Wutrisiran

Klasa: inne leki wpływające na układ nerwowy; kod ATC N07XX18. Wutrisyran to ustabilizowany chemicznie, dwuniciowy, mały interferujący kwas rybonukleinowy (siRNA), ukierunkowany swoiście na mRNA kodujące wariantową i (lub) niezmutowaną (dzikiego typu) transtyretynę (TTR); związany kowalencyjnie z ligandem zawierającym trzy reszty N-acetylogalaktozaminy (GalNAc), co umożliwia dostarczenie siRNA do hepatocytów. Poprzez mechanizm interferencji RNA (RNAi) wywołuje katalityczny rozpad mRNA TTR w wątrobie, zmniejszając stężenie w surowicy wariantowego i amyloidogennego białka TTR typu dzikiego, a tym samym ograniczając odkładanie się amyloidu TTR w tkankach. Konsekwencje farmakodynamiczne: TTR w surowicy jest nośnikiem białka wiążącego retinol typu 4, głównego białka transportowego witaminy A we krwi; wutrisyran zmniejsza stężenie witaminy A w surowicy.

Dziedziczna amyloidoza transtyretynowa z polineuropatią (hATTR-PN) u dorosłych – w I lub II stadium zaawansowania. Amyloidoza transtyretynowa z kardiomiopatią (ATTR-CM) u dorosłych – postać dzikiego typu lub dziedziczna.

Leczenie powinno przebiegać pod nadzorem lekarza doświadczonego w terapii amyloidozy, rozpoczęte możliwie najwcześniej w przebiegu choroby, aby zapobiec progresji niepełnosprawności. Dawka: 25 mg we wstrzyknięciu podskórnym co 3 miesiące. Zalecane uzupełnianie witaminy A w dawce od 2500 IU do 3000 IU na dobę, nieprzekraczającej tej wartości. Pominięcie dawki: należy podać jak najszybciej, a kolejne dawki powtarzać co 3 miesiące, począwszy od ostatnio podanej dawki. Polineuropatia III stadium: o dalszym leczeniu przy progresji do III stadium decyduje lekarz na podstawie ogólnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dane u pacjentów klasy IV wg NYHA oraz z jednoczesną klasą III NYHA i stadium choroby 3 wg kryteriów NAC są ograniczone; jeśli u leczonych postęp choroby osiągnie te stadia, dane sugerują możliwość kontynuacji leczenia. Podeszły wiek: bez konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat. Zaburzenia czynności wątroby: bez modyfikacji dawki w postaci łagodnej (bilirubina całkowita ≤1 × GGN i AspAT >1 × GGN lub bilirubina całkowita od >1,0 do 1,5 × GGN i jakakolwiek wartość AspAT) oraz umiarkowanej (bilirubina całkowita >1,5 do 3 × GGN i jakakolwiek wartość AspAT). Nie badano w ciężkich zaburzeniach wątroby – nie stosować, chyba że przewidywane korzyści przewyższają ryzyko. Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach (eGFR ≥30). Sposób podania: wyłącznie podskórnie. Może być podawany przez personel medyczny, pacjenta lub opiekuna po przeszkoleniu w prawidłowej technice wstrzyknięć podskórnych. Gotowy do użycia, wyłącznie jednorazowy. Miejsce wstrzyknięcia: brzuch, uda lub ramiona. Podanie w ramię wykonuje personel medyczny lub opiekun. Nie wstrzykiwać w tkankę bliznowatą ani w skórę zaczerwienioną, objętą stanem zapalnym lub obrzękiem; przy wstrzyknięciu w brzuch unikać okolicy pępka.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka nadwrażliwość, np. reakcja anafilaktyczna Ostrożnie: - niedobór witaminy A wskutek obniżenia stężenia retinolu w surowicy – przed rozpoczęciem leczenia stężenie poniżej dolnej granicy normy należy wyrównać, a pacjenta ocenić pod kątem zaburzeń narządu wzroku - ciąża, zwłaszcza pierwsze 60 dni – nieprawidłowe stężenie witaminy A może zwiększać ryzyko wad wrodzonych płodu, dlatego przed leczeniem należy wykluczyć ciążę - kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję

Nie oceniano w badaniach klinicznych. Nie przewiduje się, aby wutrisyran ulegał interakcjom z inhibitorami lub induktorami cytochromu P450, aby wpływał na aktywność transporterów, ani aby wchodził w klinicznie istotne interakcje z innymi lekami.

Często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (siniaki, rumień, ból, świąd, ocieplenie skóry); łagodne, przemijające, niewymagające przerwania leczenia. Ponadto często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej oraz zwiększenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi. Zwiększenie ALT ma charakter łagodny, przebiega bezobjawowo, a u większości pacjentów aktywność ALT normalizuje się przy kontynuacji dawkowania. Immunogenność: możliwe powstawanie przeciwciał przeciwlekowych (ADA) o małym i przemijającym mianie, bez wpływu na skuteczność kliniczną, profil bezpieczeństwa ani farmakokinetykę i farmakodynamikę wutrisyranu.

Zmniejsza stężenie witaminy A w surowicy; zarówno nadmiar, jak i niedobór witaminy A może zwiększać ryzyko wad wrodzonych płodu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę, a kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję. Przy planowaniu ciąży leczenie oraz suplementację witaminy A przerywa się przed próbą zajścia w ciążę i kontroluje stężenie witaminy A w surowicy do powrotu wartości prawidłowych. Zmniejszone stężenie witaminy A może utrzymywać się ponad 12 miesięcy po ostatniej dawce. Ciąża: brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na rozrodczość są niewystarczające. Nie stosować w ciąży ze względu na ryzyko działania teratogennego wynikającego z niewyrównanego stężenia witaminy A. Jako środek ostrożności we wczesnym okresie ciąży zaleca się oznaczenie stężenia hormonu tyreotropowego oraz witaminy A. Konieczne bardzo dokładne monitorowanie płodu, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy wutrisyran przenika do mleka kobiecego; brak wystarczających danych o przenikaniu do mleka zwierząt. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na płodność samców ani samic.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym szybko wchłaniany; tmax w osoczu ok. 3,0 h (zakres 2,0–6,5 h). Brak kumulacji w osoczu po wielokrotnym cokwartalnym dawkowaniu. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza >80% w zakresie stężeń po dawce 25 mg podskórnie co 3 miesiące; wiązanie zależne od stężenia, malejące ze wzrostem stężenia (od 78% przy 0,5 µg/ml do 19% przy 50 µg/ml). Pozorna objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym ok. 10,2 l. Dystrybucja głównie do wątroby. Metabolizm: metabolizowany w wątrobie przez endo- i egzonukleazy do krótkich odcinków nukleotydów o różnych rozmiarach; brak głównych krążących metabolitów u ludzi. In vitro nie jest metabolizowany przez enzymy CYP450. Eliminacja: po pojedynczej dawce 25 mg podskórnie mediana pozornego klirensu osoczowego 21,4 l/h (zakres 19,8–30,0); mediana okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji 5,23 h (zakres 2,24–6,36). Po pojedynczej dawce podskórnej 5–300 mg z moczem w postaci niezmienionej wydalane 15,4–25,4%, klirens nerkowy 4,45–5,74 l/h. Liniowość: po dawkach 5–300 mg Cmax proporcjonalne do dawki, a AUCinf i AUClast nieznacznie większe niż proporcjonalne do dawki. Zaburzenia czynności nerek: brak wpływu zaburzeń łagodnych lub umiarkowanych (eGFR od ≥30 do <90 ml/min/1,73 m²) na ekspozycję ani na zmniejszenie stężenia TTR w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Nie badano w ciężkich zaburzeniach czynności nerek ani w krańcowej niewydolności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: brak wpływu zaburzeń łagodnych (bilirubina całkowita ≤1 × GGN i AspAT >1 × GGN lub bilirubina całkowita >1,0 do 1,5 × GGN i jakakolwiek AspAT) ani umiarkowanych (bilirubina całkowita >1,5 do 3 × GGN i jakakolwiek AspAT) na ekspozycję ani na zmniejszenie stężenia TTR. Nie badano w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Szczególne populacje: brak istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym ani zmniejszenia stężenia TTR zależnych od płci lub rasy. U pacjentów w podeszłym wieku nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych stanu stacjonarnego ani dotyczących zmniejszenia stężenia TTR.