Wernakalant

Lek przeciwarytmiczny klasy I i III (grupa leków nasercowych); kod ATC C01BG11. Działa głównie na mięsień przedsionków, wydłużając okres refrakcji przedsionków oraz zwalniając szybkość przewodzenia impulsów w sposób zależny od częstości rytmu. Wpływ na refrakcję i przewodzenie tłumi zjawisko reentry (powtórnego wejścia) i jest wzmacniany w mięśniu przedsionków podczas migotania przedsionków. Selektywność przedsionkowa: względna selektywność wobec refrakcji przedsionków (w porównaniu z refrakcją komór) wynika z regulowanego przez kanały jonowe zahamowania prądów jonowych w mięśniu przedsionków, a nie komór, oraz z wyjątkowych warunków elektrofizjologicznych w stanie migotania przedsionków. Hamuje jednak prądy kationowe, w tym blokuje kanały hERG oraz zależne od różnicy potencjałów kanały sodowe, obecne także w mięśniu komór. Prądy jonowe: blokuje przewodzenie prądów jonowych we wszystkich fazach potencjału czynnościowego mięśnia przedsionków, w tym prąd potasowy właściwy dla komórek przedsionków (opóźniony prąd prostowniczy IKur oraz prądy potasowe zależne od acetylocholiny). Zależna od częstości i różnicy potencjałów blokada kanałów sodowych podczas migotania przedsionków ukierunkowuje działanie na szybko aktywowane i częściowo zdepolaryzowane komórki przedsionków, a nie na prawidłowe komórki komór o mniejszej częstości skurczów. Wpływ na repolaryzację komór jest ograniczony wskutek przeciwstawnych efektów hamowania późnej fazy prądu sodowego i blokowania kanałów potasowych w komórkach komór. Celowany wpływ na przedsionki skojarzony z blokadą późnej fazy prądu sodowego wskazuje na niski potencjał proarytmiczny. Przeciwarytmiczne działanie skoncentrowane w przedsionkach wynika z łącznego wpływu na prądy potasowe i sodowe w mięśniu sercowym. Elektrofizjologia i EKG: wydłuża okres refrakcji przedsionków w sposób zależny od dawki, bez istotnego wydłużenia refrakcji komór. Obserwowano wydłużenie odcinka QTcF (wg wzoru Fridericia) względem placebo (wartości szczytowe 22,1 ms i 18,8 ms po pierwszym i drugim wlewie), które przed upływem 90 minut od rozpoczęcia wlewu zmniejszało się do 8,1 ms.

Podanie dożylne; niedopuszczalne we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Wymaga rozcieńczenia przed podaniem. Wymaga warunków terapii monitorowanej właściwych dla kardiowersji. Dawkowanie zależne od masy ciała, przy czym przyjmuje się maksymalną masę ciała 113 kg. Dawka początkowa 3 mg/kg mc. we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut, bez przekraczania maksymalnej dawki początkowej 339 mg (84,7 ml roztworu 4 mg/ml). Przy braku przywrócenia rytmu zatokowego w ciągu 15 minut po zakończeniu pierwszego wlewu można podać drugą dawkę 2 mg/kg mc. we wlewie dożylnym trwającym 10 minut, maksymalnie 226 mg (56,5 ml roztworu 4 mg/ml). Łączna dawka nie powinna przekraczać 5 mg/kg mc. w ciągu 24 godzin. Masa ciała >113 kg – dawka ustalona. Dawka początkowa 339 mg (84,7 ml roztworu 4 mg/ml). Przy braku przywrócenia rytmu zatokowego w ciągu 15 minut po zakończeniu pierwszego wlewu druga dawka 226 mg (56,5 ml roztworu 4 mg/ml) we wlewie dożylnym trwającym 10 minut. Nie badano dawek łącznych przekraczających 565 mg. Prowadzenie wlewu: w trakcie wlewu ścisłe monitorowanie w kierunku nagłego spadku ciśnienia krwi lub nagłego zwolnienia rytmu serca, a przy ich wystąpieniu (z objawowym niedociśnieniem lub bradykardią albo bez) natychmiastowe przerwanie wlewu. W razie przywrócenia rytmu zatokowego w trakcie pierwszego lub drugiego wlewu wlew kontynuuje się aż do ukończenia. Przy stabilnym hemodynamicznie trzepotaniu przedsionków po pierwszym wlewie można podać drugi wlew z uwagi na możliwość przywrócenia rytmu zatokowego. Populacje szczególne – bez dostosowania dawki: po operacji serca; w zaburzeniach czynności nerek; w zaburzeniach czynności wątroby; u osób w podeszłym wieku (≥65 lat). Dzieci i młodzież: stosowanie poniżej 18 lat nie jest właściwe i nie należy go stosować w tej populacji.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie zwężenie zastawki aortalnej - niskie skurczowe ciśnienie tętnicze - wydłużony odstęp QT (niewyrównany), ciężka bradykardia, zaburzenia funkcji węzła zatokowego lub blok przewodzenia II i III stopnia bez wszczepionego rozrusznika - zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA - ostry zespół wieńcowy, w tym zawał mięśnia sercowego, w ciągu ostatnich 30 dni - dożylne leki przeciwarytmiczne klasy I i III w okresie 4 h przed podaniem i w ciągu pierwszych 4 h po podaniu Ostrożnie: - stabilni hemodynamicznie pacjenci z zastoinową niewydolnością serca klasy I–II wg NYHA - udokumentowana LVEF ≤ 35% (stosowanie niezalecane) - wady zastawek serca (zwiększone ryzyko komorowych zaburzeń rytmu) - zastoinowa niewydolność serca (zwiększone ryzyko niedociśnienia) - doustne leki przeciwarytmiczne klasy I i III - dożylne leki przeciwarytmiczne klasy I i III w okresie 4–24 h po podaniu (niezalecane) - niewyrównana hipokaliemia (potas w surowicy poniżej 3,5 mmol/l) przed podaniem - znaczące klinicznie zwężenie zastawek serca, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu, kardiomiopatia restrykcyjna, zaciskające zapalenie osierdzia (niezalecane) - pacjenci z rozrusznikiem serca - zaawansowana niewydolność wątroby (niezalecana)

Nie przeprowadzono dedykowanych badań interakcji. Nie wolno podawać wernakalantu w okresie 4 godzin po dożylnym podaniu leków przeciwarytmicznych klasy I i III. Doustną terapię podtrzymującą lekami przeciwarytmicznymi w programie klinicznym wstrzymywano na co najmniej 2 godziny po podaniu wernakalantu; po tym czasie można rozważyć jej włączenie lub wznowienie. Metabolizm CYP2D6: wernakalant jest substratem CYP2D6, jednak w analizie farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono istotnych różnic ostrej ekspozycji ustrojowej (Cmax i AUC0-90min) przy jednoczesnym stosowaniu słabych lub silnych inhibitorów CYP2D6 na dobę przed wlewem w porównaniu z pacjentami bez inhibitorów. Ostra ekspozycja ustrojowa u osób wolno metabolizujących CYP2D6 różni się tylko nieznacznie od obserwowanej u szybko metabolizujących. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w zależności od stopnia metabolizmu CYP2D6 ani przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów 2D6. Wpływ na inne leki: wernakalant jest umiarkowanym, kompetytywnym inhibitorem CYP2D6, jednak nie należy spodziewać się znaczącego wpływu doraźnego wlewu dożylnego na farmakokinetykę przewlekle przyjmowanych substratów 2D6 ze względu na krótki okres półtrwania i wynikające z tego przejściowe zahamowanie aktywności 2D6. Nie oczekuje się istotnych interakcji wernakalantu podawanego we wlewie dożylnym z innymi lekami z uwagi na szybką dystrybucję, przejściową ekspozycję ustrojową, niewielkie wiązanie z białkami, brak hamowania innych izoenzymów CYP P450 (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19, 2E1) oraz brak hamowania glikoproteiny P w ocenie transportu digoksyny.

Najczęściej w pierwszej dobie po podaniu: zaburzenia smaku (17,9%), kichanie (12,5%), parestezje (6,9%). Reakcje pojawiają się w trakcie wlewu lub krótko po jego zakończeniu, przemijające, rzadko prowadzące do ograniczenia lub przerwania leczenia. Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: zaburzenia smaku; często: parestezje, zawroty głowy; niezbyt często: niedoczulica, uczucie pieczenia, parosmia (węch opaczny), omdlenia, senność. Zaburzenia serca. Często: bradykardia, trzepotanie przedsionków; niezbyt często: zahamowanie zatokowe, tachykardia komorowa, kołatanie serca, blok lewej odnogi pęczka Hisa, ekstrasystolia komorowa, blok AV pierwszego stopnia, całkowity blok AV, blok prawej odnogi pęczka Hisa, bradykardia zatokowa, wydłużenie zespołu QRS w EKG, wstrząs kardiogenny, zwiększenie ciśnienia rozkurczowego krwi; rzadko: trzepotanie przedsionków z przewodzeniem przedsionkowo-komorowym 1:1. Bradykardia obserwowana głównie w momencie powrotu rytmu zatokowego; w pierwszych 2 godzinach częstsza niż w grupie placebo (1,6% vs 0%). Zwykle ustępuje po odstawieniu leczenia i (lub) podaniu atropiny. Konwersja migotania do trzepotania przedsionków w ciągu pierwszych 2 godzin (1,2% vs 0% w grupie placebo). Rzadkie przypadki trzepotania przedsionków z przewodzeniem przedsionkowo-komorowym 1:1 obserwowano po wprowadzeniu do obrotu. Zaburzenia naczyniowe. Często: niedociśnienie; niezbyt często: zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca, zblednięcie. Zaburzenia oka. Niezbyt często: nasilone łzawienie, podrażnienie oczu, zaburzenia wzroku. Zaburzenia układu oddechowego. Bardzo często: kichanie; często: kaszel, nieprzyjemne odczucia w jamie nosowej; niezbyt często: duszność, podrażnienie gardła, ból jamy ustnej i gardła, przekrwienie błony śluzowej nosa, uczucie duszenia się, uczucie dławienia, wodnista wydzielina z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit. Często: nudności, parestezje w jamie ustnej, wymioty; niezbyt często: suchość jamy ustnej, biegunka, niedoczulica jamy ustnej, parcie na stolec. Zaburzenia skóry. Często: świąd, nadmierna potliwość; niezbyt często: świąd uogólniony, zimne poty. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe. Niezbyt często: bóle kończyn. Zaburzenia ogólne i w miejscu podania. Często: ból w miejscu podania wlewu, wrażenie gorąca, parestezje w miejscu podania wlewu; niezbyt często: zmęczenie, podrażnienie, nadmierna wrażliwość i świąd w miejscu podania wlewu, ogólne złe samopoczucie.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach po wielokrotnym podaniu doustnym obserwowano wady rozwojowe. Z ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego; brak wystarczających danych o przenikaniu do mleka zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt – zachować ostrożność podczas karmienia piersią. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn niewielki do umiarkowanego. W okresie pierwszych dwóch godzin po podaniu opisywano zawroty głowy.

Objętość dystrybucji około 2 l/kg; dystrybucja szybka i rozległa. Cmax i AUC proporcjonalne do dawki w zakresie 0,5–5 mg/kg. Całkowity klirens około 0,41 l/godz./kg. Frakcja wolna w surowicy 53–63% przy stężeniu 1–5 μg/ml. Metabolizm zależny od fenotypu CYP2D6: u osób szybko metabolizujących eliminacja głównie drogą O-demetylacji z udziałem CYP2D6; u wolno metabolizujących główny mechanizm to glukuronidacja i wydalanie nerkowe. Okres półtrwania około 3 godz. u szybko metabolizujących z udziałem CYP2D6, a około 5,5 godz. u wolno metabolizujących. Po 24 godz. stężenia nieistotne. Szczególne populacje: na farmakokinetykę nie wpływają istotnie płeć, zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie, zaburzenia czynności nerek ani jednoczesne stosowanie antagonistów receptora beta-adrenergicznego i innych leków, w tym warfaryny, metoprololu, furosemidu i digoksyny. W zaburzeniach czynności wątroby ekspozycja zwiększa się o 9–25%. Dostosowanie dawki nie jest konieczne w tych przypadkach ani w zależności od wieku, stężenia kreatyniny w surowicy czy szybkości metabolizmu CYP2D6.