Wolanesorsen

Grupa: leki modyfikujące stężenie lipidów; antysensowny oligonukleotyd hamujący syntezę apoproteiny CIII (apoC-III) – białka regulującego metabolizm trójglicerydów oraz klirens wątrobowy chylomikronów i innych lipoprotein bogatych w trójglicerydy. Selektywne wiązanie z mRNA kodującym apoC-III w obrębie regionu 3' niepodlegającego translacji (pozycja par zasad 489–508), inicjujące degradację nici mRNA. Zablokowanie translacji białka apoC-III usuwa inhibitor klirensu trójglicerydów i uruchamia metabolizm na ścieżce niezależnej od LPL.

Genetycznie potwierdzony rodzinny zespół chylomikronemii (FCS) u dorosłych – jako uzupełnienie diety, przy wysokim ryzyku zapalenia trzustki oraz niewystarczającej odpowiedzi na leczenie dietetyczne i terapię obniżającą stężenie trójglicerydów.

Podawany wyłącznie podskórnie; niedopuszczalne podanie domięśniowe ani dożylne. Zalecana dawka początkowa: 285 mg (1,5 ml) w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym raz na tydzień przez 3 miesiące. Po 3 miesiącach częstość zmniejsza się do 285 mg raz na dwa tygodnie. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć lub odpowiednio leczyć wtórne przyczyny hipertrójglicerydemii (np. niekontrolowana cukrzyca, niedoczynność tarczycy). Modyfikacja wg liczby płytek krwi (x10⁹/l): przy 100–139 – dawkowanie raz na 2 tygodnie, monitorowanie raz na tydzień; przy 75–99 – przerwa w leczeniu >4 tygodnie i powrót do podawania po wzroście płytek >100, monitorowanie raz na tydzień; przy 50–74 – przerwa >4 tygodnie i powrót po wzroście >100, monitorowanie co 2–3 dni; poniżej 50 – przerwanie leczenia, wskazana terapia glikokortykosteroidami, monitorowanie codzienne. Aby ocenić możliwość dalszego leczenia wymagana jest konsultacja hematologa w celu ponownego rozważenia korzyści/ryzyka. Leczenie należy przerwać u pacjentów z niewystarczającym obniżeniem poziomu trójglicerydów w surowicy. Miejsca wstrzyknięć należy zmieniać; odpowiednie okolice to brzuch, górna część uda lub górna, zewnętrzna część ramienia. Podeszły wiek: nie jest konieczna modyfikacja dawki początkowej. Ograniczone dane kliniczne u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczna modyfikacja dawki początkowej w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach. W ciężkich zaburzeniach czynności nerek nie określono bezpieczeństwa i skuteczności – konieczna ścisła obserwacja. Zaburzenia czynności wątroby: ponieważ nie jest metabolizowany przez układ enzymów cytochromu P450, modyfikacja dawki nie wydaje się konieczna. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 18 lat; brak danych.

Najczęstsze: reakcje w miejscu podania (u 82% pacjentów), spadek liczby płytek (29%) oraz małopłytkowość u 21% pacjentów. Zaburzenia krwi i układu chłonnego – bardzo często: małopłytkowość; często: leukopenia, limfopenia, eozynofilia, immunologiczna plamica małopłytkowa, samoistny krwiak. Zaburzenia układu immunologicznego – często: reakcja immunizacji, reakcja nadwrażliwości, reakcja przypominająca chorobę posurowiczą. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – często: cukrzyca. Zaburzenia psychiczne – często: bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego – bardzo często: ból głowy; często: omdlenie, niedoczulica, stan przedomdleniowy, migrena siatkówkowa, zawroty głowy, wstrząs. Zaburzenia oka – często: krwotok podspojówkowy, nieostre widzenie. Zaburzenia naczyniowe – często: nadciśnienie, krwotok, krwiak, uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego – często: duszność, obrzęk gardła, świszczący oddech, krwawienie z nosa, kaszel, niedrożność nosa. Zaburzenia żołądka i jelit – często: nudności, biegunka, wymioty, rozdęcie brzucha, ból brzucha, suchość w ustach, krwawienie z dziąseł, krwotok z jamy ustnej, powiększenie ślinianek przyusznych, dyspepsja, obrzęk dziąseł. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – często: rumień, świąd, wysypka, pokrzywka, zwiększona potliwość, wybroczyny, wybroczyny krwotoczne, nocne poty, grudki, hipertrofia skóry, obrzęk twarzy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – bardzo często: ból mięśniowy; często: ból stawów, ból kończyny, zapalenie stawów, ból mięśniowo-szkieletowy, ból pleców, ból karku, ból żuchwy, skurcze mięśni, sztywność stawów, zapalenie mięśni, zapalenie stawów obwodowych. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – często: krwiomocz, białkomocz. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – bardzo często: rumień w miejscu podania, ból w miejscu podania, obrzmienie w miejscu podania, przebarwienie w miejscu podania, stwardnienie w miejscu podania, świąd w miejscu podania, zasinienie w miejscu podania, dreszcze, obrzęk w miejscu podania; często: krwiak w miejscu podania, wyczerpanie, zmęczenie, reakcja w miejscu podania, gorączka, niedoczulica w miejscu podania, krwotok w miejscu podania, ciepło w miejscu podania, suchość w miejscu podania, bladość w miejscu podania. Ponadto często: pokrzywka w miejscu podania, pęcherzyki w miejscu podania, złe samopoczucie, uczucie gorąca, choroba grypopodobna, dyskomfort w miejscu podania, stan zapalny w miejscu podania, zgrubienie w miejscu podania, obrzęk, ból, parestezje w miejscu podania, strup w miejscu podania, grudka w miejscu podania, wysypka w miejscu podania, niekardiologiczny ból w klatce piersiowej, krwotok w miejscu nakłucia naczynia. Badania diagnostyczne – bardzo często: spadek liczby płytek krwi; często: spadek hemoglobiny, spadek liczby białych krwinek, wzrost stężenia kreatyniny we krwi, spadek stężenia mocznika we krwi, spadek klirensu nerkowego kreatyniny, wzrost enzymów wątrobowych, wzrost międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) oraz wzrost aktywności aminotransferaz. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach – często: stłuczenie. Małopłytkowość: w głównym badaniu III fazy u 75% pacjentów leczonych wolanesorsenem i 24% pacjentów przyjmujących placebo stwierdzono spadek liczby płytek krwi poniżej normy (140 x 109/l); u 47% pacjentów leczonych wolanesorsenem stwierdzono spadek liczby płytek krwi poniżej 100 x 109/l w porównaniu z brakiem takich przypadków w grupie placebo. Immunogenność: w badaniach klinicznych III fazy u 16% i 33% pacjentów stwierdzono obecność przeciwciał skierowanych przeciwko wolanesorsenowi w trakcie terapii trwającej odpowiednio 6 i 12 miesięcy. Brak jest dowodów świadczących o zmianie profilu bezpieczeństwa stosowania lub o związku odpowiedzi klinicznej z obecnością przeciwciał przeciwko lekowi; opisywane dane długoterminowe są jednak ograniczone. Reakcje w miejscu podania: definiowane jako jakakolwiek miejscowa reakcja skórna w miejscu podania leku utrzymująca się dłużej niż 2 dni, wystąpiły u 79% pacjentów leczonych wolanesorsenem w badaniu APPROACH oraz u 81% pacjentów biorących udział w badaniu otwartym stanowiącym jego kontynuację. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 80% pacjentów leczonych wolanesorsenem w obydwu badaniach. Były przeważnie łagodne i zazwyczaj składały się co najmniej z jednego z następujących objawów: rumień, ból, świąd lub miejscowy obrzęk.

Brak danych o stosowaniu w ciąży u ludzi; brak danych dotyczących stosowania wolanesorsenu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Mimo to w ramach ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – w badaniach nieklinicznych na myszach wolanesorsen przenikał do mleka w niewielkim stopniu. Z uwagi na niską biodostępność po podaniu doustnym ekspozycja układowa dziecka wskutek niewielkich ilości w mleku jest mało prawdopodobna. Nie wiadomo, czy wolanesorsen lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo leczenia należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z terapii dla matki. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. U myszy wolanesorsen nie wpływał na płodność.

Bez wpływu lub o nieistotnym wpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym maksymalne stężenie w osoczu osiągane zwykle w ciągu 2–4 godzin; biodostępność bezwzględna po pojedynczym podaniu podskórnym ok. 80%, przy okresie półtrwania >2 tygodnie. Stan stacjonarny osiągany po ok. 3 miesiącach od rozpoczęcia stosowania. Dystrybucja: po podaniu podskórnym lub dożylnym szybka i rozległa dystrybucja do tkanek; objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym u pacjentów z FCS ok. 330 l; silne wiązanie z białkami osocza (>98%), niezależne od stężenia. In vitro nie jest substratem ani inhibitorem glikoproteiny P, BCRP, polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1, OATP1B3), pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2) ani transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3). Metabolizm: nie jest metabolizowany przez enzymy CYP, lecz w tkankach przez endonukleazy, które tworzą krótsze oligonukleotydy będące substratami egzonukleaz w dalszych przemianach. W krążeniu dominuje w postaci niezmienionej. In vitro nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4 i nie jest aktywatorem CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Eliminacja: obejmuje metabolizm w tkankach oraz wydalanie z moczem; odzyskiwanie leku macierzystego w moczu u ludzi ograniczone. Liniowość: po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki Cmax wzrasta proporcjonalnie do dawki w zakresie 100–400 mg, a AUC nieco szybciej niż proporcjonalnie w tym samym zakresie. Zaburzenia czynności nerek: łagodna i umiarkowana niewydolność nerek nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową; brak danych dotyczących ciężkich zaburzeń czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest znana. Szczególne grupy: brak klinicznie istotnego wpływu wieku, masy ciała, płci i rasy na ekspozycję; ograniczone dane u pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Immunogenność: wytwarzanie przeciwciał wiążących wolanesorsen wydawało się powodować 2- do 19-krotny wzrost całkowitego Ctrough.