Zanamiwir

Lek przeciwwirusowy do stosowania ogólnoustrojowego, z grupy inhibitorów neuraminidazy. Zanamiwir jest inhibitorem neuraminidazy wirusa grypy, enzymu, który uwalnia cząsteczki wirusa z błony komórkowej zakażonych komórek i ułatwia ich przedostawanie się do dróg oddechowych. Jest selektywnym inhibitorem neuraminidazy – powierzchniowego enzymu wirusa grypy. Wirusowa neuraminidaza ułatwia uwalnianie nowo powstałych cząstek wirusa z zakażonych komórek oraz przeniknięcie wirusa przez warstwę śluzu do komórek nabłonkowych, co umożliwia rozszerzanie się zakażenia na pozostałe komórki. Hamujące działanie na wirusy grypy typu A i B, stwierdzone zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo, obejmuje wszystkie podtypy neuraminidazy wirusa grypy typu A. Działa zewnątrzkomórkowo, ograniczając rozszerzanie się infekcji wirusowej grypy typu A i typu B poprzez hamowanie uwalniania zakaźnych cząstek wirusa z komórek nabłonkowych układu oddechowego. Replikacja wirusa grypy odbywa się w komórkach nabłonkowych układu oddechowego. Hamowanie aktywności neuraminidazy zachodzi przy bardzo małym stężeniu – z medianą wartości stężenia hamującego (IC50) na poziomie 0,33 nM do 5,77 nM odpowiednio wobec szczepów wirusa grypy typu A i B.

Leczenie grypy typu A i B. Postać wziewna: leczenie grypy u dorosłych i dzieci w wieku ≥5 lat z objawami typowymi dla grypy, w okresie krążenia wirusa w środowisku. Postać dożylna: ciężkie, potencjalnie zagrażające życiu zakażenia wirusem grypy A lub B u dorosłych i dzieci od 6. miesiąca życia – gdy wirus jest oporny (znany lub podejrzewany) na inne leki przeciwgrypowe niż zanamiwir i/lub gdy inne leki przeciwwirusowe, w tym zanamiwir wziewny, są nieodpowiednie dla danego pacjenta. Zapobieganie grypie (postać wziewna): u dorosłych i dzieci ≥5 lat, w profilaktyce grypy typu A i B mogącej rozwinąć się po kontakcie z chorym domownikiem z klinicznie potwierdzoną grypą. W wyjątkowych okolicznościach można rozważyć sezonowe zapobieganie grypie A i B podczas epidemii, np. przy niezgodności szczepów krążących ze szczepionkowymi oraz w sytuacji pandemii. Nie zastępuje szczepień przeciw grypie.

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, zwykle w ciągu 6 dni od wystąpienia objawów grypy. Droga podania – dożylna lub inhalacja doustna. Podanie dożylne (leczenie grypy): Dorośli – 600 mg dwa razy na dobę przez 5 do 10 dni, podawane w postaci infuzji dożylnej. Infuzja dożylna trwa 30 minut. Niemowlęta, dzieci i młodzież – przez 5 do 10 dni dawka wyliczana stosownie do masy ciała. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy. Zaburzenia czynności nerek – dawkowanie początkowe i podtrzymujące modyfikowane wg klirensu kreatyniny. Pacjentom poddawanym przerywanej hemodializie lub przerywanej dializie otrzewnowej dawkę należy podać po zakończeniu sesji dializy. Pacjentom poddawanym ciągłej terapii nerkozastępczej dawkę dobiera się stosownie do aktualnej wartości klirensu CRRT (CLCRRT w ml/min). Zaburzenia czynności wątroby – nie jest konieczne dostosowanie dawki. Podanie wziewne (inhalacja doustna): Leczenie grypy – u dorosłych i dzieci w wieku od 5 lat dwie inhalacje (2 × 5 mg) dwa razy na dobę przez 5 dni, co daje łączną inhalowaną dawkę 20 mg. Leczenie należy rozpocząć tak szybko, jak to możliwe, w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów u osób dorosłych oraz w ciągu 36 godzin od wystąpienia objawów u dzieci. Zapobieganie grypie po kontakcie – dwie inhalacje (2 × 5 mg) raz na dobę przez 10 dni. Terapię należy rozpocząć tak szybko, jak to możliwe, w ciągu 36 godzin po kontakcie z osobą zakażoną. Zapobieganie sezonowe (w czasie epidemii w środowisku) – 2 inhalacje (2 × 5 mg) jeden raz na dobę przez okres do 28 dni. Jedną dawkę proszku do inhalacji należy zużyć do jednej inhalacji. Leki stosowane wziewnie, np. leki stosowane w astmie, należy podawać przed zastosowaniem zanamiwiru. Przy podaniu wziewnym nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lub wątroby ani u pacjentów w podeszłym wieku.

Bezwzględne przeciwwskazania: - alergia na białko mleka (dot. postaci wziewnej zawierającej laktozę) Ostrożnie: - zaburzenia czynności nerek (konieczna redukcja dawki dożylnej) - ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne oraz ciężkie reakcje skórne (rumień wielopostaciowy, toksyczna martwica naskórka, zespół Stevensa-Johnsona) - zaburzenia neuropsychiatryczne, w tym napady drgawek, delirium, omamy i nietypowe zachowanie, zwłaszcza u dzieci i młodzieży - obniżona odporność, z uwagi na ryzyko selekcji wirusów opornych - skurcz oskrzeli i pogorszenie czynności układu oddechowego (postać wziewna), niekiedy o ostrym lub ciężkim przebiegu - ciężka astma, przy braku dostępnego zabezpieczenia medycznego na wypadek skurczu oskrzeli - przewlekła astma lub przewlekła obturacyjna choroba płuc

Eliminacja głównie na drodze filtracji nerkowej, przez co klinicznie istotne interakcje z innymi lekami są mało prawdopodobne. Nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem izoenzymów cytochromu P450 ani substratem czy inhibitorem transporterów wątrobowych i nerkowych w stężeniach istotnych klinicznie. Nie hamuje izoenzymów CYP1A1/2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4. Bez wpływu na transportery nerkowe OAT1,2,3 i 4, OCT1 i 2, OCT2-A, OCT3 oraz transporter moczanowy hURAT1. Podawanie przez 28 dni nie osłabiało odpowiedzi immunologicznej na szczepionkę przeciw grypie.

Podanie wziewne jest zwykle dobrze tolerowane. U pacjentów, u których wcześniej występowały choroby układu oddechowego (astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc), rzadko notowano ostry skurcz oskrzeli i (lub) ciężkie pogorszenie czynności oddechowych, a u osób bez wcześniejszych chorób układu oddechowego – bardzo rzadko. Zaburzenia oddechowe (droga wziewna): niezbyt często skurcz oskrzeli, duszność, uczucie napięcia lub zaciskania w gardle. Zaburzenia immunologiczne (droga wziewna): niezbyt często reakcje typu alergicznego, w tym obrzęk jamy ustnej i gardła; rzadko reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne oraz obrzęk twarzy. Przy podaniu dożylnym obrzęk jamy ustnej i gardła, obrzęk twarzy oraz reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne występują z częstością nieznaną. Zaburzenia skóry (droga wziewna): często wysypka; niezbyt często pokrzywka. Rzadko ciężkie reakcje skórne, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona oraz martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Przy podaniu dożylnym wysypka występuje często (1%), a pokrzywka niezbyt często; rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna martwica naskórka z częstością nieznaną. Zaburzenia neuropsychiatryczne (droga wziewna): drgawki oraz objawy psychiczne – zaburzenia świadomości, nietypowe zachowanie, omamy i majaczenie – obserwowane głównie u dzieci i młodzieży z grypą. Odnotowywano je również u chorych na grypę nieotrzymujących zanamiwiru. Przy podaniu dożylnym zaburzenia zachowania, omamy, delirium, drgawki oraz zaburzenia świadomości występują z częstością nieznaną. Zaburzenia układu nerwowego (droga wziewna): niezbyt często reakcje wazowagalne występujące w krótkim czasie po podaniu, u pacjentów z objawami grypy takimi jak gorączka lub odwodnienie. Profil dla podania dożylnego. Najczęściej zgłaszano: zwiększoną aktywność aminotransferazy alaninowej (2%), zwiększoną aktywność aminotransferazy asparaginianowej (1%), uszkodzenie komórek wątroby (1%), biegunkę (1%) oraz wysypkę (1%). Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: często biegunka. Zaburzenia wątroby: często zwiększona aktywność AlAT i (lub) AspAT oraz uszkodzenie komórek wątroby; niezbyt często zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej.

Dane u ludzi ograniczone – mniej niż 300 przypadków stosowania w ciąży. Po podaniu wziewnym ekspozycja ogólnoustrojowa na zanamiwir jest niewielka; jednak brak informacji o przenikaniu przez łożysko u ludzi. W badaniach rozrodczości na szczurach i królikach zanamiwir przenika przez łożysko, bez dowodów działania teratogennego. W badaniu w okresie około- i poporodowym u szczurów nie stwierdzono istotnych klinicznie zaburzeń rozwoju potomstwa. Badania na zwierzętach nie wskazują bezpośrednich ani pośrednich szkodliwych efektów dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję. Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wskazuje, iż potencjalne korzyści są zdecydowanie większe niż możliwe ryzyko dla płodu; ze względu na ograniczone doświadczenie stosowanie w okresie ciąży należy rozważyć jedynie w sytuacji, gdy możliwe korzyści dla pacjentki przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy zanamiwir przenika do mleka ludzkiego. U szczurów wykazano przenikanie w niewielkich ilościach do mleka. Po podaniu wziewnym ekspozycja układowa jest niewielka, brak informacji o przenikaniu do mleka kobiety karmiącej; nie można wykluczyć ryzyka ekspozycji dla dziecka karmionego piersią. Decyzję o przerwaniu karmienia bądź terapii podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dziecka i korzyści z kontynuowania leczenia matki; ze względu na ograniczone doświadczenie stosowanie w okresie karmienia piersią należy rozważyć jedynie, gdy możliwe korzyści dla matki przewyższają możliwe ryzyko dla dziecka. Płodność: badania na zwierzętach wskazują, że zanamiwir nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na płodność osobników płci żeńskiej ani męskiej.

Zanamiwir nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym biodostępność mała, śr. 2% (zakres 1–5%). Całkowita biodostępność po podaniu doustnym jest mała – średnia 2%, wartości skrajne 1% i 5%. Po inhalacji doustnej wchłania się do krążenia ogólnego ok. 4–17% dawki, a maksymalne stężenie w surowicy występuje po 1–2 godzinach. Słabe wchłanianie powoduje małe stężenie w surowicy i brak znaczącego narażenia ogólnoustrojowego po inhalacji doustnej. Nie stwierdza się zmian kinetyki po wielokrotnym podaniu wziewnym. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza bardzo małe (<10%). Objętość dystrybucji u dorosłych ok. 16 l, zbliżona do objętości wody pozakomórkowej. Po podaniu dożylnym penetruje do dróg oddechowych – stężenie w popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych wynosi 60–65% stężenia w surowicy oznaczonego 12 h po podaniu. Wydalanie w postaci niezmienionej z moczem na drodze filtracji kłębuszkowej. Metabolizm: brak dowodów na metabolizm zanamiwiru. Nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4. Nie jest induktorem CYP1A2 ani 2B6; nie oczekuje się interakcji z substratami CYP3A4, choć indukcję CYP3A4 in vitro obserwowano przy stężeniu 50-krotnie większym niż klinicznie istotne. W badaniach in vitro nie jest inhibitorem ani substratem BCRP, glikoproteiny P, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2. Eliminacja: u dorosłych z prawidłową czynnością nerek okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 2–3 h. Zaburzenia czynności nerek: okres półtrwania w surowicy wzrasta do ok. 12–20 h u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dla postaci wziewnej – przy zwykłym dawkowaniu (10 mg dwa razy na dobę) przewidywane narażenie w 5. dniu jest 40-krotnie mniejsze niż tolerowane u zdrowych osób po wielokrotnym podaniu dożylnym; z uwagi na znaczenie stężenia miejscowego, małe narażenie ogólnoustrojowe i uprzednią tolerancję znacznie większego narażenia modyfikacja dawek nie jest zalecana. Zaburzenia czynności wątroby: z uwagi na brak metabolizmu nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Osoby w podeszłym wieku: farmakokinetyka podobna jak u młodych dorosłych; wiek nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę. Rasa: nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki między populacjami azjatyckimi a rasą kaukaską.