Wamorolon

Glikokortykoid (kod ATC H02AB18). Dysocjacyjny kortykosteroid; selektywnie wiąże się z receptorem glikokortykoidowym, wywołując działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie transkrypcji genów za pośrednictwem NF-kB, przy mniejszej aktywacji transkrypcyjnej innych genów. Hamuje aktywację receptora mineralokortykoidowego przez aldosteron. Ze względu na swoją strukturę prawdopodobnie nie jest substratem dla dehydrogenaz 11ß-hydroksysteroidowych, przez co nie podlega miejscowej amplifikacji tkankowej. Dokładny mechanizm działania terapeutycznego u pacjentów z DMD nie jest znany. Działanie farmakodynamiczne: w badaniach klinicznych powodował zależne od dawki zmniejszenie porannego stężenia kortyzolu. Obserwowano zależne od dawki zwiększenie stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu, liczby erytrocytów, leukocytów i limfocytów. Bez istotnych zmian średniej liczby neutrofili i niedojrzałych granulocytów. Zależnie od dawki zwiększały się stężenia cholesterolu HDL i trójglicerydów. Nie stwierdzono istotnego wpływu na metabolizm glukozy w okresie do 30 miesięcy leczenia. W przeciwieństwie do kortykosteroidów, nie powodował zmniejszenia metabolizmu kostnego mierzonego markerami przebudowy tkanki kostnej ani znaczącego zmniejszenia mineralizacji kości kręgów lędźwiowych (DXA) po 48 tygodniach.

Leczenie dystrofii mięśniowej Duchenne'a (DMD) u pacjentów od 2. roku życia.

Leczenie inicjuje wyłącznie specjalista doświadczony w terapii dystrofii mięśniowej Duchenne'a. Leczenie wamorolonem powinien rozpoczynać wyłącznie lekarz specjalista mający doświadczenie w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne'a. Droga podania: doustnie. Przeznaczony do stosowania doustnego; najlepiej przyjmowany z posiłkiem. Postać zawiesiny doustnej może być również podawana przez zgłębnik dojelitowy. Zawiesina doustna może być podawana przez zgłębnik dojelitowy. Dawkowanie standardowe: zalecana dawka wynosi 6 mg/kg mc. raz na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg. U pacjentów o masie ciała powyżej 40 kg zalecana dawka wynosi 240 mg raz na dobę. Modyfikacja dawki: dawkę dobową można zmniejszyć do 4 mg/kg mc./dobę lub 2 mg/kg mc./dobę w zależności od indywidualnej tolerancji; pacjentów należy leczyć najwyższą tolerowaną dawką w zakresie dawek. Odstawianie: nie wolno nagle zmniejszać dawki, jeśli była podawana dłużej niż przez tydzień. Redukcja powinna odbywać się stopniowo, w ciągu kilku tygodni, na każdym etapie o około 20% w stosunku do poprzedniej dawki, z czasem trwania każdego etapu dostosowanym do indywidualnej tolerancji. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych zaburzeniach (klasa A wg Childa-Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki. W umiarkowanych zaburzeniach (klasa B wg Childa-Pugha) zalecana dawka dobowa wynosi 2 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała do 40 kg i 80 mg u pacjentów o masie ciała 40 kg lub większej. W ciężkich zaburzeniach (klasa C wg Childa-Pugha) nie należy stosować wamorolonu. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) - żywe lub atenuowane szczepionki w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie Ostrożnie: - zmiany czynności tarczycy lub guz chromochłonny (zwiększone ryzyko oddziaływania na układ hormonalny) - ryzyko zależnej od dawki, odwracalnej supresji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza z możliwością wtórnej niewydolności nadnerczy utrzymującej się miesiące po odstawieniu - ryzyko przełomu nadnerczowego w okresach nasilonego stresu lub przy nagłym zmniejszeniu dawki bądź odstawieniu, stan potencjalnie śmiertelny - niedoczynność lub nadczynność tarczycy zmieniająca klirens glikokortykoidów, możliwa konieczność dostosowania dawki - zwiększona podatność na zakażenia i ich nasilenie, możliwa aktywacja zakażeń utajonych lub zaostrzenie współistniejących - ryzyko rozwoju cukrzycy przy długotrwałym leczeniu - ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej, zwłaszcza przy wyższych skumulowanych dawkach - predyspozycja lub przebyte incydenty zakrzepowo-zatorowe - znana nadwrażliwość na glikokortykoidy z uwagi na podobieństwo strukturalne i rzadkie przypadki anafilaksji - ryzyko zaćmy podtorebkowej tylnej, jaskry z uszkodzeniem nerwu wzrokowego oraz wtórnych zakażeń oczu - jednoczesne stosowanie inhibitorów UGT

Antagoniści receptora mineralokortykoidowego: wamorolon sam działa jako antagonista tego receptora, dlatego łączenie go z antagonistą receptora mineralokortykoidowego może zwiększać ryzyko hiperkaliemii. W monoterapii ani w skojarzeniu z eplerenonem lub spironolaktonem nie obserwowano jednak hiperkaliemii. Wskazane monitorowanie stężenia potasu przez pierwszy miesiąc po włączeniu takiego skojarzenia; przy wystąpieniu hiperkaliemii – rozważyć zmniejszenie dawki antagonisty receptora mineralokortykoidowego. Inhibitory CYP3A4: silny inhibitor itrakonazol zwiększał pole pod krzywą stężenia wamorolonu 1,45-krotnie. Przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (m.in. telitromycyną, klarytromycyną, worykonazolem, sokiem grejpfrutowym) zalecana dawka wamorolonu wynosi 4 mg/kg mc./dobę. Induktory CYP3A4/PXR: silne induktory CYP3A4 lub PXR (m.in. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) mogą zmniejszać stężenie wamorolonu w osoczu i prowadzić do braku skuteczności – zaleca się rozważenie leczenia alternatywnego bez silnego działania indukującego CYP3A4. Ostrożność również przy umiarkowanych induktorach PXR lub CYP3A4, ze względu na istotny spadek stężenia w osoczu. Transportery: in vitro słabo hamuje OAT3 i MATE2-K. Nie hamuje P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 ani BSEP. Nie jest substratem P-gp, BCRP, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K ani BSEP.

Bardzo często: cechy cushingoidalne (hiperkortyzolizm), przyrost masy ciała, zwiększone łaknienie, drażliwość oraz wymioty. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w dawce 6 mg/kg mc./dobę są cechy cushingoidalne (28,6%), wymioty (14,3%), wzrost masy ciała (10,7%) i drażliwość (10,7%). Reakcje te są zależne od dawki, zazwyczaj występują w pierwszych miesiącach leczenia i zwykle ulegają zmniejszeniu lub ustabilizowaniu się wraz z upływem czasu podczas ciągłego leczenia. Często: ból brzucha, ból w nadbrzuszu, biegunka oraz ból głowy. Cechy cushingoidalne: w badaniu klinicznym zgłaszano je jako „przyrost masy ciała na twarzy” o nasileniu łagodnym do umiarkowanego lub „zaokrągloną twarz”. U większości pacjentów wystąpiły w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i nie skutkowały przerwaniem leczenia. Częstość cech cushingoidalnych była mniejsza w grupie przyjmującej dawkę 2 mg/kg mc./dobę (6,7%). Zaburzenia zachowania: zgłaszano głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, ze względu na zwiększoną częstość zdarzeń określanych jako łagodna drażliwość. Większość wystąpiła w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i ustąpiła bez przerywania leczenia. Przyrost masy ciała: wamorolon wiąże się ze zwiększeniem apetytu i masy ciała. Większość zdarzeń obserwowano w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Zaburzenia endokrynologiczne: wamorolon powoduje supresję osi podwzgórze-przysadka-nadnercze, skorelowaną z dawką i czasem trwania leczenia. Ostra niewydolność nadnerczy (przełom nadnerczowy) to ciężkie działanie, które może wystąpić w okresie nasilonego stresu lub w przypadku nagłego zmniejszenia albo odstawienia dawki. Nagłe zmniejszenie lub odstawienie dobowej dawki po leczeniu trwającym dłużej niż jeden tydzień może prowadzić do przełomu nadnerczowego.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. W badaniach na zwierzętach glikokortykosteroidy wiązano z różnego typu wadami rozwojowymi (rozszczep podniebienia, wady szkieletu). Nie stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podania wamorolonu. U kobiet w wieku rozrodczym konieczna skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia. Laktacja: brak danych o przenikaniu wamorolonu lub jego metabolitów do mleka kobiecego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Podczas leczenia karmienie piersią należy przerwać. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność. Długotrwałe podawanie ograniczało płodność samic i samców u psów.

Brak wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: dobrze wchłaniany, szybko dystrybuowany w tkankach; po podaniu doustnym z posiłkiem mediana Tmax ok. 2 h (zakres 0,5–5 h). Wpływ pokarmu: jednoczesny posiłek zmniejsza Cmax maks. o 8% i opóźnia Tmax o 1 h wobec podania na czczo, a całkowite wchłanianie ogólnoustrojowe (AUC) rośnie o 14%; w populacji chińskiej dorosłych przy posiłku wysokotłuszczowym AUCinf i Cmax wzrosły odpowiednio o 24% i 25%, a mediana Tmax opóźniła się o 3 h. Pokarm nie zmienia istotnie ogólnej biodostępności, lecz konsekwentne podawanie z posiłkiem może zmniejszyć jej zmienność. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji u pacjenta z DMD o masie 20 kg wynosi 28,5 L; wiązanie z białkami in vitro 88,1%; stosunek stężenia krew/osocze ok. 0,87. Metabolizm: metabolizowany wieloma szlakami fazy I i II – glukuronidacja, hydroksylacja, redukcja; główne metabolity w osoczu i moczu powstają w wyniku bezpośredniej glukuronidacji oraz uwodornienia z następczą glukuronidacją. Udziału swoistych enzymów UGT i CYP nie wykazano ostatecznie. Eliminacja: głównie przez metabolizm z następowym wydalaniem metabolitów z moczem i kałem; klirens u pacjenta z DMD o masie 20 kg wynosi 58 L/h; końcowy okres półtrwania u dzieci z DMD ok. 2 h. Ok. 30% dawki wydalane z kałem (15,4% w postaci niezmienionej), a 57% z moczem w postaci metabolitów; farmakokinetyka liniowa, ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki pojedynczej i wielokrotnej. Przy podawaniu wielokrotnym nie ulega kumulacji. Zaburzenia czynności wątroby: przy umiarkowanych zaburzeniach (klasa B wg Childa-Pugha) Cmax i AUC0-inf ok. 1,7- i 2,6-krotnie wyższe niż u zdrowych dobranych osób dorosłych; dawkę należy zmniejszyć do 2 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie do 40 kg oraz do 80 mg u pacjentów o masie co najmniej 40 kg. Wzrost ekspozycji jest proporcjonalny do nasilenia zaburzeń wątroby. W zaburzeniach łagodnych (klasa A) nie oczekuje się istotnego wzrostu ekspozycji i nie zaleca się dostosowania dawki. Brak doświadczeń w ciężkich zaburzeniach wątroby (klasa C) – nie należy podawać. Zaburzenia czynności nerek: brak doświadczenia klinicznego; ponieważ nie jest wydalany przez nerki w postaci niezmienionej, wzrost narażenia z powodu niewydolności nerek uważa się za mało prawdopodobny.