Woretygen neparwowek

Grupa farmakoterapeutyczna: leki okulistyczne, inne leki okulistyczne; kod ATC: S01XA27. Uzupełniająca terapia genowa. Białko RPE65 o masie 65 kDa, obecne w komórkach nabłonka barwnikowego siatkówki, przekształca all-trans-retinol w 11-cis-retinol, z którego powstaje chromofor 11-cis-retinal w cyklu widzenia (retinoidowym). Etap ten jest krytyczny dla przekształcenia fotonu światła w sygnał elektryczny w siatkówce. Podstawa patologiczna: bialleliczne mutacje genu RPE65 powodują zmniejszenie lub brak aktywności izomerazy all-trans-retinylowej RPE65, co blokuje cykl widzenia i prowadzi do utraty wzroku. Z czasem gromadzenie toksycznych prekursorów prowadzi do obumierania komórek nabłonka barwnikowego, a następnie postępującej degeneracji fotoreceptorów. Działanie: podanie do przestrzeni podsiatkówkowej powoduje transdukcję cDNA kodującego prawidłowe ludzkie białko RPE65 do komórek nabłonka barwnikowego siatkówki, co umożliwia przywrócenie cyklu widzenia.

Leczenie utraty wzroku w przebiegu dziedzicznej dystrofii siatkówki wywołanej potwierdzonymi biallelicznymi mutacjami genu RPE65, u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z zachowaną wystarczającą liczbą żywych komórek siatkówki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zakażenie wewnątrz gałki ocznej lub okołogałkowe - czynne zapalenie wewnątrzgałkowe Ostrożnie: - ryzyko zapalenia struktur oka, w tym zapalenia wnętrza gałki ocznej, przedarcia i odwarstwienia siatkówki podczas zabiegu - możliwość choroby siatkówki (ścieńczenie i utrata funkcji dołka siatkówki), otworu w plamce, makulopatii oraz rozejścia się dołka - wzrost ciśnienia śródgałkowego wymagający monitorowania przed i po podaniu - unikanie podróży na dużej wysokości do czasu całkowitego rozproszenia pęcherzyka powietrza w oku, z uwagi na ryzyko wzrostu ciśnienia i nieodwracalnej utraty wzroku - przemijające zaburzenia widzenia w ciągu kilku tygodni po podaniu (niewyraźne widzenie, światłowstręt) - unikanie pływania ze względu na zwiększone ryzyko zakażenia oka - unikanie forsownej aktywności fizycznej ze względu na zwiększone ryzyko urazu oka - przejściowe wydalanie wektora o małym nasileniu we łzach - zakaz oddawania krwi, narządów, tkanek i komórek do celów transplantacyjnych

Nie prowadzono badań dotyczących interakcji. Nie są znane klinicznie istotne interakcje.

Związane bezpośrednio z substancją: często – złogi siatkówkowe; z częstością nieznaną – zanik naczyniówkowo-siatkówkowy, obejmujący zwyrodnienie siatkówki, depigmentację siatkówki i zanik w miejscu wstrzyknięcia. Złogi w siatkówce były przejściowe i bezobjawowe, lokalizowały się poniżej miejsca wstrzyknięcia, pojawiały się 1–6 dni po iniekcji i ustępowały bez następstw. Postępujący zanik naczyniówkowo-siatkówkowy opisywano jako działanie niepożądane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zdarzenia były czasowo związane z leczeniem i występowały w przewidywanym obszarze miejsca pęcherzyka oraz poza jego obszarem; atrofia siatkówki może dotyczyć dołka i negatywnie wpływać na widzenie centralne. Działania niepożądane związane z procedurą podania: Zaburzenia oka: bardzo często – przekrwienie spojówek, zaćma; często – przedarcie siatkówki, dellen, otwór w plamce, zapalenie oka, podrażnienie oka, ból oka, makulopatia, krwotok naczyniówkowy, torbiel spojówki, choroba oka, opuchnięcie oka, uczucie obecności ciała obcego w oczach, degeneracja plamki żółtej, zapalenie wnętrza gałki ocznej, odwarstwienie siatkówki, choroba siatkówki, krwotok siatkówkowy; częstość nieznana – zmętnienia w ciele szklistym, zanik naczyniówkowo-siatkówkowy. Badania diagnostyczne: bardzo często – wzrost ciśnienia śródgałkowego; często – odwrócenie załamka T w badaniu elektrokardiograficznym. Zaburzenia układu nerwowego: często – ból głowy, zawroty głowy. Zaburzenia psychiczne: często – lęk. Zaburzenia żołądka i jelit: często – nudności, wymioty, ból w nadbrzuszu, ból wargi. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka, opuchnięcie twarzy. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: często – powikłanie intubacji dotchawiczej, rozejście się brzegów rany. Ciężkie zdarzenia niepożądane związane z procedurą podania: podwyższone ciśnienie śródgałkowe (wtórne do podania steroidów o przedłużonym uwalnianiu) w przebiegu zapalenia wnętrza gałki ocznej, prowadzące do zaniku nerwu wzrokowego; utrata czynności dołka siatkówki; odwarstwienie siatkówki.

Dane dotyczące stosowania woretygenu neparwowek u kobiet w ciąży są brak lub ograniczone (mniej niż 300 przypadków ciąży). W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Z ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Ryzyko przypadkowego przeniesienia wektora AAV do linii zarodkowej – w oparciu o dane niekliniczne i kliniczne dotyczące wektorów AAV2 oraz podsiatkówkową drogę podania – oceniane jest jako wysoce mało prawdopodobne. Laktacja: ograniczone – brak badań u kobiet karmiących piersią. Nie wiadomo, czy woretygen neparwowek przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub podawania woretygenu neparwowek należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność. Nie przeprowadzono badań płodności samców i samic u zwierząt.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; po wstrzyknięciu podsiatkówkowym możliwe przemijające zaburzenia widzenia. Do czasu ustąpienia zaburzeń i powrotu prawidłowego widzenia – zgodnie z oceną okulisty – należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi ciężkich urządzeń mechanicznych.

Wychwyt komórkowy prawdopodobnie za pośrednictwem receptorów proteoglikanu siarczanu heparyny, z degradacją przez endogenne białka oraz szlaki kataboliczne DNA. Podanie bezpośrednio do oka drogą podsiatkówkową. W badaniach biodystrybucji u naczelnych po podaniu podsiatkówkowym (ocena przez trzy miesiące) najwyższe stężenia sekwencji DNA wektora stwierdzono w płynach wewnątrzgałkowych (płyn komory przedniej i ciało szkliste) wstrzykniętego oka. Niskie poziomy sekwencji DNA wektora wykrywano w nerwie wzrokowym wstrzykniętego oka, skrzyżowaniu wzrokowym, śledzionie i wątrobie, sporadycznie w żołądku i węzłach chłonnych. U jednego zwierzęcia przy 5-krotności zalecanej dawki dla oka sekwencje DNA wektora wykryto w okrężnicy, dwunastnicy i tchawicy. W gonadach sekwencji DNA wektora nie wykryto. Wydalanie i biodystrybucja u ludzi (badanie III fazy): sekwencje DNA wektora w próbkach łez wykryto u 13/29 (45%) badanych po podaniu obustronnym; u większości wynik ujemny w 1. dniu po wstrzyknięciu, u czterech dodatni później niż w dniu pierwszym, a u jednego do 14 dni po wstrzyknięciu do drugiego oka. W surowicy sekwencje DNA wektora wykryto u 3/29 (10%) badanych, tylko do 3. dnia po każdym wstrzyknięciu. Łącznie przejściowe i niskie poziomy DNA wektora we łzach i nielicznych próbkach surowicy stwierdzono u 14/29 (48%) uczestników. Szczególne populacje: wobec podania bezpośrednio do oka nie przewiduje się wpływu czynności wątroby i nerek, polimorfizmu cytochromu P450 ani starzenia na skuteczność i bezpieczeństwo, dlatego dostosowanie dawki w zaburzeniach czynności wątroby i nerek nie jest konieczne.