Wigabatryna

Lek przeciwpadaczkowy z grupy pochodnych kwasów tłuszczowych; selektywny, nieodwracalny inhibitor aminotransferazy GABA – enzymu odpowiedzialnego za rozkład kwasu gamma-aminomasłowego (GABA). Strukturalnie analog kwasu gamma-aminomasłowego (GABA). Hamowanie enzymu prowadzi do zwiększenia stężenia GABA, głównego neuroprzekaźnika o działaniu hamującym w mózgu.

Monoterapia napadów padaczkowych u niemowląt w przebiegu zespołu Westa. Leczenie w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi w napadach częściowych opornych na leczenie, które są lub nie są wtórnie uogólnione, w przypadku gdy wszystkie inne leki przeciwpadaczkowe stosowane w skojarzeniu są niewystarczające lub źle tolerowane. Zakres wiekowy: niemowlęta i dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 7. roku życia.

Leczenie może rozpocząć wyłącznie lekarz specjalizujący się w leczeniu padaczki, neurolog lub neurolog dziecięcy, a kontrole w trakcie leczenia przebiegają pod nadzorem tych specjalistów. Dorośli – złożone napady częściowe oporne na leczenie: maksymalną skuteczność obserwuje się zwykle po dawce 2 do 3 g na dobę. Dawkę początkową 1 g na dobę dołącza się do aktualnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych, następnie dawkę dobową stopniowo zwiększa się o 0,5 g co tydzień w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji. Zalecana dawka maksymalna wynosi 3 g na dobę. Dzieci i młodzież – napady częściowe oporne na leczenie (ogniskowe): zalecana dawka początkowa u niemowląt, dzieci i młodzieży wynosi 40 mg/kg mc. na dobę. Dawki podtrzymujące wg masy ciała: 10–15 kg – 0,5–1 g na dobę; 15–30 kg – 1–1,5 g na dobę; 30–50 kg – 1,5–3 g na dobę; >50 kg – 2–3 g na dobę; nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dla każdej z grup. W postaci tabletek rozpuszczalnych wskazanie to nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 7 lat. Monoterapia napadów padaczkowych wieku niemowlęcego (zespół Westa): zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg/kg mc./dobę. Kolejne dawki można stopniowo zwiększać o 25 mg/kg mc./dobę w odstępach 3-dniowych do osiągnięcia maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 150 mg/kg mc./dobę. Wg innego schematu dawkę można w razie konieczności stopniowo zwiększyć w ciągu jednego tygodnia; dawki do 150 mg/kg mc. na dobę były dobrze tolerowane. W postaci tabletek rozpuszczalnych nie ma zastosowania u noworodków (w wieku do 27. dnia życia) we wskazaniu napady padaczkowe wieku niemowlęcego. Klinicznie istotną poprawę obserwuje się zazwyczaj w ciągu 2 do 4 tygodni u pacjentów z napadami padaczkowymi wieku niemowlęcego oraz w ciągu 12 tygodni u pacjentów ze złożonymi napadami częściowymi opornymi na leczenie. Przy braku istotnej poprawy nie należy kontynuować leczenia; lek stopniowo odstawia się pod ścisłym nadzorem lekarza. Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki. Częstość podawania: dwa razy na dobę, a w niektórych postaciach raz lub dwa razy na dobę; przed posiłkiem lub po posiłku. Brak bezpośredniej zależności między stężeniem leku w osoczu a jego skutecznością – czas działania zależy w większym stopniu od tempa resyntezy aminotransferazy GABA niż od stężenia leku w osoczu. Szczególne grupy: wigabatryna jest wydalana głównie przez nerki, dlatego lek stosuje się ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosi poniżej 60 ml/min. Należy rozważyć dostosowanie dawki lub częstości podawania; skuteczna może być mniejsza dawka podtrzymująca; wymagana ścisła kontrola pod kątem działań niepożądanych, takich jak uspokojenie lub splątanie. W zaburzeniach czynności wątroby wigabatryna nie jest metabolizowana przez enzymy wątrobowe, dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki ani częstości podawania. Droga podania: doustnie lub dożołądkowo, przed posiłkiem lub po posiłku. Podawanie drogą dożołądkową stosuje się u dzieci, które nie mogą przełykać, ale mogą być żywione drogą dojelitową.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak (poza nadwrażliwością na substancję czynną) Ostrożnie: - istniejące ubytki pola widzenia o istotnym znaczeniu klinicznym - psychoza, depresja lub zaburzenia zachowania w wywiadzie - klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min - podeszły wiek - napady mioklonicze (szczególna podatność na zaostrzenie lub pojawienie się nowych napadów mioklonicznych) - jednoczesne stosowanie z klonazepamem (możliwe nasilenie działania uspokajającego lub śpiączka) - jednoczesne stosowanie z lekami działającymi toksycznie na siatkówkę

Wigabatryna nie jest metabolizowana ani nie wiąże się z białkami osocza, jak również nie indukuje enzymów wątrobowych cytochromu P450 związanych z metabolizmem leków, co sprawia, że interakcje z innymi lekami są mało prawdopodobne. Fenytoina: w kontrolowanych badaniach klinicznych obserwowano stopniowe zmniejszanie stężenia fenytoiny w osoczu o 16 do 33%; mechanizm tej interakcji pozostaje nieznany, a w większości przypadków nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego. Mierzono również stężenia karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu oraz walproinianu sodu i nie odnotowano interakcji o znaczeniu klinicznym. Klonazepam: jednoczesne stosowanie z wigabatryną może nasilać działanie uspokajające klonazepamu lub prowadzić do śpiączki. Wpływ na testy laboratoryjne: wigabatryna może zmniejszać wyniki oznaczeń aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i w mniejszym stopniu aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) – supresja AlAT sięgała od 30 do 100% – przez co wyniki tych testów wątrobowych mogą być niemiarodajne pod względem ilościowym. Może też zwiększać ilość aminokwasów w moczu, prowadząc do fałszywie dodatnich wyników testów wykrywających niektóre rzadkie genetyczne zaburzenia metaboliczne (np. acyduria alfa-aminoadypinowa).

U około 50% pacjentów w kontrolowanych badaniach klinicznych występowały działania niepożądane podczas leczenia wigabatryną. U dorosłych były to głównie działania dotyczące ośrodkowego układu nerwowego, takie jak sedacja, senność, zmęczenie i zaburzenie koncentracji. U dzieci częste jest podniecenie lub niepokój psychoruchowy; częstość tych działań niepożądanych jest na ogół większa na początku leczenia i zmniejsza się z upływem czasu. Objawem najbardziej charakterystycznym są ubytki pola widzenia – łagodne do ciężkich i występujące zazwyczaj po kilkumiesięcznym lub kilkuletnim leczeniu wigabatryną. Ciężkie przypadki mogą zaburzać funkcjonowanie; pierwsze objawy występują zwykle po kilkumiesięcznym lub kilkuletnim leczeniu. Skumulowane dane z badań dotyczących rozpowszechnienia sugerują, że aż u 1/3 pacjentów leczonych wigabatryną rozwijają się ubytki pola widzenia. Zwiększenie częstości napadów. Podczas stosowania wigabatryny u niektórych pacjentów może wystąpić zwiększenie częstości napadów, w tym stan padaczkowy. Szczególnie podatni na ten efekt mogą być pacjenci z napadami mioklonicznymi; w rzadkich przypadkach może dochodzić do pojawienia się nowych lub zaostrzenia wcześniej występujących napadów mioklonicznych. Zaburzenia psychiczne. Często: niepokój psychoruchowy, agresja, nerwowość, depresja, reakcja paranoidalna, bezsenność. Niezbyt często: hipomania, mania, psychoza. Rzadko: próba samobójcza. Bardzo rzadko: omamy. Reakcje takie obserwowano zarówno u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie, jak i bez takiego wywiadu; ustępowały one przeważnie po zmniejszeniu dawki lub jej stopniowym odstawieniu, a częstą reakcją w badaniach klinicznych była depresja, rzadko jednak wymagająca odstawienia leku. Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: senność. Często: zaburzenia mowy, ból głowy, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia koncentracji i pamięci, upośledzenie umysłowe (zaburzenia myślenia), drżenie. Niezbyt często: niezborność ruchów (ataksja); zaburzenia ruchów, włączając dystonię, dyskinezę i hipertonię, występujące samodzielnie lub w połączeniu z nieprawidłowościami w obrazie z rezonansu magnetycznego. Rzadko: objawy encefalopatyczne. Bardzo rzadko: zapalenie nerwu wzrokowego. Częstość nieznana: przypadki nieprawidłowości w obrazie z rezonansu magnetycznego mózgu, które mogą być objawem obrzęku cytotoksycznego, oraz obrzęk wewnątrzmielinowy (szczególnie u niemowląt). Objawy encefalopatyczne, takie jak znaczna sedacja, stupor i splątanie z towarzyszącą niespecyficzną aktywnością fal wolnych w zapisie elektroencefalograficznym, opisywano rzadko wkrótce po rozpoczęciu leczenia i były w pełni przemijające po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu. Zaburzenia oka. Bardzo często: ubytki pola widzenia. Często: nieostre widzenie, podwójne widzenie, oczopląs. Rzadko: zaburzenia siatkówki (głównie obwodowe). Bardzo rzadko: zanik nerwu wzrokowego. Częstość nieznana: zmniejszona ostrość wzroku. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Często: niedokrwistość. Leczenie przewlekłe wigabatryną może wiązać się z niewielkim obniżeniem stężenia hemoglobiny, jednak rzadko jest to istotne. Zaburzenia żołądka i jelit. Często: nudności, wymioty, bóle brzucha. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Rzadko: zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Często: łysienie. Niezbyt często: wysypka. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej. Bardzo często: bóle stawów. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Bardzo często: zmęczenie. Często: obrzęki, drażliwość. Badania diagnostyczne. Często: zwiększenie masy ciała. Dane laboratoryjne wskazują, że leczenie nie prowadzi do toksycznego uszkodzenia nerek; obserwowano zmniejszenie aktywności AlAT i AspAT, uważane za efekt hamowania tych aminotransferaz przez wigabatrynę. Dzieci i młodzież – zaburzenia psychiczne. Bardzo często: podniecenie, niepokój psychoruchowy. U niektórych niemowląt leczonych wigabatryną z powodu napadów padaczkowych wieku niemowlęcego obserwowano bezobjawowe i przejściowe nieprawidłowości w obrazie z MRI mózgu, których znaczenie kliniczne jest nieznane. U pacjentów leczonych z powodu napadów padaczkowych wieku niemowlęcego zgłaszano zaburzenia ruchowe występujące samodzielnie lub w połączeniu z nieprawidłowościami w obrazie z rezonansu magnetycznego, jednak ich częstość jest nieznana.

Ciąża: u potomstwa matek stosujących leki przeciwpadaczkowe ryzyko wad rozwojowych jest 2–3 razy większe niż w populacji ogólnej; najczęściej rozszczep wargi, wady sercowo-naczyniowe oraz wady cewy nerwowej. Politerapia może zwiększać ryzyko wad rozwojowych bardziej niż monoterapia, dlatego zaleca się monoterapię, gdy to tylko możliwe. Kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać specjalistyczną poradę. Przy planowaniu ciąży należy ponownie rozważyć potrzebę leczenia przeciwpadaczkowego, a w razie zajścia w ciążę ponownie rozpatrzyć jego konieczność. Nagłe przerwanie skutecznego leczenia może prowadzić do zaostrzenia choroby u matki, co może być szkodliwe dla płodu. W pojedynczych raportach z ograniczonej liczby zastosowań wigabatryny w ciąży donoszono o nieprawidłowościach (wady wrodzone lub samoistne poronienia) u dzieci matek leczonych wigabatryną. Ze względu na ograniczoną liczbę danych, chorobę podstawową (padaczkę) oraz jednoczesne stosowanie innych leków przeciwpadaczkowych w każdym z opisanych przypadków, nie można jednoznacznie stwierdzić, czy stosowanie w okresie ciąży zwiększa ryzyko wad rozwojowych. Istnieją ograniczone dane dotyczące ewentualnych ubytków pola widzenia u dzieci narażonych na wigabatrynę in utero. Nie powinna być stosowana w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia wigabatryną. W jednym ze wskazań produkt nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym. Laktacja: przeciwwskazany – wigabatryna przenika do mleka ludzkiego. Brak wystarczających danych dotyczących oddziaływania na noworodki/niemowlęta. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. W jednym ze wskazań produkt nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet karmiących piersią. Płodność: w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję; badania płodności u szczurów nie wykazały wpływu na płodność samców ani samic.

Znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W badaniach klinicznych obserwowano senność; przed rozpoczęciem leczenia należy o tym ryzyku poinformować. Często zgłaszano ubytki pola widzenia, mogące znacząco upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych; wskazane badanie pod kątem ubytków pola widzenia. Pacjenci z niekontrolowaną padaczką z zasady nie powinni prowadzić ani obsługiwać potencjalnie niebezpiecznych urządzeń. Szczególna ostrożność u niemowląt, małych dzieci oraz dzieci jeżdżących na rowerze, wspinających się lub wykonujących inne niebezpieczne czynności.

Dobrze i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego; pokarm nie zmienia zakresu wchłaniania. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane po ok. 1 godzinie. Ulega rozległej dystrybucji w ustroju, przy czym pozorna objętość dystrybucji jest nieco większa od całkowitej objętości wody w ustroju. Wiązanie z białkami osocza jest znikome. Stężenia w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym wykazują liniową zależność od dawki w przedziale zalecanych dawek. Nie jest znacząco metabolizowana; nie zidentyfikowano metabolitów w osoczu. Eliminacja przez nerki, z końcowym okresem półtrwania 5–8 godzin. Klirens po podaniu doustnym (Cl/F) wynosi ok. 7 L/h (tj. 0,10 L/h/kg mc.). Około 70% pojedynczej dawki doustnej wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu. Racemat wchłania się dobrze, przy czym nieaktywny enancjomer R(−) występuje w osoczu w znacznie wyższych stężeniach niż czynny enancjomer S(+), co może wskazywać na różnicę w biodostępności. Brak bezpośredniej zależności między stężeniem w osoczu a skutecznością; długość działania zależy od tempa resyntezy aminotransferazy GABA. Redukcja dawki może być konieczna u pacjentów w podeszłym wieku oraz z zaburzeniami czynności nerek, szczególnie przy klirensie kreatyniny poniżej 60 ml/min. Dzieci i młodzież: właściwości farmakokinetyczne badano u sześciu noworodków (15–26 dni), sześciu niemowląt (5–22 miesięcy) oraz sześciorga dzieci (4,6–14,2 lat) z padaczką lekooporną. Po podaniu pojedynczej dawki 37–50 mg/kg mc. na dobę w roztworze doustnym tmax wynosił ok. 2,5 godziny u noworodków i niemowląt oraz ok. 1 godziny u dzieci. Średni końcowy okres półtrwania wynosił ok. 7,5 godziny u noworodków, 5,7 godziny u niemowląt oraz 5,5 godziny u dzieci. Średni pozorny klirens (Cl/F) aktywnego S-enancjomeru wynosił u niemowląt i dzieci odpowiednio 0,591 L/h/kg mc. oraz 0,446 L/h/kg mc. Dzieci wykazują niższe pole pod krzywą stężenie–czas niż dorośli i mogą wymagać wyższych dawek dla osiągnięcia stężeń terapeutycznych. Przenika przez łożysko oraz jest dystrybuowana do mleka matki.