Westronidaza alfa

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy; kod ATC A16AB18. Rekombinowana postać ludzkiej beta-glukuronidazy (GUS). Mukopolisacharydoza VII to lizosomalna choroba spichrzeniowa charakteryzująca się niedoborem beta-glukuronidazy (GUS), który prowadzi do odkładania się glikozaminoglikanów (GAG) w komórkach organizmu, co z kolei prowadzi do uszkodzenia tkanek i narządów w wielu układach. Westronidaza alfa stosowana jest jako egzogenny enzym GUS, wychwytywany przez lizosomy komórkowe, gdzie uczestniczy w katabolizmie nagromadzonych GAG w zajętych tkankach.

Leczenie pozaneurologicznych objawów mukopolisacharydozy typu VII (MPS VII; zespół Sly'ego).

Wyłącznie podanie dożylne. Zalecana dawka to 4 mg/kg mc., we wlewie dożylnym co dwa tygodnie. Premedykacja: 30–60 minut przed wlewem podanie leku przeciwhistaminowego niedziałającego uspokajająco, z lekiem przeciwgorączkowym lub bez, w celu zmniejszenia ryzyka reakcji nadwrażliwości. Wlewu unika się w razie ostrej choroby przebiegającej z gorączką lub ostrej choroby układu oddechowego. Sposób podania: całkowitą objętość rozcieńczonego roztworu podaje się zgodnie ze schematem zwiększania szybkości wlewu w ciągu ok. 4 godzin. W pierwszej godzinie podaje się 2,5% objętości całkowitej, a pozostałą objętość w ciągu trzech kolejnych godzin. Należy uwzględnić objętość martwą, aby zapewnić dostarczenie 2,5% całkowitej objętości do krwiobiegu w ciągu pierwszej godziny. Najmniejsza szybkość zastosowana w badaniach klinicznych: 0,5 ml/h przez pierwsze 30 minut, następnie 1 ml/h przez kolejne 30 minut, co odpowiada 0,75 ml jako najmniejszej objętości podanej w pierwszej godzinie. Po upływie pierwszej godziny szybkość można zwiększyć, aby podać pozostałą objętość w ciągu 3 godzin, w zależności od tolerancji. Przewodu zestawu do infuzji zawierającego substancję nie wolno przepłukiwać, aby uniknąć podania szybkiego bolusa enzymu. Ze względu na małą szybkość wlewu można podać dodatkowo wlew roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) osobnym przewodem (piggyback lub trójnik) w celu utrzymania wystarczającego przepływu żylnego. W razie reakcji nadwrażliwości szybkość wlewu można zmniejszyć, a wlew wstrzymać lub przerwać. Populacje szczególne: dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u dorosłych. U osób w wieku powyżej 65 lat nie zaleca się alternatywnego schematu dawkowania. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie zaleca się alternatywnego schematu dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zagrażająca życiu reakcja anafilaktyczna na substancję czynną Ostrożnie: - ryzyko ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, wymagające dostępu do pomocy medycznej podczas wlewu - ostra choroba przebiegająca z gorączką lub ostra choroba układu oddechowego (unikać wlewu) - ucisk rdzenia kręgowego lub rdzenia w odcinku szyjnym, ryzyko urazu przy poprawie ruchomości szyi i kręgosłupa - zastoinowa niewydolność serca wymagająca ograniczenia sodu i podaży płynów

Nie oceniano w badaniach interakcji. Jako rekombinowane ludzkie białko o aktywności enzymatycznej realizowanej w obrębie lizosomów, westronidaza alfa nie powinna wchodzić w interakcje z innymi lekami.

Profil bezpieczeństwa oceniono u 23 pacjentów; większość reakcji miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Zaburzenia układu immunologicznego: reakcja anafilaktoidalna – bardzo często. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka oraz wysypka – bardzo często; świąd – często. Pod pojęciem wysypki ujęto m.in. postaci grudkowe, grudkowo-plamkowe, plamki oraz wysypkę przebiegającą ze świądem. Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: wynaczynienie w miejscu podania wlewu – bardzo często; obrzęk w miejscu podania wlewu – często. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: biegunka – często. Zaburzenia układu nerwowego: drgawki gorączkowe – często. Opisano pojedynczy przypadek: u jednego pacjenta drgawki gorączkowe wystąpiły w 66. tygodniu terapii, w ciągu 3 dni od szczepienia przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi; po przerwaniu wlewu oraz podaniu leków przeciwdrgawkowych, przeciwgorączkowych i antybiotyków objawy ustąpiły. Ponowne podanie nie spowodowało nawrotu, a zdarzenie uznano za potencjalnie związane z substancją ze względu na związek czasowy z wlewem. Immunogenność: u 78% pacjentów pojawiły się przeciwciała przeciwko rekombinowanej ludzkiej beta-glukuronidazie, przy czym u dziesięciu wystąpiły przeciwciała neutralizujące na co najmniej jednej wizycie, jednak niepowtarzające się w czasie. U większości pacjentów miana przeciwciał zmniejszały się w trakcie przewlekłego leczenia, co wskazuje na osłabianie immunogenności. Obecność przeciwciał (neutralizujących i pozostałych) nie wpływała wyraźnie na zmniejszenie stężenia glikozaminoglikanów w moczu ani na rozwój reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji związanych z wlewem.

Brak danych dotyczących stosowania westronidazy alfa u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu albo rozwój prenatalny i postnatalny. Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym, teoretycznym zagrożeniem dla płodu. Laktacja: brak danych z badań klinicznych u kobiet karmiących piersią. Nie wiadomo, czy westronidaza alfa jest wydzielana do mleka matki, jednak nie przewiduje się ogólnoustrojowej ekspozycji za pośrednictwem mleka matki. Z powodu braku danych dotyczących ludzi stosowanie u kobiet karmiących dopuszczalne wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki oraz korzyści z karmienia piersią dla dziecka przewyższają potencjalne, teoretyczne ryzyko dla dziecka. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; w badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na płodność u samców i samic.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Farmakokinetyka liniowa: po wielokrotnym podaniu ekspozycja niezależna od czasu, a wzrost ekspozycji proporcjonalny do dawki w zakresie 1–4 mg/kg mc. co dwa tygodnie. Parametry po dawce 4 mg/kg mc. co dwa tygodnie: C max 17,3 ± 9,6 µg/ml (zakres 4,7–35,7 µg/ml); AUC 0-t 50,9 ± 32,2 µg*h/ml (zakres 17,4–153 µg*h/ml). Dystrybucja: całkowita objętość dystrybucji (Vss) 0,26 ± 0,13 l/kg (zakres 0,10–0,60 l/kg). Metabolizm: rekombinowany enzym ludzki, eliminowany poprzez rozkład proteolityczny do małych peptydów i aminokwasów. Eliminacja: klirens całkowity 0,079 ± 0,045 l/h/kg (zakres 0,038–0,20 l/h/kg); okres półtrwania w fazie eliminacji 2,6 ± 0,6 h (zakres 0,9–3,6 h). Wydalanie: brak badań u ludzi; nie przewiduje się wydalania z moczem ani kałem.