Wadadustat

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w niedokrwistości; kod ATC B03XA08. Inhibitor hydroksylazy prolilowej czynnika indukowanego niedotlenieniem (HIF); zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie HIF, co stymuluje endogenne wytwarzanie erytropoetyny (EPO), nasila mobilizację żelaza oraz wytwarzanie krwinek czerwonych, prowadząc do stopniowego wzrostu stężenia hemoglobiny. Nie wykazano istotnego wydłużenia odstępu QTc po dawkach 600 mg i 1200 mg u zdrowych osób.

Objawowa niedokrwistość związana z przewlekłą chorobą nerek u dorosłych poddawanych przewlekłej dializoterapii podtrzymującej.

Droga podania: doustnie. Tabletkę przyjmuje się niezależnie od posiłku; połyka w całości, bez rozgryzania. Podanie możliwe w dowolnym momencie przed dializą, w jej trakcie lub po zakończeniu. Ocena przed rozpoczęciem: u wszystkich pacjentów przed leczeniem oraz w jego trakcie należy oceniać status zasobów żelaza. Suplementację żelaza wdraża się, gdy stężenie ferrytyny w surowicy ≤100 µg/l lub wysycenie transferyny <20%. Dawka początkowa: 300 mg raz na dobę. Zwiększanie dawki nie częściej niż raz na 4 tygodnie; obniżanie może odbywać się częściej. Modyfikacja dawki: stopniowo co 150 mg, w zakresie od 150 mg do maksymalnej dawki dobowej 600 mg, w celu uzyskania lub utrzymania stężenia Hb 10–12 g/dl. Leczenia nie kontynuuje się dłużej niż 24 tygodnie, jeśli nie osiągnięto klinicznie znaczącego wzrostu Hb; przed wznowieniem należy szukać innych przyczyn niedostatecznej odpowiedzi i wdrożyć odpowiednie leczenie. Zasady stopniowej korekty (docelowo Hb 10–12 g/dl): - brak wzrostu Hb >1 g/dl w ciągu 2 tyg. lub >2 g/dl w ciągu 4 tyg.: przy Hb <10 g/dl – zwiększenie o 150 mg, jeśli dawki nie zwiększano w ostatnich 4 tyg.; przy Hb 10–12 g/dl – utrzymanie dawki; przy Hb >12 do <13 g/dl – obniżenie o 150 mg. - wzrost Hb >1 g/dl w ciągu 2 tyg. lub >2 g/dl w ciągu 4 tyg.: przy Hb <10 g/dl lub 10–12 g/dl – obniżenie o 150 mg lub utrzymanie dawki (obniżenie może nie być konieczne przy pojedynczej wartości); przy Hb >12 do <13 g/dl – obniżenie o 150 mg. - przy Hb ≥13 g/dl – przerwanie podawania do uzyskania Hb ≤12 g/dl, następnie wznowienie w dawce niższej o 150 mg; jeśli przed przerwaniem stosowano 150 mg, wznowienie w dawce 150 mg. Zmiana z leku stymulującego erytropoezę (ESA): dawka początkowa 300 mg raz na dobę. U pacjentów wcześniej otrzymujących dużą dawkę ESA możliwy początkowy spadek Hb przed stopniowym powrotem do wartości wyjściowej w ciągu 16–20 tygodni. W fazie przejściowej, przy spadku Hb <9,0 g/dl lub niedopuszczalnej odpowiedzi, można rozważyć terapię ratunkową – przetoczenie krwinek czerwonych lub ESA. W okresie przetaczania krwinek czerwonych zaleca się kontynuację leczenia wadadustatem. Przy tymczasowym leczeniu ratunkowym ESA podawanie wadadustatu wstrzymuje się, a wznawia gdy Hb ≥10 g/dl. Przerwa w leczeniu zależnie od zastosowanego ESA: do 2 dni po ostatniej dawce epoetyny; do 7 dni po darbepoetynie alfa; do 14 dni po glikolu metoksypolietylenowym epoetyny beta. Po leczeniu ratunkowym ESA wadadustat wznawia się w dawce poprzedniej lub większej o jeden poziom, z dalszą korektą wg powyższych zasad. Monitorowanie: stężenie Hb monitoruje się co dwa tygodnie do stabilizacji, następnie co najmniej raz w miesiącu. Aktywność AlAT i AspAT oraz stężenie bilirubiny ocenia się przed rozpoczęciem, następnie co miesiąc przez trzy miesiące, a później zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Pominięcie dawki: należy przyjąć dawkę niezwłocznie tego samego dnia, a kolejną o zwykłej porze następnego dnia; nie stosować dawki podwójnej. Szczególne grupy: pacjenci w podeszłym wieku – bez dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek – bez dostosowania dawki. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby – bez dostosowania dawki; w ciężkim zaburzeniu (klasa C wg Childa-Pugha) stosowanie nie jest zalecane z uwagi na brak oceny bezpieczeństwa i skuteczności. Dzieci i młodzież – bezpieczeństwo i skuteczność nieustalone, brak danych. Interakcje związane z podaniem: wadadustat podaje się co najmniej 1 godzinę przed doustnymi suplementami żelaza, produktami zawierającymi głównie żelazo lub żelazowymi substancjami wiążącymi fosforany. Z uwagi na tworzenie związków chelatowych z kationami wielowartościowymi, podaje się go co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po lekach wiążących fosforany niezawierających żelaza oraz innych produktach zawierających głównie kationy wielowartościowe (wapń, magnez, glin).

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) Ostrożnie: - ryzyko zgonu, zawału mięśnia sercowego i udaru u pacjentów z PChN zależnych od dializ - czynniki ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych lub takie zdarzenia w wywiadzie (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, epizody naczyniowo-mózgowe) - hepatotoksyczność ze wzrostem aktywności AlAT, AspAT i bilirubiny - nasilenie nadciśnienia tętniczego u pacjentów z PChN - drgawki lub napady drgawkowe w wywiadzie, padaczka oraz stany ze skłonnością do drgawek, np. zakażenia OUN - początkowy spadek stężenia Hb przy zmianie leczenia z ESA, zwłaszcza po dużych dawkach ESA - niewłaściwe użycie grożące nadmiernym wzrostem objętości krwinek czerwonych i zagrażającymi życiu powikłaniami

Wpływ na wchłanianie: równoczesne stosowanie doustnych suplementów żelaza (cytrynian, siarczan żelaza, sól sodowa cytrynianu żelaza), produktów zawierających żelazo, zawierających żelazo leków wiążących fosforany (cytrynian żelaza, cukrożelazowy tlenowodorotlenek) oraz leków wiążących fosforany niezawierających żelaza (octan wapnia, węglan sewelameru) obniża ekspozycję (Cmax i AUC) na wadadustat. Doustne produkty zawierające żelazo obniżały biodostępność wadadustatu maksymalnie o 90% (AUC) i 92% (Cmax); leki wiążące fosforany niezawierające żelaza – maksymalnie o 55% (AUC) i 52% (Cmax). Mechanizm: tworzenie związków chelatowych z kationami wielowartościowymi. Zalecane rozdzielenie dawek: podawanie co najmniej 1 h przed doustnymi suplementami żelaza, produktami, których głównym składnikiem jest żelazo, lub zawierającymi żelazo lekami wiążącymi fosforany, oraz co najmniej 1 h przed lub 2 h po lekach wiążących fosforany niezawierających żelaza i innych produktach, których głównym składnikiem są kationy wielowartościowe, takie jak wapń, magnez lub glin. Inhibitory OAT1/OAT3: probenecyd (inhibitor OAT1/OAT3) zwiększał AUC wadadustatu blisko 2-krotnie. Przy równoczesnym stosowaniu silnych lub umiarkowanych inhibitorów OAT1 bądź OAT3 (benzylopenicylina, teryflunomid, kwas p-aminohipurowy) leczenie należy prowadzić ostrożnie, z oceną pacjentów pod kątem nadmiernego działania wadadustatu. Wpływ wadadustatu na inne leki: Substraty BCRP i statyny: wadadustat może zwiększać AUC substratów BCRP oraz niektórych statyn; może być konieczna modyfikacja dawki substratów BCRP. Sulfasalazyna – 4,5-krotny wzrost AUC bez istotnej zmiany ekspozycji na czynne metabolity; zalecane monitorowanie działań niepożądanych. Symwastatyna – ok. 2-krotny wzrost AUC; u pacjentów z PChN maksymalną dawkę ograniczyć do 20 mg/dobę. Rozuwastatyna – 2- do 3-krotny wzrost AUC i Cmax; u pacjentów z PChN maksymalną dawkę ograniczyć do 10 mg/dobę. Ponadto monitorowanie nadmiernego działania i ewentualne zmniejszenie dawki dotyczy innych substratów BCRP: fluwastatyny, nelfinawiru, pitawastatyny i topotekanu. Substraty OAT3: wadadustat może zwiększać AUC substratów OAT3 – AUC furosemidu (40 mg) wzrosło 2-krotnie po dawkach wielokrotnych wadadustatu (600 mg raz na dobę). Zalecane monitorowanie nadmiernego działania substratów OAT3 (famotydyna, furosemid, metotreksat, olmesartan, sitagliptyna, zydowudyna) i ewentualna modyfikacja ich dawki. Substraty CYP2C9: wadadustat (600 mg) z celekoksybem (200 mg) zwiększał Cmax i AUC celekoksybu odpowiednio o 60% i 11%. Dlatego u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne substraty CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym (fenytoina) leczenie prowadzić ostrożnie, z oceną nadmiernego działania. Substraty CYP2B6: wadadustat jest induktorem CYP2B6 in vitro; jednoczesne podanie z wrażliwymi substratami CYP2B6 (efawirenz, bupropion) może zmieniać ich farmakokinetykę – zalecana ostrożność. Substraty CYP3A4: wadadustat może zmniejszać aktywność CYP3A4 (in vitro); jednoczesne podanie z substratami CYP3A4 może zmieniać ich farmakokinetykę – zalecana ostrożność. Substraty CYP2C8: wadadustat może hamować CYP2C8 (in vitro) i zwiększać ekspozycję na jednocześnie podawane substraty CYP2C8 – zalecana ostrożność.

Bardzo często: zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, biegunka oraz nadciśnienie tętnicze. Często: ból głowy, drgawki; niedociśnienie tętnicze, reakcje nadwrażliwości; kaszel; zaparcia, nudności, wymioty, ból w nadbrzuszu; podwyższona aktywność enzymów wątrobowych (obejmuje wzrost aktywności aminotransferaz, AlAT, AspAT oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby). Niezbyt często: wzrost stężenia bilirubiny we krwi. Wśród ciężkich działań niepożądanych (≥1%) najczęstsze u leczonych wadadustatem to zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (10,0%), niedociśnienie tętnicze (1,6%) i nadciśnienie tętnicze (1,1%). Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe obejmują m.in. zdarzenia naczyniowo-mózgowe, zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną, przejściowe napady niedokrwienne, ostry zawał mięśnia sercowego, zakrzepicę tętniczo-żylną w przeszczepie oraz zakrzepicę przetoki tętniczo-żylnej. Uszkodzenie komórek wątrobowych przypisywane substancji zgłaszano niezbyt często (u mniej niż 0,2% pacjentów); w większości zdarzenia nie były ciężkie, były bezobjawowe i ustąpiły po odstawieniu, a czas do wystąpienia na ogół przypadał na pierwsze 3 miesiące leczenia. Wzrost aktywności AlAT w surowicy (3 × GGN), AspAT (3 × GGN) i stężenia bilirubiny (2 × GGN) obserwowano odpowiednio u 1,8%, 1,4% i 0,3% pacjentów. Opisano pojedyncze ciężkie zdarzenie w postaci uszkodzenia komórek wątrobowych z żółtaczką, z towarzyszącą cholestazą przyczyniającą się do zwiększenia stężenia bilirubiny. Drgawki: u pacjentów zależnych od dializoterapii wystąpiły u 1,6% w grupie otrzymującej wadadustat.

Dane kliniczne dotyczące ciąży ograniczone; badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Zaleca się jednak unikanie stosowania w ciąży w celu zachowania ostrożności. Laktacja: brak danych o przenikaniu do mleka ludzkiego; dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowląt. Decyzja o przerwaniu karmienia lub leczenia wymaga rozważenia korzyści dla dziecka i dla matki. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność; potencjalne zagrożenie dla człowieka nieznane.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: szybkie po podaniu doustnym; Tmax ok. 2–3 godziny. Brak istotnej kumulacji po dawkach wielokrotnych. Podanie niezależnie od posiłków; posiłek wysokotłuszczowy obniża Cmax o 27% i AUC o 6% względem podania na czczo. Dystrybucja: silne wiązanie z białkami osocza (≥99,5%). Stosunek stężenia we krwi do osocza <1 (0,50–0,55), co wskazuje na minimalne gromadzenie w erytrocytach. Pozorna objętość dystrybucji u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek 11,6 L. Metabolizm: głównie bezpośrednia glukuronidacja przez UDP-glukuronylotransferazy (UGT) do koniugatów O-glukuronidu. Główny metabolit – O-glukuronid wadadustatu (15% AUC radioaktywności w osoczu); metabolit o mniejszym znaczeniu – acyloglukuronid (0,047% całkowitej radioaktywności). Metabolity nieaktywne. Eliminacja: okres półtrwania u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek zależną od dializ 9,2 godziny. Po dawce znakowanej radioaktywnie odzysk 85,9% dawki (58,9% w moczu, 26,9% w kale). W postaci niezmienionej <1% w moczu i ok. 9% w kale. Zaburzenia czynności nerek: ekspozycja u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek zależną od dializ ok. 2-krotnie wyższa niż u zdrowych. Usuwanie dializą: brak istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych (Cmax, AUC, średni okres półtrwania) przy podaniu 4 godziny przed dializą lub 2 godziny po dializie. Zaburzenia czynności wątroby: umiarkowane zaburzenia (klasa B wg Childa-Pugha) nie wpływają istotnie na AUC ani Cmax; okres półtrwania i pozorny klirens całkowity porównywalne z prawidłową czynnością wątroby. Nie oceniano w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Populacje szczególne: bez istotnego klinicznie wpływu wieku (19–104 lat), płci, rasy i masy ciała (47–118 kg) na farmakokinetykę. Przy skrajnych masach ciała (30,1–204 kg) nie proponuje się dostosowania dawki.