Wibegron

Lek urologiczny stosowany w częstomoczu i nietrzymaniu moczu; kod ATC G04BD15; wibegron jest wybiórczym, silnym agonistą ludzkich receptorów β3-adrenergicznych, o powinowactwie przewyższającym receptory β1 i β2. Pobudzenie receptora β3-adrenergicznego w mięśniu wypieraczu pęcherza rozluźnia mięśnie gładkie pęcherza w fazie napełniania, zwiększając jego pojemność.

Objawowe leczenie zespołu pęcherza nadreaktywnego (overactive bladder, OAB) u dorosłych.

Dorośli: 75 mg raz na dobę. Droga doustna, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Tabletkę połyka się popijając szklanką wody. Dopuszczalne rozkruszenie tabletki powlekanej i wymieszanie z łyżką stołową (ok. 15 ml) miękkiego pokarmu (np. musu jabłkowego) oraz niezwłoczne przyjęcie popijając szklanką wody. Zaburzenia czynności nerek: nie zaleca się dostosowania dawki w lekkich, umiarkowanych ani ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 18 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak istotnych klinicznie (poza nadwrażliwością) Ostrożnie: - u pacjentów z istotnym klinicznie zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego oraz w stanach sprzyjających jego powstaniu, z uwagi na ryzyko zatrzymania moczu - przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwmuskarynowych w OAB, ze zwiększonym ryzykiem zatrzymania moczu - konieczność odstawienia w razie wystąpienia zatrzymania moczu - u osób z dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Metabolizm i transport: substrat CYP3A4, licznych izoenzymów UGT oraz glikoproteiny P (P-gp). Wpływ innych leków na wibegron: silny inhibitor CYP3A/P-gp (ketokonazol) zwiększa AUC ok. 2,1-krotnie, a umiarkowany (diltiazem) ok. 1,6-krotnie. Mimo to nie ma potrzeby modyfikacji dawki przy jednoczesnym stosowaniu silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A i (lub) P-gp. W przypadku induktorów: ryfampicyna (silny induktor CYP3A/P-gp) nie zmienia AUC wibegronu, lecz zwiększa jego C max o 86%; dostosowanie dawki przy jednoczesnym podaniu induktorów CYP3A lub P-gp nie jest konieczne. Wpływ wibegronu na inne leki: w dawce 100 mg zwiększa C max i AUC digoksyny (substrat P-gp) odpowiednio o 21% i 11%; wskazane monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy i dobór jej dawki wg efektu klinicznego. Przy skojarzeniu z wrażliwymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (eteksylan dabigatranu, apiksaban, rywaroksaban) należy uwzględnić możliwość interakcji na poziomie P-gp. In vitro wibegron hamuje OCT1; interakcji tej nie badano in vivo, a jej znaczenie kliniczne pozostaje nieznane. Interakcje farmakodynamiczne: skojarzenie z metoprololem (beta-adrenolityk) lub amlodypiną (lek rozszerzający naczynia) nie powodowało klinicznie istotnej zmiany skurczowego ciśnienia tętniczego względem samego metoprololu lub samej amlodypiny.

Do najczęstszych należą zakażenie dróg moczowych, ból głowy, biegunka i nudności. Często: zakażenie dróg moczowych; ból głowy; zaparcie, biegunka, nudności; zwiększone zaleganie moczu po mikcji. Niezbyt często: uderzenia gorąca; wysypka (w tym wysypka ze świądem i wysypka rumieniowata); zatrzymanie moczu (w tym oddawanie moczu wymagające wysiłku). Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych dotyczyło 0,9% pacjentów; najczęstsze przyczyny to ból głowy, a także zaparcie, biegunka, nudności i wysypka.

Ciąża: dane dotyczące stosowania u ludzi brak lub ograniczone; w badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w okresie ciąży. Przy planowaniu lub rozpoznaniu ciąży leczenie należy przerwać i w razie potrzeby wdrożyć inne postępowanie. Kobiety w wieku rozrodczym: nie zaleca się stosowania u kobiet niestosujących antykoncepcji. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy substancja i (lub) jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Dane niekliniczne wykazały przenikanie do mleka zwierząt. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionych piersią noworodków/niemowląt. Przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Płodność: wpływu na płodność u ludzi nie ustalono; w badaniach na szczurach nie wykazano wpływu na płodność samic i samców.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: mediana T max wynosi w przybliżeniu 1 do 3 godzin; stan stacjonarny osiągany w ciągu 7 dni dawkowania raz na dobę. C max i AUC zwiększają się w sposób większy niż proporcjonalny do dawki do 600 mg i 400 mg po podaniu, odpowiednio, dawki pojedynczej i po wielokrotnym dawkowaniu; współczynnik kumulacji wyniósł 1,7 dla C max i 2,4 dla AUC0-24h. Wpływ pożywienia: wysokotłuszczowy posiłek zmniejsza C max o 63%, a AUC o 37%, przy czym w stanie stacjonarnym wpływ mniejszy (niezmieniona wartość AUC i C max mniejsze o 30%); można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Rozdrobniona tabletka wymieszana z miękkim pokarmem nie powoduje znaczących klinicznie zmian farmakokinetyki w porównaniu z tabletką nienaruszoną. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym wynosi 9120 litrów; wiązanie z białkami osocza około 50%; średni stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,9. Metabolizm: zachodzi poprzez utlenianie i bezpośrednią glukuronidację, lecz nie jest główną drogą eliminacji. Związek macierzysty stanowi główny krążący związek; jedyny główny metabolit to glukuronid II fazy, stanowiący od 12% do 14% całkowitej ekspozycji. W glukuronidacji uczestniczą izoenzymy UGT (głównie UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT2B10, UGT2B15). Badania in vitro sugerują udział CYP3A4 w metabolizmie oksydacyjnym, ale in vivo izoenzymy te odgrywają ograniczoną rolę w całkowitej eliminacji. Eliminacja: końcowy okres półtrwania po podaniu wielokrotnym u osób młodych i w podeszłym wieku wynosi od 59 do 94 godzin, a efektywny okres półtrwania we wszystkich populacjach wynosi około 31 godzin. Po podaniu doustnym znakowanej dawki około 59% odzyskano w kale, a 20% w moczu, przy czym postać niezmieniona stanowi większość wydalonej radioaktywności (odpowiednio 54% i 19% w kale i w moczu). Większość dawki wydalonej z kałem odpowiada prawdopodobnie niewchłoniętemu związkowi. Główną drogą wydalania jest wydalanie w moczu postaci niezmienionej (około 50% wchłoniętego związku); część eliminacji może odpowiadać wydalaniu z żółcią postaci niezmienionej, natomiast metabolizm wątrobowy odgrywa niewielką rolę. Zaburzenia czynności nerek: w porównaniu z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) pojedyncza dawka 100 mg zwiększała średnie wartości C max i AUC odpowiednio 1,6- i 2,1-krotnie u ochotników z lekkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: przy umiarkowanych zaburzeniach (klasa B wg Childa-Pugha) pojedyncza dawka 100 mg zwiększała średnie wartości C max i AUC odpowiednio 1,3- i 1,3-krotnie. Nie zaleca się dostosowania dawki przy lekkich do umiarkowanych zaburzeniach (klasa A i B wg Childa-Pugha). Nie oceniano stosowania przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha), dlatego nie zaleca się stosowania w tej grupie. Szczególne grupy: brak klinicznie znaczących różnic farmakokinetyki w zależności od wieku (18–93 lat), płci lub rasy/pochodzenia etnicznego. masa ciała (zakres 39–161 kg) miała umiarkowany wpływ na klirens i objętość dystrybucji z kompartmentu centralnego, jednak wynikające z niej zwiększenie ekspozycji nie jest uznane za istotne klinicznie. Dzieci i młodzież: brak dostępnych danych farmakokinetycznych poniżej 18 lat.