Walsartan

Antagonista receptora angiotensyny II; aktywny po podaniu doustnym, silny i specyficzny antagonista receptora angiotensyny II, działający wybiórczo na podtyp receptora AT1, odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 i ma około 20 000-krotnie większe powinowactwo do receptora AT1 niż do AT2. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptora AT1 może pobudzać niezablokowany receptor AT2, co wydaje się równoważyć działanie receptora AT1. Działanie przeciwnadciśnieniowe wynika głównie z selektywnego blokowania receptorów AT1 i wynikającego z tego zmniejszenia efektu presyjnego angiotensyny II. Nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Wobec braku wpływu na ACE oraz braku nasilania działania bradykininy lub substancji P prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu jest niewielkie. Nie wiadomo, czy blokuje lub wiąże się z innymi receptorami hormonalnymi lub kanałami jonowymi o istotnej roli w regulacji układu krążenia. Nadciśnienie tętnicze: zmniejsza ciśnienie bez wpływu na częstość tętna; działanie przeciwnadciśnieniowe po pojedynczej dawce doustnej występuje w ciągu 2 godzin, z największym obniżeniem ciśnienia w ciągu 4–6 godzin. Efekt utrzymuje się przez 24 godziny; po dawkach wielokrotnych staje się znaczący w ciągu 2 tygodni, a maksymalny w ciągu 4 tygodni, i trwa podczas długotrwałego leczenia. Nagłe odstawienie nie wiązało się z nadciśnieniem „z odbicia” ani innymi zdarzeniami niepożądanymi.

Nadciśnienie tętnicze: samoistne nadciśnienie tętnicze u dorosłych oraz nadciśnienie tętnicze u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do poniżej 18 lat. Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego: dorośli pacjenci w stabilnym stanie klinicznym z objawową niewydolnością serca lub bezobjawową niewydolnością skurczową lewej komory serca po świeżo przebytym (od 12 godzin do 10 dni) zawale mięśnia sercowego. Niewydolność serca: dorośli pacjenci z objawową niewydolnością serca, gdy inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) nie są tolerowane, lub jako terapia dodana do inhibitorów ACE u pacjentów nietolerujących leków beta-adrenolitycznych, gdy nie można zastosować antagonistów receptorów dla mineralokortykosteroidów.

Droga podania: doustnie, niezależnie od posiłków, popijając wodą. Nadciśnienie tętnicze (dorośli): zalecana dawka początkowa wynosi 80 mg raz na dobę. Działanie przeciwnadciśnieniowe występuje zazwyczaj w ciągu 2 tygodni, ale maksymalne działanie uzyskuje się w ciągu 4 tygodni. Przy niedostatecznej kontroli ciśnienia dawkę można zwiększyć do 160 mg, a maksymalnie do 320 mg. Możliwe podawanie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi; dodanie leku moczopędnego (takiego jak hydrochlorotiazyd) dodatkowo obniża ciśnienie tętnicze u tych pacjentów. Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego (dorośli): u pacjentów w stabilnym stanie klinicznym leczenie można rozpocząć już po 12 godzinach od zawału mięśnia sercowego. Po zastosowaniu dawki początkowej 20 mg dwa razy na dobę dawkę należy zwiększać przez kilka następnych tygodni do 40 mg, 80 mg i 160 mg, podawanych dwa razy na dobę. Maksymalna docelowa dawka wynosi 160 mg dwa razy na dobę. Zwykle zaleca się uzyskanie dawki 80 mg dwa razy na dobę w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia, a docelowej dawki maksymalnej (160 mg dwa razy na dobę) w ciągu trzech miesięcy, zależnie od tolerancji. Jeśli wystąpi objawowe niedociśnienie tętnicze lub zaburzenia czynności nerek, należy rozważyć zmniejszenie dawki. Ocena stanu pacjenta po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze zawierać ocenę czynności nerek. Niewydolność serca (dorośli): zalecana dawka początkowa wynosi 40 mg dwa razy na dobę. Dawkę należy zwiększać w odstępach co najmniej dwóch tygodni do 80 mg i 160 mg podawanych dwa razy na dobę, aż do uzyskania największej dawki tolerowanej przez pacjenta. Należy rozważyć zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanych leków moczopędnych. Maksymalna dawka dobowa stosowana w badaniach klinicznych wynosiła 320 mg walsartanu w dawkach podzielonych. Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze zawierać ocenę czynności nerek. Osoby w podeszłym wieku: modyfikacja dawki nie jest konieczna. Zaburzenia czynności nerek: u dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min dostosowanie dawki nie jest konieczne. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez zastoju żółci dawka nie powinna być większa niż 80 mg. Dzieci i młodzież – nadciśnienie tętnicze: u dzieci i młodzieży, które nie mogą połykać tabletek, zaleca się stosowanie roztworu doustnego zawierającego walsartan. Ekspozycja ustrojowa i maksymalne stężenie walsartanu w osoczu są około 1,7- i 2,2-krotnie wyższe w przypadku roztworu w porównaniu do tabletek. Dzieci i młodzież w wieku od 6 do poniżej 18 lat: dawka początkowa dla dzieci o masie ciała mniejszej niż 35 kg wynosi 40 mg raz na dobę, a o masie ciała 35 kg lub większej wynosi 80 mg raz na dobę. Dawkę należy dostosować w zależności od uzyskanego działania przeciwnadciśnieniowego i tolerancji. Dawki większe od wymienionych nie były oceniane w badaniach klinicznych i z tego względu nie są zalecane. Dzieci w wieku poniżej 6 lat: u dzieci w wieku od 1 roku do 5 lat oraz pacjentów mających trudności z połykaniem tabletek zaleca się stosowanie walsartanu w postaci roztworu doustnego. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności walsartanu u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Zamiana roztworu doustnego na tabletki: jeżeli zamiana zostanie uznana za klinicznie niezbędną, początkowo należy podawać tę samą dawkę w przeliczeniu na miligramy. Następnie należy monitorować ciśnienie tętnicze, z uwzględnieniem możliwości stosowania za małej dawki, a dawkę należy dostosować w zależności od uzyskanego działania przeciwnadciśnieniowego oraz tolerancji. Dzieci i młodzież (6 do <18 lat) z zaburzeniami czynności wątroby: doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania walsartanu u dzieci i młodzieży z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone; dawka dla tych pacjentów nie powinna być większa niż 80 mg. Niewydolność serca i stan po świeżym zawale u dzieci i młodzieży: nie zaleca się stosowania w leczeniu niewydolności serca lub świeżego zawału mięśnia sercowego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość wątroby i zastój żółci - drugi i trzeci trymestr ciąży - jednoczesne stosowanie z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) - jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny lub inhibitorów ACE z aliskirenem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek - u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby oraz zastojem żółci Ostrożnie: - jednoczesne stosowanie z suplementami potasu, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, zamiennikami soli zawierającymi potas lub innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu, w tym heparyną - klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min - łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności wątroby bez cholestazy - znaczny niedobór sodu i (lub) odwodnienie, np. wskutek dużych dawek leków moczopędnych, z ryzykiem objawowego niedociśnienia - obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki - niedawno przebyty przeszczep nerki - pierwotny hiperaldosteronizm - zwężenie zastawki aortalnej lub dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa zawężająca - rozpoczynanie leczenia u pacjentów po zawale mięśnia sercowego - rozpoczynanie leczenia u pacjentów z niewydolnością serca - skojarzenie z inhibitorem ACE, bez dodatkowej korzyści i ze zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych - jednoczesne stosowanie z inhibitorem ACE u pacjentów z nefropatią cukrzycową - podwójna blokada układu RAA z zastosowaniem inhibitora ACE, antagonisty receptora angiotensyny II lub aliskirenu - obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie, z zakazem ponownego stosowania po jego wystąpieniu - dawka nie większa niż 80 mg u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Podwójna blokada układu RAA: jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE lub aliskirenem zwiększa ryzyko działań niepożądanych. Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z częstszym występowaniem niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i osłabionej czynności nerek (włącznie z ostrą niewydolnością nerek) niż po zastosowaniu jednego leku wpływającego na czynność układu RAA. Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami blokującymi układ RAA (inhibitory ACE, aliskiren). Lit: podczas jednoczesnego stosowania litu i inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy oraz nasilenie jego toksyczności; jeśli takie skojarzenie jest konieczne, zaleca się uważne kontrolowanie stężenia litu. Dodatkowe podawanie leku moczopędnego może jeszcze zwiększać ryzyko toksycznego działania litu. Leki i substancje zwiększające stężenie potasu (leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli zawierające potas): przy konieczności jednoczesnego stosowania z produktem wpływającym na stężenie potasu zaleca się kontrolowanie potasu w osoczu. NLPZ (w tym wybiórcze inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy w dawce >3 g/dobę, niewybiórcze NLPZ): może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego, a także zwiększenie ryzyka pogorszenia czynności nerek oraz hiperkaliemii. Na początku leczenia zalecane jest kontrolowanie czynności nerek oraz odpowiednie nawodnienie. Transportery: in vitro walsartan jest substratem wątrobowego transportera wychwytu OATP1B1/OATP1B3 oraz kanalikowego transportera MRP2, jednak znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. Jednoczesne stosowanie inhibitorów transportera wychwytu (ryfampicyna, cyklosporyna) lub transportera kanalikowego (rytonawir) może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na walsartan. Wskazane jest kontrolowanie stanu pacjenta na początku i po zakończeniu takiego skojarzenia. Brak istotnych klinicznie interakcji: w badaniach nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji z cymetydyną, warfaryną, furosemidem, digoksyną, atenololem, indometacyną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną i glibenklamidem. Dzieci i młodzież: z uwagi na częste współistnienie zaburzeń czynności nerek zaleca się ostrożność przy łączeniu z innymi substancjami hamującymi układ RAA ze względu na możliwość wzrostu stężenia potasu, ze ścisłym kontrolowaniem czynności nerek i stężenia potasu w surowicy.

Ogólny profil tolerancji: w kontrolowanych badaniach u dorosłych z nadciśnieniem ogólna częstość działań niepożądanych była porównywalna z grupą placebo i zgodna z farmakologicznym działaniem walsartanu. Częstość działań niepożądanych nie miała związku z dawką lub czasem trwania leczenia, a także z płcią, wiekiem lub rasą pacjentów. We wskazaniu nadciśnienie tętnicze. Niezbyt często: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; kaszel; bóle brzucha; uczucie zmęczenia. Bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy jelit. Częstość nieznana: zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu, neutropenia, małopłytkowość; nadwrażliwość, w tym choroba posurowicza; zwiększenie stężenia potasu w surowicy, hiponatremia; zapalenie naczyń; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy; obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe zapalenie skóry, wysypka, świąd; bóle mięśni; niewydolność i zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. We wskazaniu stan po zawale mięśnia sercowego i (lub) niewydolność serca (oceniane wyłącznie u dorosłych). Często: zawroty głowy, zawroty głowy związane z pozycją ciała; niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne; niewydolność i zaburzenia czynności nerek. Niezbyt często: hiperkaliemia; omdlenie, bóle głowy; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; niewydolność serca; kaszel; nudności, biegunka; obrzęk naczynioruchowy; ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy; osłabienie, uczucie zmęczenia. Bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy jelit. Częstość nieznana: małopłytkowość; nadwrażliwość, w tym choroba posurowicza; zwiększenie stężenia potasu w surowicy, hiponatremia; zapalenie naczyń; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; pęcherzowe zapalenie skóry, wysypka, świąd; bóle mięśni; zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi. Dzieci i młodzież (6 do &lt;18 lat): z wyjątkiem pojedynczych zaburzeń żołądka i jelit (bóle brzucha, nudności, wymioty) oraz zawrotów głowy, nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do rodzaju, częstości i nasilenia działań niepożądanych pomiędzy profilem bezpieczeństwa w populacji dzieci w wieku od 6 do mniej niż 18 lat, a wcześniej zgłaszanym profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Ocena funkcji neuropoznawczych oraz rozwoju pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat wykazała, że trwające do jednego roku leczenie walsartanem nie miało całościowego, istotnego klinicznie, niekorzystnego wpływu na te funkcje. Z profilu klasy antagonistów receptora angiotensyny II: zaburzenia smaku opisywano również z walsartanem u zdrowych osób. Opisano też wystąpienie lub zaostrzenie łuszczycy po leczeniu antagonistą receptora angiotensyny II, w tym walsartanem; w większości przypadków zmiany ustępowały po odstawieniu leku.

Nie zaleca się stosowania w I trymestrze; stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II w I trymestrze nie jest zalecane, a w II i III trymestrze jest przeciwwskazane. Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogennego po ekspozycji na inhibitory ACE w I trymestrze są niejednoznaczne, jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka; wobec braku kontrolowanych danych dla antagonistów receptora angiotensyny II podobne ryzyko może dotyczyć całej klasy. U pacjentek planujących ciążę – o ile kontynuacja tego leczenia nie jest konieczna – należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa; po stwierdzeniu ciąży leczenie należy natychmiast przerwać i w razie wskazań rozpocząć alternatywne. Toksyczność u ludzi: stosowanie w II i III trymestrze wywołuje działanie toksyczne na płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz na noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia). Po ekspozycji od II trymestru zaleca się kontrolne badania ultrasonograficzne czaszki i czynności nerek płodu. Niemowlęta matek przyjmujących te leki wymagają obserwacji ze względu na możliwość niedociśnienia tętniczego. Laktacja: ograniczone – z powodu braku danych o stosowaniu walsartanu podczas karmienia piersią nie jest ono zalecane; preferowane są leki o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa, zwłaszcza w okresie karmienia noworodka lub wcześniaka. Płodność: walsartan nie wpływał niekorzystnie na sprawność reprodukcyjną samców i samic szczura po podaniu doustnym dawek do 200 mg/kg mc./dobę, co odpowiada 6-krotności maksymalnej dawki zalecanej u ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. (przy założeniu dawki 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).

Nie prowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy uwzględnić możliwość wystąpienia zawrotów głowy lub znużenia.

Wchłanianie szybkie po podaniu doustnym; maksymalne stężenie w osoczu po 2–4 h dla tabletek i po 1–2 h dla roztworu, ze średnią bezwzględną biodostępnością 23% dla tabletek i 39% dla roztworu. Ekspozycja ustrojowa i Cmax są odpowiednio ok. 1,7- i 2,2-krotnie wyższe dla roztworu niż dla tabletek. Pokarm zmniejsza AUC o ok. 40%, a Cmax o ok. 50%, jednak bez klinicznie istotnego osłabienia działania – może być podawany niezależnie od posiłków. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym ok. 17 l, co wskazuje na brak rozległej dystrybucji tkankowej. Silne wiązanie z białkami osocza (94–97%), głównie z albuminami. Metabolizm: nie ulega istotnej biotransformacji. Jedynie ok. 20% dawki wykrywane w postaci metabolitów; hydroksymetabolit obecny w małych stężeniach (poniżej 10% AUC), farmakologicznie nieczynny. Eliminacja: ok. 70% wchłoniętej dawki wydalane z żółcią, głównie w postaci niezmienionej. Po dawce doustnej ok. 83% wydalane z kałem, a 13% z moczem. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 5–9 h. Klirens po podaniu doustnym ok. 4,5 l/h. Średni współczynnik kumulacji ok. 1,7. Podeszły wiek: u niektórych pacjentów w podeszłym wieku nieco większa ekspozycja ogólnoustrojowa niż u młodszych, bez wykazanego znaczenia klinicznego. Zaburzenia czynności nerek: klirens nerkowy stanowi jedynie ok. 30% całkowitego klirensu osoczowego, brak korelacji między czynnością nerek a ekspozycją ogólnoustrojową – nie ma konieczności modyfikacji dawki przy klirensie kreatyniny >10 ml/min. Nie badano u dzieci i młodzieży z niskim klirensem kreatyniny; podczas leczenia należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnej do umiarkowanej niewydolności wątroby obserwowano podwojenie ekspozycji (AUC), lecz bez korelacji między stężeniem w osoczu a stopniem zaburzenia. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na eliminację głównie z żółcią, u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby lub niedrożnością dróg żółciowych eliminacja może być zmniejszona i konieczne może być zmniejszenie dawki. Dzieci: u dzieci z nadciśnieniem tętniczym (1–16 lat) po pojedynczej dawce zawiesiny (średnio 0,9–2 mg/kg mc., maks. 80 mg) klirens (l/h/kg) był porównywalny w całym zakresie wieku i zbliżony do obserwowanego u dorosłych otrzymujących tę samą postać.