Trabektedyna

Lek przeciwnowotworowy pochodzenia naturalnego, wyizolowany z osłonicy morskiej Ecteinascidia turbinata; nowy związek wiążący się z DNA. Wiąże się z małym rowkiem DNA, zginając helisę w kierunku dużego rowka. Takie wiązanie z DNA uruchamia kaskadę zdarzeń oddziałujących na czynniki transkrypcyjne, białka wiążące DNA oraz szlaki naprawy DNA, co prowadzi do zaburzeń cyklu komórkowego. Działanie antyproliferacyjne wykazano in vitro i in vivo wobec szeregu ludzkich linii komórek raka i guzów doświadczalnych, m.in. mięsaków, raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka jajnika i czerniaka złośliwego. W badaniu QT/QTc z grupą kontrolną placebo nie wydłużała odstępu QTc u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi.

Zaawansowany mięsak tkanek miękkich u dorosłych – po niepowodzeniu leczenia antracyklinami i ifosfamidem lub gdy chory nie kwalifikuje się do takiego leczenia; skuteczność udokumentowana głównie w tłuszczakomięsakach i mięsakach gładkokomórkowych. Wznowa raka jajnika wrażliwego na związki platyny – w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (PLD).

Podawana wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w chemioterapii, przez wykwalifikowanych onkologów lub personel medyczny wyspecjalizowany w lekach cytotoksycznych. Stosowanie ograniczone do wykwalifikowanych onkologów lub innych pracowników medycznych wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych. Mięsak tkanek miękkich (monoterapia): 1,5 mg/m2 pc. w infuzji dożylnej trwającej 24 godziny, z trzytygodniową przerwą pomiędzy cyklami. Rak jajnika (terapia skojarzona): 1,1 mg/m2 pc. raz na trzy tygodnie w infuzji trwającej 3 godziny natychmiast po podaniu PLD w dawce 30 mg/m2 pc. W celu zminimalizowania ryzyka reakcji na wlew PLD pierwszą dawkę podaje się z szybkością nie większą niż 1 mg/minutę; jeśli nie wystąpi reakcja, kolejne wlewy PLD mogą być podawane w ciągu 1 godziny. Premedykacja: wszystkim pacjentom kortykosteroid, np. 20 mg deksametazonu dożylnie na 30 minut przed podaniem PLD (w terapii skojarzonej) lub trabektedyny (w monoterapii) – w celu profilaktyki przeciwwymiotnej oraz ochrony wątroby. W razie potrzeby można podać dodatkowe leki przeciwwymiotne. Kryteria dopuszczające rozpoczęcie i ponowne podanie: ANC ≥ 1 500/mm3; płytki ≥ 100 000/mm3; bilirubina ≤ GGN; fosfataza zasadowa ≤ 2,5 × GGN; albumina ≥ 25 g/l; AlAT i AspAT ≤ 2,5 × GGN; klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (monoterapia), stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 μmol/l) lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (terapia skojarzona); CK ≤ 2,5 × GGN; hemoglobina ≥ 9 g/dl. Te same kryteria muszą być spełnione przed ponownym podaniem; w przeciwnym razie podanie opóźnia się maksymalnie do 3 tygodni, aż do ich spełnienia. Monitorowanie: raz w tygodniu podczas pierwszych dwóch cykli i przynajmniej raz między podaniami w kolejnych cyklach kontroluje się parametry hematologiczne, bilirubinę, fosfatazę zasadową, aminotransferazy i CK. Kontynuacja dawki: tę samą dawkę podaje się we wszystkich cyklach, pod warunkiem braku toksyczności 3. lub 4. stopnia oraz spełnienia kryteriów ponownego podania. Dostosowanie dawki: przed ponownym leczeniem pacjent musi spełniać kryteria podstawowe; przy wystąpieniu w dowolnym momencie między cyklami neutropenii, podwyższenia bilirubiny > GGN i (lub) fosfatazy zasadowej > 2,5 × GGN, zwiększenia aminotransferaz (AspAT lub AlAT) > 2,5 × GGN (monoterapia) lub > 5 × GGN (terapia skojarzona), nieustępującego do 21. dnia, albo jakiegokolwiek innego działania niepożądanego 3. lub 4. stopnia (np. nudności, wymioty, zmęczenie), dawkę zmniejsza się o jeden poziom w kolejnych cyklach. Poziomy redukcji: w mięsaku tkanek miękkich trabektedyna z 1,5 mg/m2 pc. do 1,2 mg/m2 pc. (pierwsze zmniejszenie), następnie do 1 mg/m2 pc. (drugie zmniejszenie); w raku jajnika trabektedyna z 1,1 do 0,9, następnie do 0,75 mg/m2 pc., a PLD z 30 do 25, następnie do 20 mg/m2 pc. Po zmniejszeniu dawki z powodu toksyczności nie zaleca się jej zwiększania w kolejnych cyklach. Przy nawrocie toksyczności u pacjenta odnoszącego korzyść kliniczną dawkę można ponownie zmniejszyć. Przy toksyczności hematologicznej można stosować czynniki stymulujące powstawanie kolonii, zgodnie z lokalnymi standardami. W razie konieczności dalszego zmniejszenia dawki należy rozważyć odstawienie. Czas trwania: nie określono limitu liczby cykli; leczenie kontynuowano tak długo, jak obserwowano korzyść kliniczną. Podawano przez 6 lub więcej cykli u 29,5% (monoterapia) i 52% (terapia skojarzona) pacjentów, maksymalnie odpowiednio w 38 i 21 cyklach; nie obserwowano kumulacyjnej toksyczności przy wielokrotnych cyklach. Dzieci i młodzież: nie należy stosować u dzieci w wieku do 18 lat ze zdiagnozowanym mięsakiem, ze względu na brak potwierdzenia skuteczności. Pacjenci w podeszłym wieku: wiek nie wydaje się wpływać na klirens osoczowy i objętość dystrybucji trabektedyny, dlatego nie zaleca się rutynowych modyfikacji dawki wyłącznie na podstawie wieku. Zaburzenia wątroby: zaleca się szczególną ostrożność i możliwe modyfikacje dawki, ponieważ ekspozycja układowa na trabektedynę jest zwiększona, a toksyczność wątrobowa może być większa. Pacjenci z podwyższonym stężeniem bilirubiny w surowicy w badaniu początkowym nie mogą być leczeni. W trakcie leczenia monitoruje się czynność wątroby, gdyż wskazane może być dostosowanie dawki. Sposób podania: zdecydowanie zaleca się podawanie dożylne przez cewnik założony do żyły centralnej.

Bezwzględne przeciwwskazania: - współistniejące ciężkie lub niekontrolowane zakażenie - karmienie piersią - jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej febrze - podwyższone stężenie bilirubiny w surowicy - aktywność CK powyżej 2,5 × GGN - wyjściowa liczba neutrofili poniżej 1500 komórek/mm3 oraz liczba płytek krwi poniżej 100 000 komórek/mm3 Ostrożnie: - klinicznie istotne choroby wątroby, w tym czynne przewlekłe zapalenie wątroby (ścisła obserwacja, w razie potrzeby dostosowanie dawki) - zaburzenia czynności nerek (monitorowanie klirensu kreatyniny przed i podczas leczenia) - objawy toksyczności mięśniowej, osłabienie lub bóle mięśni ze względu na ryzyko rabdomiolizy - jednoczesne stosowanie leków związanych z ryzykiem rabdomiolizy, np. statyn - jednoczesne stosowanie leków o działaniu hepatotoksycznym - jednoczesne podawanie z inhibitorami CYP3A4 - jednoczesne stosowanie fenytoiny (ryzyko zmniejszenia jej wchłaniania i zaostrzenia napadów drgawkowych) - jednoczesne podawanie szczepionek osłabiających wątrobę - jednoczesne spożywanie alkoholu - wiek powyżej 65 lat oraz choroba układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (zwiększone ryzyko zaburzeń czynności serca) - skumulowana dawka doksorubicyny przekraczająca 300 mg/m2 pc. - jednoczesne przyjmowanie leków nasercowych - podanie przez cewnik do żyły obwodowej (ryzyko poważnych reakcji w miejscu wstrzyknięcia) - kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni zdolni do zapłodnienia (konieczna wysoce skuteczna antykoncepcja w trakcie i po leczeniu)

Metabolizowana głównie przez CYP3A4. Inhibitory tego izoenzymu mogą zwiększać stężenie trabektedyny w osoczu, natomiast silne induktory CYP3A4 mogą nasilać jej klirens metaboliczny. Ketokonazol zwiększał ekspozycję na trabektedynę o ok. 21% (Cmax) i 66% (AUC). Przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4 (doustny ketokonazol, flukonazol, rytonawir, klarytromycyna, aprepitant) wymagana jest ścisła obserwacja objawów toksyczności i, jeśli możliwe, unikanie takiego skojarzenia; przy konieczności łącznego podania – dostosowanie dawkowania w razie objawów toksyczności. Ryfampicyna zmniejszała stężenie trabektedyny o ok. 22% (Cmax) i 31% (AUC). W miarę możliwości unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (ryfampicyna, fenobarbital, dziurawiec). Substrat glikoproteiny P. Jednoczesne podanie inhibitorów P-gp (np. cyklosporyna, werapamil) może zmieniać dystrybucję i (lub) eliminację trabektedyny; znaczenia tej interakcji, np. toksyczności dla OUN, nie ustalono – zalecana ostrożność. Konieczne unikanie spożycia alkoholu z uwagi na toksyczne działanie na wątrobę.

Toksyczność hematologiczna dominuje w profilu: bardzo często neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość i leukopenia; neutropenia jest najpowszechniejszą formą toksyczności hematologicznej, przebiega zgodnie z przewidywalnym wzorem obejmującym gwałtowny początek i odwracalność z rzadko towarzyszącą gorączką lub zakażeniem. Nadir neutrofili następował po medianie 15 dni i ustępował w ciągu tygodnia. Analiza cykli u pacjentów leczonych monoterapią wykazała neutropenię 3. i 4. stopnia odpowiednio w około 19% i 8% cykli. Często gorączka neutropeniczna. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: bardzo często zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi oraz zwiększone stężenie bilirubiny we krwi; często zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy; rzadko niewydolność wątroby. Mediana czasu do osiągnięcia wartości maksymalnych wynosiła 5 dni zarówno dla AspAT, jak i AlAT. Większość tych podwyższonych wartości zmniejszyła się do 1. stopnia lub ustąpiła do 14. lub 15. dnia. Analiza cykli u pacjentów leczonych monoterapią wykazała zwiększenie 3. stopnia w zakresie AspAT i AlAT odpowiednio w 12% i 20% cykli; zwiększenie 4. stopnia w zakresie AspAT i AlAT nastąpiło odpowiednio w 1% i 2% cykli. Wzrosty AlAT i AspAT nie występowały zgodnie ze wzorem kumulacji, lecz wykazywały tendencję do łagodzenia podwyższenia wraz z upływem czasu. Maksymalne stężenie bilirubiny występowało w ciągu około tygodnia po rozpoczęciu i ustępowało w ciągu około dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia. Badania czynnościowe wątroby przewidujące ostrą toksyczność wątroby (mieszczącą się w kryterium Hy's Law) i kliniczne objawy ciężkiego uszkodzenia wątroby występowały niezbyt często i wynosiły mniej niż 1% indywidualnych objawów, obejmując żółtaczkę, powiększenie wątroby lub ból wątroby. Zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby (w tym prowadzące do zgonu) u pacjentów z poważnymi chorobami zasadniczymi. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często ból brzucha, nudności, wymioty, zaparcie, biegunka, zapalenie jamy ustnej; często niestrawność. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często zmniejszone łaknienie; często odwodnienie i hipokaliemia. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często ból głowy; często zawroty głowy, zaburzenia smaku, obwodowa neuropatia czuciowa oraz omdlenia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: bardzo często zmęczenie, gorączka, obrzęk i zapalenie błony śluzowej; często reakcje w miejscu podania; niezbyt często wynaczynienie i martwica tkanek miękkich. Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często duszność i kaszel; często zator płucny; niezbyt często obrzęk płuc. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa; często wysypka, łysienie i nadmierna pigmentacja skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bardzo często bóle pleców i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi; często ból stawów i ból mięśni; niezbyt często rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: bardzo często zakażenie neutropeniczne; często posocznica; niezbyt często wstrząs septyczny. Zaburzenia serca (często): kołatanie serca oraz zaburzenie czynności lewej komory serca. Zaburzenia naczyniowe: często niedociśnienie i nagłe zaczerwienienie twarzy; niezbyt często zespół przesiąkania włośniczek. Przypadki zespołu przesiąkania włośniczek (CLS) zgłaszano podczas stosowania trabektedyny, w tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym. Ponadto: często nadwrażliwość; często bezsenność; bardzo często zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi i zmniejszenie stężenia albuminy we krwi; często zmniejszenie masy ciała. Działania niepożądane różnego stopnia można przewidywać u większości pacjentów (91% w monoterapii i 99,4% w terapii skojarzonej), a u mniej niż 1/3 pacjentów wystąpią poważne działania 3. lub 4. stopnia (10% w monoterapii i 25% w terapii skojarzonej). Działania niepożądane zakończone zgonem nastąpiły u 1,9% i 0,6% pacjentów leczonych odpowiednio monoterapią i terapią skojarzoną; często wynikały one z połączenia zdarzeń obejmujących pancytopenię, gorączkę neutropeniczną, czasami z posocznicą, udziałem wątroby, niewydolnością nerek, niewydolnością wielonarządową i rabdomiolizą.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Na podstawie znanego mechanizmu działania trabektedyny, zastosowana u ciężarnej może powodować poważne wady wrodzone. W badaniu na ciężarnych szczurach trabektedyna przenikała przez łożysko. Nie należy stosować w okresie ciąży. Jeżeli ciąża wystąpi podczas leczenia, konieczne jest poinformowanie pacjentki o potencjalnym ryzyku dla płodu oraz ścisła obserwacja. Przy podaniu pod koniec ciąży noworodki wymagają ścisłej obserwacji pod kątem potencjalnych działań niepożądanych. W razie zajścia w ciążę podczas leczenia należy rozważyć konsultacje genetyczne. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 8 miesięcy po zakończeniu leczenia oraz natychmiast poinformować lekarza w razie zapłodnienia. Mężczyźni zdolni do zapłodnienia muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia oraz przez 5 miesięcy po jego zakończeniu. Płodność: trabektedyna może wywoływać działania genotoksyczne. Ze względu na możliwość nieodwracalnej bezpłodności zaleca się poradę dotyczącą konserwacji jajeczek lub nasienia przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów planujących potomstwo po zakończeniu leczenia wskazane są konsultacje genetyczne. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy trabektedyna przenika do mleka ludzkiego; przenikania do mleka nie badano na zwierzętach. Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia zgłaszano zmęczenie i (lub) astenię; w razie ich wystąpienia prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn są niewskazane.

Dystrybucja: rozległa dystrybucja tkankowa; duża objętość dystrybucji, zgodna z wiązaniem w dużym zakresie z białkami tkanek i osocza (od 94% do 98% trabektedyny w osoczu wiąże się z białkami); objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym u ludzi jest większa niż 5000 l. Ekspozycja układowa po podaniu w infuzji dożylnej ze stałą prędkością jest proporcjonalna do dawkowania w zakresie dawek do 1,8 mg/m² pc. włącznie. Metabolizm: wątrobowy, utleniający – CYP3A4 jest głównym izoenzymem cytochromu P450 dla utleniającego metabolizmu trabektedyny w klinicznie istotnych stężeniach; inne enzymy P450 mogą przyczyniać się do metabolizmu. Nie indukuje ani nie hamuje głównych enzymów cytochromu P450. Eliminacja: nerkowa eliminacja niezmienionej trabektedyny mała (poniżej 1%). Po podaniu znakowanej radioaktywnie trabektedyny u pacjentów z rakiem średnio odzyskana całkowita radioaktywność w kale wynosiła 58%, a w moczu 5,8%. Długi końcowy okres półtrwania: ok. 180 godzin. Klirens osoczowy ok. 30,9 l/godz., klirens we krwi pełnej ok. 35 l/godz. Wartość ta stanowi ok. połowę szybkości wątrobowego przepływu krwi u ludzi, zatem współczynnik ekstrakcji można uznać za umiarkowany. Zmienność międzyosobnicza klirensu osoczowego 49%, wewnątrzosobnicza 28%. Czynniki demograficzne: wiek (19–83 lat), płeć, całkowita masa ciała (36–148 kg) ani powierzchnia ciała (0,9–2,8 m²) nie mają wpływu na osoczowy klirens trabektedyny. Stężenia u Japończyków po dawce 1,2 mg/m² pc. porównywalne ze stężeniami w populacji zachodniej pacjentów nienależących do rasy żółtej po dawce 1,5 mg/m² pc. Zaburzenia czynności nerek: brak istotnego wpływu czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30,3 ml/min) na farmakokinetykę; brak danych przy klirensie kreatyniny poniżej 30,3 ml/min. Nie stosować przy ciężkim zaburzeniu czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) – brak danych. Mała radioaktywność odzyskana w moczu (< 9%) wskazuje na niewielki wpływ zaburzeń nerek na eliminację trabektedyny lub jej metabolitów. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby (bilirubina 1,5–3 × GGN, aminotransferazy AspAT lub AlAT < 8 × GGN) ekspozycja znormalizowana względem dawki (AUC) zwiększona o 97%. Zalecana ostrożność i możliwe dostosowanie dawki z uwagi na prawdopodobnie zwiększoną ekspozycję układową i ryzyko hepatotoksyczności; nie stosować przy hiperbilirubinemii. Interakcje farmakokinetyczne: w skojarzeniu z PLD klirens osoczowy trabektedyny obniża się o 31%, bez wpływu trabektedyny na farmakokinetykę PLD w osoczu.