Umeklidynium

Długo działający antagonista receptora muskarynowego (lek przeciwcholinergiczny). Pochodna chinuklidyny wykazująca aktywność wobec różnych podtypów cholinergicznego receptora muskarynowego. Działanie rozszerzające oskrzela wynika z kompetycyjnego hamowania wiązania acetylocholiny z receptorami muskarynowymi w mięśniach gładkich dróg oddechowych. In vitro wykazuje powolną odwracalność wobec podtypu M3 ludzkiego receptora muskarynowego oraz długi czas działania in vivo przy podaniu bezpośrednio do płuc w modelach przedklinicznych.

Podtrzymujące leczenie rozszerzające oskrzela, łagodzące objawy u dorosłych z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).

Wyłącznie do stosowania wziewnego. Zalecana dawka: jedna inhalacja raz na dobę, codziennie o tej samej porze, dla utrzymania rozszerzenia oskrzeli. Dawka maksymalna: jedna inhalacja raz na dobę. W razie pominięcia dawki kolejną należy przyjąć następnego dnia o zwykłej porze. Podeszły wiek: nie ma konieczności dostosowania dawki w wieku 65 lat lub starszym. Zaburzenia czynności nerek: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Zaburzenia czynności wątroby: przy lekkich lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Brak badań w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby – w tej grupie zachować ostrożność. Dzieci i młodzież: stosowanie u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie jest właściwe we wskazaniu POChP.

Bezwzględne przeciwwskazania: - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak (całkowity niedobór) laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy Ostrożnie: - astma (stosowanie nie było badane w tej grupie) - ryzyko paradoksalnego, zagrażającego życiu skurczu oskrzeli - ciężkie choroby układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza z zaburzeniami rytmu serca - zatrzymanie moczu - jaskra z wąskim kątem przesączania

Wystąpienie klinicznie istotnych interakcji po podaniu wziewnym w dawkach leczniczych uważa się za mało prawdopodobne z powodu małego stężenia leku w osoczu. Inne leki przeciwmuskarynowe: jednoczesne stosowanie z innymi długo działającymi antagonistami receptora muskarynowego nie było badane i nie jest zalecane, ponieważ mogą one nasilać działania niepożądane stosowanych wziewnie antagonistów receptora muskarynowego. Interakcje metaboliczne i transportowe: umeklidynium jest substratem cytochromu P450 2D6 (CYP2D6). Nie obserwowano wpływu na AUC lub Cmax po zastosowaniu dawki 4-krotnie większej niż terapeutyczna; po dawce 8-krotnie większej obserwowano około 1,3-krotne zwiększenie AUC bez wpływu na Cmax. W efekcie nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji przy skojarzeniu z inhibitorami CYP2D6 ani u pacjentów z genetycznym niedoborem aktywności CYP2D6 (słabi metabolizerzy). Umeklidynium jest substratem transportera glikoproteiny P (P-gp). W badaniu z werapamilem (umiarkowany inhibitor P-gp) nie zaobserwowano wpływu na Cmax, a AUC zwiększyło się około 1,4-krotnie. Wobec tego nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji przy skojarzeniu z inhibitorami P-gp. Inne leki stosowane w POChP: umeklidynium podawano wziewnie jednocześnie z krótko i długo działającymi sympatykomimetycznymi lekami rozszerzającymi oskrzela oraz z wziewnymi glikokortykosteroidami bez klinicznych objawów interakcji.

Najczęstsze: zapalenie nosogardła (6%) oraz zakażenie górnych dróg oddechowych (5%). Zakażenia: zapalenie nosogardła, zapalenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych i zapalenie zatok – często; zapalenie gardła – niezbyt często. Układ immunologiczny: reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i świąd – niezbyt często; anafilaksja – rzadko. Układ nerwowy: ból głowy – często; zaburzenia smaku – niezbyt często; zawroty głowy – częstość nieznana. Zaburzenia oka: ból oka – rzadko; jaskra, niewyraźne widzenie oraz zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego – częstość nieznana. Serce: tachykardia – często; migotanie przedsionków, rytm idiowentrykularny, częstoskurcz nadkomorowy oraz skurcze dodatkowe nadkomorowe – niezbyt często. Układ oddechowy: kaszel i ból jamy ustnej i gardła – często; bezgłos – niezbyt często. Przewód pokarmowy: zaparcia – często; suchość w jamie ustnej – niezbyt często. Układ moczowy: zatrzymanie moczu i dysuria – częstość nieznana.

Ciąża: dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone lub ich brak; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Dopuszczalny w ciąży tylko wtedy, gdy przewidywana korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Laktacja: ograniczone – nie ustalono, czy umeklidynium przenika do mleka kobiecego; nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią bądź przerwaniu leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; w badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na płodność.

Bez wpływu lub z nieistotnym wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu wziewnym Cmax osiągane w ciągu 5–15 minut; bezwzględna biodostępność wziewna średnio 13% dawki, z nieznacznym udziałem wchłaniania w przewodzie pokarmowym. Stan stacjonarny po wielokrotnym podaniu wziewnym w ciągu 7–10 dni, z kumulacją 1,5–1,8-krotną. Po podaniu doustnym wchłanianie nieznaczne – mniej niż 1% dawki doustnej wydalane z moczem. Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym 86 l; wiązanie z białkami osocza in vitro średnio 89%. Metabolizm: metabolizowany głównie przez CYP2D6; substrat glikoproteiny P (P-gp). Główne szlaki: oksydacja (hydroksylacja, O-dealkilacja) z następczym sprzęganiem (glukuronidacja), w wyniku czego powstają metabolity o zmniejszonej lub nieustalonej aktywności farmakologicznej; ekspozycja ogólnoustrojowa na metabolity mała. Eliminacja: klirens osoczowy po podaniu dożylnym 151 l/h. Po podaniu dożylnym ok. 58% dawki znakowanej wydalane z kałem (w ciągu 192 h), a 22% z moczem (w ciągu 168 h); wydalanie z kałem wskazuje na wydzielanie do żółci. Po podaniu doustnym eliminacja głównie z kałem (92% dawki znakowanej). Okres półtrwania w fazie eliminacji po podawaniu wziewnym średnio 19 h; w stanie stacjonarnym 3–4% substancji czynnej wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Zaburzenia czynności nerek: u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej (Cmax, AUC) ani zmian wiązania z białkami w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej (Cmax, AUC) ani zmian wiązania z białkami; stosowania w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby nie oceniano. Szczególne grupy: u pacjentów z POChP w wieku ≥65 lat farmakokinetyka podobna do osób <65 lat. Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku, rasy, płci, stosowania wziewnych kortykosteroidów lub masy ciała. U osób ze spowolnionym metabolizmem CYP2D6 nie wykazano klinicznie istotnego wpływu polimorfizmu CYP2D6 na ekspozycję ogólnoustrojową.