwość, suchość skóry, owrzodzenie skóry, łuszczyca, reakcja nadwrażliwości na światło. Rzadko: zapalenie skórno-mięśniowe, leukoderma, onycholiza, zapalenie tkanki podskórnej, pęcherzyca. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe. Bardzo często: ból mięśniowo-szkieletowy; często: osłabienie mięśni, zapalenie stawów; niezbyt często: skurcze mięśni, zapalenie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Bardzo często: białkomocz, krwiomocz; często: uszkodzenie nerek/nefropatia; niezbyt często: częstomocz, wodonercze; rzadko: niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego, immunologiczne zaburzenia nerek. Zaburzenia układu immunologicznego. Niezbyt często: nadwrażliwość, choroba posurowicza. Zaburzenia ogólne i badania. Bardzo często: zmęczenie, gorączka, ból; często: obrzęk, choroba grypopodobna, dreszcze. Bardzo często: nieprawidłowy wynik badań czynności wątroby, nieprawidłowy wynik badań czynności tarczycy, zwiększenie lub zmniejszenie stężenia lipidów, nieprawidłowy wynik badań moczu. Często: zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny, zmiany aktywności fosfokinazy kreatynowej, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej, amylazy, fosfatazy alkalicznej i lipazy, nieprawidłowy elektrokardiogram. Nowotwory. Często: ból w obrębie guza; niezbyt często: krwotok z guza, pęknięcie guza; rzadko: zespół mielodysplastyczny. Immunologiczne działania niepożądane. Immunologiczne zapalenie płuc wystąpiło u 3,2% pacjentów, w tym działania niepożądane stopnia 3. i 2. Immunologiczne zapalenie jelita grubego wystąpiło u 0,7% pacjentów. Immunologiczne zapalenie wątroby wystąpiło u 2,0% pacjentów, w tym działania niepożądane stopnia 4., 3. i 2. Immunologiczne zapalenie mięśnia sercowego wystąpiło u 0,7% pacjentów, w tym działania niepożądane stopnia 4. i 3. Immunologiczne zapalenie mięśni wystąpiło u 0,5% pacjentów. Immunologiczne zapalenie nerek wystąpiło u 0,2% pacjentów. Immunologiczne zapalenie pęcherza moczowego wystąpiło u 0,5% pacjentów. Wśród endokrynopatii o podłożu immunologicznym opisano immunologiczną niedoczynność kory nadnerczy u 0,2% pacjentów oraz zapalenie przysadki mózgowej u 0,2% pacjentów. Skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym wystąpiły u 9,4% pacjentów, w tym stopnia 3. i 2. Reakcje związane z infuzją. Wystąpiły u 2,7% z 403 pacjentów przyjmujących toripalimab w skojarzeniu z chemioterapią, w tym działania niepożądane stopnia 4., 3. i 2. Typowe objawy obejmują gorączkę, dreszcze, wysypkę, świąd, nudności i niedociśnienie. Immunogenność. Jak każde białko terapeutyczne, substancja ma potencjał immunogenny; przeciwciała skierowane przeciwko toripalimabowi stwierdzono u 8,7% ocenianych pacjentów.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Brak danych na temat stosowania toripalimabu u kobiet w ciąży. Nie prowadzono badań na zwierzętach z samą substancją, jednak badania na zwierzętach wykazały, że hamowanie szlaku PD-1/PD-L1 może prowadzić do zwiększenia ryzyka immunologicznego odrzucenia rozwijającego się płodu, prowadząc do jego obumarcia. Jako ludzka immunoglobulina G4 przenika przez barierę łożyskową, w związku z czym potencjalnie może być przekazywany z organizmu matki do rozwijającego się płodu. Nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyści kliniczne przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy toripalimab przenika do mleka ludzkiego. Przeciwciała (w tym IgG4) przenikają do mleka ludzkiego, dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu/wstrzymaniu leczenia należy podjąć z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. W razie kontynuacji leczenia zaleca się niekarmienie piersią w trakcie stosowania i przez co najmniej 4 miesiące od ostatniej dawki. Płodność: nie przeprowadzono badań oceniających wpływ toripalimabu na płodność.

Nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Możliwe zawroty głowy oraz zmęczenie.

Podanie dożylne zapewnia całkowitą biodostępność. Dystrybucja głównie w osoczu; objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 3,8 l. Jako przeciwciało monoklonalne ulega katabolizmowi lub endocytozie zależnej od receptora do małych peptydów, aminokwasów i węglowodanów; produkty rozkładu wydalane przez nerki lub powracające do puli składników odżywczych, bez skutków biologicznych. Eliminacja: farmakokinetyka zgodna z modelem dwukompartmentowym ze zmiennym w czasie klirensem; średni CL 12,01 ml/h po pierwszej dawce i 8,49 ml/h w stanie stacjonarnym. Końcowy okres półtrwania ok. 14 dni w stanie stacjonarnym przy dawce 240 mg co 3 tygodnie. Liniowość: Cmax rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie 80–480 mg co 2 tygodnie. Kumulacja Cmin w stanie stacjonarnym 2,7-krotna względem pierwszej dawki. Szczególne grupy: brak klinicznie istotnych różnic PK zależnie od wieku (19–85 lat), masy ciała (39–164 kg), płci, jednoczesnej chemioterapii, łagodnych/umiarkowanych zaburzeń nerek, łagodnych zaburzeń wątroby, obciążenia nowotworem i nowotworu pierwotnego. Nerki: brak różnic klirensu i objętości dystrybucji u pacjentów z łagodnymi (CLcr 60–89 ml/min) lub umiarkowanymi (CLcr 30–59 ml/min) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z prawidłową czynnością; nie badano wpływu ciężkich zaburzeń (CLcr 15–29 ml/min). Wątroba: brak różnic klirensu i objętości dystrybucji u pacjentów z łagodnymi (stopień 1) zaburzeniami czynności wątroby – bilirubina całkowita do 1,5-krotności GGN lub bilirubina w normie i AspAT lub AlAT >1 i ≤3 GGN – względem prawidłowej czynności wątroby. Dane dla umiarkowanych zaburzeń (stopień 2; bilirubina >1,5 do 3-krotności GGN) ograniczone, a dla ciężkich (stopień 3; bilirubina >3-krotności GGN) brak.