Wenetoklaks

Lek przeciwnowotworowy; inne leki przeciwnowotworowe (kod ATC L01XX52). Silny, selektywny inhibitor białka antyapoptotycznego Bcl-2 (B-cell lymphoma 2). Nadekspresja Bcl-2 stwierdzana w komórkach przewlekłej białaczki limfocytowej i ostrej białaczki szpikowej, gdzie pośredniczy w przeżyciu komórki nowotworowej i wiąże się z opornością na chemioterapeutyki. Mechanizm: bezpośrednie wiązanie w bruździe BH3 białka Bcl-2 z wyparciem zawierających motyw BH3 białek proapoptotycznych (m.in. BIM), co inicjuje wzrost przepuszczalności zewnętrznej błony mitochondrialnej, aktywację kaspaz i zaprogramowaną śmierć komórki. W badaniach nieklinicznych wykazano działanie cytotoksyczne wobec komórek nowotworowych z nadekspresją Bcl-2.

Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL): w skojarzeniu z obinutuzumabem u dorosłych z uprzednio nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową; w skojarzeniu z rytuksymabem u dorosłych z PBL po co najmniej jednej wcześniejszej terapii. W monoterapii PBL: u dorosłych z delecją 17p lub mutacją TP53, u których leczenie inhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B jest nieodpowiednie lub nie powiodło się; oraz u dorosłych bez delecji 17p lub mutacji TP53, u których nie powiodła się zarówno immunochemioterapia, jak i leczenie inhibitorem szlaku sygnałowego receptora komórek B. Ostra białaczka szpikowa (OBS): w skojarzeniu z lekiem hipometylującym u dorosłych z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką szpikową, którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A u chorych na PBL w fazie rozpoczynania leczenia i miareczkowania dawki - jednoczesne stosowanie preparatów zawierających dziurawiec zwyczajny Ostrożnie: - ryzyko zespołu rozpadu guza, w tym zgony i niewydolność nerek wymagająca dializ, wskutek szybkiej redukcji masy guza w fazie rozpoczynania leczenia i miareczkowania dawki - zaburzenia czynności nerek, duża masa guza i splenomegalia jako czynniki nasilające ryzyko TLS u chorych na PBL - neutropenia stopnia 3. lub 4. u chorych na PBL - neutropenia stopnia 3. lub 4. przed rozpoczęciem leczenia u chorych na OBS oraz pogorszenie liczby neutrofili przy skojarzeniu z lekiem hipometylującym - ciężkie zakażenia, w tym posocznica prowadząca do zgonu - żywe atenuowane szczepionki podczas leczenia i po jego zakończeniu aż do odbudowy komórek B - jednoczesne stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A oraz inhibitorów P-gp lub BCRP zwiększające ekspozycję i ryzyko TLS - unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A4 - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące wysoce skutecznej antykoncepcji

Profil bezpieczeństwa różni się w zależności od wskazania i schematu skojarzenia. Przewlekła białaczka limfocytowa: najczęstsze (≥20%) o dowolnym stopniu nasilenia w skojarzeniu z obinutuzumabem lub rytuksymabem to neutropenia, biegunka i zakażenie górnych dróg oddechowych. W monoterapii dodatkowo dominują zmniejszenie liczby neutrofili, nudności, niedokrwistość oraz uczucie zmęczenia. Najczęstsze ciężkie działania (≥2%) w leczeniu skojarzonym z obinutuzumabem lub rytuksymabem to zapalenie płuc, posocznica, gorączka neutropeniczna i TLS, a w monoterapii – zapalenie płuc i gorączka neutropeniczna. Bardzo często (PBL): zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych; neutropenia, niedokrwistość, limfopenia; hiperkaliemia, hiperfosfatemia, hipokalcemia; biegunka, wymioty, nudności, zaparcia; uczucie zmęczenia. Często: posocznica, zakażenie dróg moczowych; gorączka neutropeniczna; zespół rozpadu guza, hiperurykemia; zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Ostra białaczka szpikowa: najczęstsze (≥20%) o dowolnym stopniu nasilenia w skojarzeniu z azacytydyną to małopłytkowość, neutropenia, gorączka neutropeniczna, nudności, biegunka, wymioty, niedokrwistość, zmęczenie, zapalenie płuc, hipokaliemia i zmniejszenie apetytu. W skojarzeniu z decytabiną dodatkowo obserwowano krwotok, zawroty głowy/omdlenie, niedociśnienie tętnicze, ból głowy i ból brzucha. Najczęstsze ciężkie działania (≥5%) w skojarzeniu z azacytydyną to gorączka neutropeniczna, zapalenie płuc, posocznica i krwotok, a z decytabiną – gorączka neutropeniczna, zapalenie płuc, bakteriemia i posocznica. Bardzo często (OBS): zapalenie płuc, posocznica, zakażenie dróg moczowych; neutropenia, gorączka neutropeniczna, niedokrwistość, małopłytkowość; hipokaliemia, zmniejszenie łaknienia; zawroty głowy/omdlenie, ból głowy; niedociśnienie tętnicze, krwotok; duszność; nudności, biegunka, wymioty, zapalenie jamy ustnej, ból brzucha; uczucie zmęczenia, astenia; zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; ponadto ból stawu. Często: zespół rozpadu guza; zapalenie pęcherzyka żółciowego/kamica żółciowa. Zespół rozpadu guza: jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem podczas rozpoczynania leczenia. We wczesnych badaniach I fazy z krótszą (2 do 3 tygodni) fazą miareczkowania i większą dawką początkową odsetek TLS wynosił 13%, w tym dwa zgony i trzy przypadki ostrej niewydolności nerek, jeden wymagający dializowania. Ryzyko wystąpienia TLS zmniejszyło się po zmianie schematu dawkowania i modyfikacji obejmującej postępowanie profilaktyczne i monitorowanie. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano TLS, w tym przypadki zgonów, po podaniu pojedynczej dawki 20 mg. Kliniczne następstwa TLS obejmują ostrą niewydolność nerek, zaburzenia rytmu serca lub nagły zgon i (lub) drgawki. Neutropenia i zakażenia: stanowi zidentyfikowane ryzyko związane z leczeniem. W PBL neutropenia (wszystkie stopnie) występowała u 58% pacjentów w ramieniu wenetoklaks + obinutuzumab oraz u 61% pacjentów w ramieniu wenetoklaks + rytuksymab. Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 6% pacjentów, zakażenia stopnia ≥3 u 19% i ciężkie zakażenia u 19%; zgony z powodu zakażenia wystąpiły u 1,9% pacjentów pozostających w leczeniu i 1,9% po jego zaprzestaniu. W OBS neutropenię stopnia ≥3 zgłaszano u 45% pacjentów, a w skojarzeniu z azacytydyną gorączkę neutropeniczną u 42%, zakażenia stopnia ≥3 u 64% oraz ciężkie zakażenia u 57%.

Nie zaleca się w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących wysoce skutecznej antykoncepcji; w badaniach toksyczności zarodkowo-płodowej u zwierząt wykazano potencjalne działanie uszkadzające płód. Brak odpowiednich, kontrolowanych danych u kobiet ciężarnych; badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Kobiety w wieku rozrodczym: konieczne unikanie ciąży i stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 30 dni po jego zakończeniu. Nie wiadomo, czy zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego przy antykoncepcji hormonalnej zaleca się dodatkową metodę barierową. Laktacja: brak danych o przenikaniu wenetoklaksu i jego metabolitów do mleka kobiecego; ryzyka dla karmionego dziecka nie można wykluczyć – karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia. Płodność: brak danych u ludzi; na podstawie działania toksycznego na jądra u psów przy istotnym klinicznie narażeniu leczenie może upośledzać płodność u mężczyzn – u niektórych pacjentów płci męskiej można przed rozpoczęciem terapii rozważyć przechowanie nasienia w banku spermy.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; u części pacjentów przyjmujących wenetoklaks zgłaszano uczucie zmęczenia oraz zawroty głowy. Należy to uwzględnić przy ocenie zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: po wielokrotnym podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu osiągane po 5–8 h od podania dawki; AUC w stanie stacjonarnym rośnie proporcjonalnie w zakresie dawek 150–800 mg. Wpływ pokarmu: posiłek o małej zawartości tłuszczu zwiększa ekspozycję ok. 3,4-krotnie, a posiłek o dużej zawartości tłuszczu 5,1–5,3-krotnie w porównaniu z podaniem na czczo; zaleca się podawanie podczas posiłku. Dystrybucja: w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego. Metabolizm: metabolizowany głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4; głównym metabolitem osoczowym jest M27, o działaniu hamującym Bcl-2 in vitro co najmniej 58-krotnie słabszym niż wenetoklaks. Interakcje metaboliczne (in vitro): w istotnych klinicznie stężeniach nie jest inhibitorem ani induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4; słaby inhibitor CYP2C8, CYP2C9 i UGT1A1 in vitro, bez przewidywanego istotnego klinicznie hamowania. Transportery: substrat P-gp i BCRP oraz inhibitor P-gp i BCRP, a także słaby inhibitor OATP1B1 in vitro. Eliminacja: okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ok. 26 h; minimalna kumulacja ze współczynnikiem 1,30–1,44; po pojedynczym podaniu doustnym znakowanego 14C >99,9% dawki odzyskano z kału. Zaburzenia czynności nerek: wg populacyjnej analizy farmakokinetycznej objęto m.in. osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥60). Zaburzenia czynności wątroby: ekspozycja podobna u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób z prawidłową czynnością. Po pojedynczej dawce 50 mg wartości Cmax i AUC u osób z łagodnymi (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B) zaburzeniami były zbliżone do wartości u osób z prawidłową czynnością wątroby. U osób z ciężkimi zaburzeniami (klasa C) średnie Cmax było zbliżone do prawidłowego, natomiast AUCinf średnio 2,7-krotnie wyższe (zakres: bez zmian do 5-krotnie wyższego). Populacje szczególne: wiek, płeć i masa ciała nie wpływają na klirens; narażenie o 67% większe u osób rasy azjatyckiej niż innych ras, co nie jest uznawane za klinicznie istotne. Dzieci i młodzież: dawka zależna od masy ciała u pacjentów w wieku ≥2 lat prowadzi do ekspozycji porównywalnej z obserwowaną u dorosłych otrzymujących 400 mg.