Wosorytyd

Grupa farmakoterapeutyczna: leki wpływające na strukturę i mineralizację kości; kod ATC M05BX07. Leki stosowane w leczeniu chorób kości, inne leki wpływające na strukturę i mineralizację kości. Charakter cząsteczki: wosorytyd to zmodyfikowany peptyd natriuretyczny typu C (CNP). Podłoże choroby: w achondroplazji wewnątrzchrząstkowy wzrost kości jest regulowany negatywnie z powodu mutacji nabycia funkcji receptora 3 czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR3). Mechanizm: wiązanie z receptorem typu B peptydów natriuretycznych (NPR-B) antagonizuje przekazywanie sygnałów FGFR3, hamując regulowane sygnałem zewnątrzkomórkowym kinazy 1 i 2 (ERK1/2) szlaku kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MAPK) na poziomie kinazy serynowo-treoninowej RAF-1. W efekcie wosorytyd, podobnie jak CNP, działa jako regulator pozytywny wewnątrzchrząstkowego wzrostu kości, ułatwiając proliferację i różnicowanie chondrocytów. Działanie farmakodynamiczne: obserwowano zależne od ekspozycji (AUC i Cmax) wzrosty stężeń cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP, biomarker aktywności NPR-B) w moczu oraz markera typu X kolagenu (CXM, biomarker kostnienia wewnątrzchrząstkowego) w surowicy. Wzrost stężeń cGMP w moczu następuje w ciągu pierwszych czterech godzin po podaniu dawki. Aktywność mierzona za pomocą cGMP w moczu była bliska wysycenia, a maksymalne zwiększenie aktywności chrząstki wzrostowej wskazane przez CXM osiągnięto przy dawce 15 μg/kg mc., podawanej podskórnie raz na dobę.

Achondroplazja u pacjentów od 4. miesiąca życia, u których nasady kości długich nie są zamknięte; rozpoznanie potwierdzone odpowiednim badaniem genetycznym.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający odpowiednie kwalifikacje do leczenia zaburzeń wzrostu lub dysplazji kości. Podawany raz na dobę w postaci wstrzyknięcia podskórnego. Dawkowanie zależne od masy ciała: objętość dawki dobiera się według masy ciała pacjenta i wynosi w przybliżeniu 15–30 µg/kg, przy czym większa dawka przypada najmniejszym dzieciom. Dawki dobowe wg masy ciała: 4 kg – 0,12 mg; 5 kg – 0,16 mg; 6–7 kg – 0,20 mg; 8–11 kg – 0,24 mg; 12–16 kg – 0,28 mg; 17–21 kg – 0,32 mg; 22–32 kg – 0,40 mg; 33–43 kg – 0,50 mg; 44–59 kg – 0,60 mg; 60–89 kg – 0,70 mg; ≥90 kg – 0,80 mg; stężenie po rozpuszczeniu 0,8 mg/ml. Dawkę można odmierzyć strzykawkami skalowanymi w ml lub w jednostkach (U), gdzie 0,1 ml = 10 jednostek. Czas trwania leczenia: należy je przerwać po potwierdzeniu braku potencjału dalszego wzrostu, ocenianego na podstawie szybkości wzrostu. Sposób podania: wyłącznie jednorazowe podanie podskórne. Podanie musi nastąpić w ciągu 3 godzin od rekonstytucji. W miarę możliwości wstrzykiwany codziennie w przybliżeniu o tej samej porze. Miejsca wstrzyknięć – rotacja: należy zmieniać miejsca podania wstrzyknięć podskórnych. Zalecane miejsca to przednia środkowa część uda, podbrzusze (z wyjątkiem okolicy 5 cm wokół pępka), górna część pośladów oraz tylna część ramion. Tego samego miejsca nie należy stosować przez dwa kolejne dni. Nie wstrzykiwać w miejsca zaczerwienione, obrzęknięte lub tkliwe. Nawodnienie i przekąska: w chwili wstrzyknięcia pacjent powinien być dobrze nawodniony. Zaleca się lekką przekąskę i odpowiednią ilość płynów (np. woda, mleko, sok) około 30 minut przed wstrzyknięciem. Ogranicza to objawy potencjalnego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi (zawroty głowy, zmęczenie, nudności). Szczególne grupy: nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci poniżej 4. miesiąca życia – brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - istotna choroba kardiologiczna lub naczyniowa (pacjenci wykluczeni z badań klinicznych przed wprowadzeniem do obrotu) - jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych (pacjenci wykluczeni z badań klinicznych przed wprowadzeniem do obrotu) - ryzyko przemijającego spadku ciśnienia tętniczego z zawrotami głowy, zmęczeniem i (lub) nudnościami, wymagające dobrego nawodnienia w chwili wstrzyknięcia

Ryzyko interakcji uznaje się za mało prawdopodobne. Badania in vitro nad hamowaniem i indukcją cytochromu P450 oraz hamowaniem transporterów sugerują brak istotnych interakcji zależnych od CYP i transporterów przy jednoczesnym podaniu innych leków. Jako rekombinowane białko ludzkie wosorytyd prawdopodobnie nie wchodzi w interakcje z innymi lekami.

Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (85%), wymioty (27%) oraz obniżone ciśnienie tętnicze krwi (13%) jako najczęstsze objawy. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują: rumień, obrzęk, pokrzywkę, ból, zasinienie, świąd, krwotok, przebarwienie oraz stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia. Ponadto bardzo często niedociśnienie tętnicze oraz podwyższona aktywność fosfatazy alkalicznej. Często: omdlenie, stan przedomdleniowy, zawroty głowy, nudności oraz zmęczenie. Niezbyt często: nadmierne owłosienie. Niedociśnienie tętnicze: obejmuje zarówno reakcje bezobjawowe, jak i objawowe. Wystąpiło u 13% leczonych (vs 5% placebo), miało charakter przemijający i ustępowało bez interwencji. Mediana czasu do wystąpienia od wstrzyknięcia wynosiła 31 min (18–120), a ustępowania – 31 min (5–90). U 2% pacjentów wystąpił objawowy epizod zawrotów głowy i wymiotów. Immunogenność: przeciwciała przeciwlekowe (ADA) wykryto u 35% pacjentów, najwcześniej w dniu 85.; wszyscy pacjenci dodatni pod względem ADA mieli wynik ujemny pod względem przeciwciał neutralizujących. Nie stwierdzono korelacji między obecnością lub mianem ADA a liczbą, czasem trwania lub ciężkością reakcji nadwrażliwości albo reakcji w miejscu wstrzyknięcia. ADA nie wpływały na farmakokinetykę wosorytydu. U pacjentów poniżej 5 lat ADA stwierdzono u 19%, a ich wystąpienie nie miało wpływu na bezpieczeństwo, skuteczność ani farmakokinetykę.

Ciąża: brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania wosorytydu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie wosorytydu do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność: w badaniach nieklinicznych nie zaobserwowano zaburzeń płodności u mężczyzn lub kobiet.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów, jazdy rowerem i obsługi maszyn. Może wywoływać przemijające, zwykle łagodne obniżenie ciśnienia tętniczego; obserwowano omdlenia, stany przedomdleniowe i zawroty głowy oraz inne objawy zmniejszonego ciśnienia krwi. Wskazane uwzględnienie odpowiedzi na leczenie i ewentualne powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów, jazdy rowerem oraz obsługi maszyn przez co najmniej 60 minut po wstrzyknięciu.

Wchłanianie: mediana T_max po podaniu podskórnym wynosi 15 minut. Po 52 tygodniach leczenia średnie C_max ok. 5 800 pg/ml, a AUC(0-t) ok. 290 000 pg·min/ml. Dystrybucja: średnia pozorna objętość dystrybucji po 52 tygodniach ok. 2 910 ml/kg. Metabolizm: rozkład szlakami katabolicznymi do małych fragmentów peptydowych i aminokwasów. Eliminacja: średni pozorny klirens po 52 tygodniach ok. 79,4 ml/min/kg; średni okres półtrwania ok. 27,9 minuty. Międzyosobnicza zmienność pozornego klirensu 33,6%. Kinetyka: wzrost ekspozycji (AUC, C_max) większy niż proporcjonalny do dawki w zakresie od 2,5 do 30,0 µg/kg/dobę. Masa ciała: jedyna istotna współzmienna klirensu i objętości dystrybucji – oba parametry rosną wraz z masą ciała (od 9 do 74,5 kg). Dawkowanie uwzględnia to odchylenie: dawki większe u pacjentów o masie 10–16 kg oraz mniejsze u pacjentów o masie powyżej 44 kg względem standardowej dawki 15 µg/kg, dla zapewnienia zbliżonej ekspozycji. Inne grupy: brak istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki zależnych od wieku (0,9–16 lat), płci, rasy lub pochodzenia etnicznego. Niewydolność nerek i wątroby: nie oceniano bezpieczeństwa ani skuteczności w tych stanach; na podstawie mechanizmu eliminacji nie oczekuje się wpływu niewydolności nerek lub wątroby na farmakokinetykę. Interakcje metaboliczne: w istotnych klinicznie stężeniach nie hamuje CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ani 3A4/5, ani nie indukuje CYP 1A2, 2B6 lub 3A4/5. Małe ryzyko interakcji z transporterami OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP, P-gp oraz BSEP.