Zanidatamab

Grupa: leki przeciwnowotworowe, inhibitory HER2 (ludzkiego receptora 2 naskórkowego czynnika wzrostu); kod ATC L01FD07. Bispecyficzne przeciwciało ukierunkowane na HER2, wiążące jednocześnie domeny pozakomórkowe 2 i 4 na odrębnych monomerach HER2 (wiązanie w konformacji trans). Związanie z HER2 powoduje internalizację receptora i zmniejszenie jego ilości na powierzchni komórki. Mechanizmy efektorowe: indukcja cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (CDC), cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) oraz fagocytozy zależnej od przeciwciał (ADCP). Prowadzą one do zahamowania wzrostu guza i śmierci komórek nowotworowych.

Monoterapia u dorosłych z nieresekcyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym HER2 dodatnim (IHC 3+) rakiem dróg żółciowych, po co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia ogólnoustrojowego; wybór pacjentów na podstawie biomarkerów.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - u kobiet w ciąży ze względu na ryzyko szkodliwego działania na płód - ryzyko małowodzia z hipoplazją płucną, wadami budowy szkieletu i zgonem noworodka, opisywane dla innych przeciwciał anty-HER2 stosowanych w ciąży - u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez cztery miesiące po ostatniej dawce - obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), wymagające oceny przed leczeniem i regularnego monitorowania oraz odstawienia przy braku poprawy - ryzyko reakcji związanych z wlewem, wymagające premedykacji i monitorowania - ryzyko zapalenia płuc, wymagające monitorowania i trwałego odstawienia przy potwierdzeniu stopnia ≥2

Nie przeprowadzono ukierunkowanych badań klinicznych oceniających potencjalne interakcje lekowe zanidatamabu. Jako przeciwciało nie przewiduje się jego wpływu na aktywność enzymów cytochromu P450. Nieznany pozostaje wpływ na mechanizmy związane z cytokinami prozapalnymi, które mogłyby modyfikować farmakokinetykę jednocześnie stosowanych leków.

Bardzo często: biegunka; ból w jamie brzusznej (w tym ból w górnej części jamy brzusznej); nudności; wymioty; niedokrwistość; zmniejszony apetyt; zwiększona aktywność AlAT i AspAT; wysypka; zmęczenie; reakcja związana z wlewem. Wysypka obejmuje też trądzikopodobne zapalenie skóry, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę ze świądem oraz pokrzywkę; zmęczenie obejmuje astenię oraz złe samopoczucie. Często: zmniejszona frakcja wyrzutowa. Niezbyt często: zapalenie płuc. Biegunka należy do najczęstszych objawów; zgłaszano ją u 48,5% pacjentów. Częstość zdarzeń stopnia 3 wynosiła 5,2%; nie odnotowano zdarzeń stopnia 4 ani 5. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wynosiła 10 dni, a do ustąpienia 3 dni. Reakcje związane z wlewem obserwowano u 30,5% pacjentów. Częstość zdarzeń stopnia 3 wynosiła 0,4%; nie odnotowano zdarzeń stopnia 4 ani 5. Mediana czasu do początku i do ustąpienia wynosiła po 1 dniu; u 25,3% pacjentów doszło do przerwania wlewu, a u 0,4% do odstawienia z tego powodu. Niedokrwistość zgłaszano u 21,9% pacjentów. Częstość zdarzeń stopnia 3 wynosiła 9,9%, stopnia 4 – 0,4%; nie odnotowano zdarzeń stopnia 5. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 42 dni, a do ustąpienia 14 dni. W zakresie hepatotoksyczności zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło 12,4% pacjentów, ze zdarzeniami stopnia 3 u 1,7% i stopnia 4 u 0,4%, bez stopnia 5. Zwiększenie aktywności AspAT zgłaszano u 11,6% pacjentów, ze zdarzeniami stopnia 3 u 1,3% i stopnia 4 u 0,9%, bez stopnia 5. Charakterystyczne dla substancji blokujących aktywność HER2: obniżenie LVEF. Odnotowano dwanaście zdarzeń u 10 pacjentów (4,3%), jedno uznano za ciężkie; częstość zdarzeń stopnia 3 wynosiła 1,3%, bez stopnia 4 i 5. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 171 dni, a do ustąpienia 27 dni; skutkowało zmniejszeniem dawki (0,4%), wstrzymaniem lub opóźnieniem dawki (2,1%) oraz zaprzestaniem leczenia (0,9%). Ogólnie poważne reakcje niepożądane wystąpiły u 8,2% pacjentów, najczęściej biegunka (1,7%) i zmęczenie (1,3%).

Mechanizm działania wskazuje na potencjalne ryzyko: zanidatamab podany kobiecie w ciąży może wywierać szkodliwe działanie na płód. Brak danych z badań na ludziach i na zwierzętach dotyczących stosowania w okresie ciąży. Przez analogię do klasy – stosowanie innych przeciwciał przeciwko HER2 w czasie ciąży wiązało się z przypadkami małowodzia, przebiegającego m.in. z hipoplazją płuc, wadami budowy szkieletu i zgonem noworodka. Nie zaleca się stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym: przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę testem ciążowym. W trakcie leczenia oraz przez cztery miesiące po podaniu ostatniej dawki konieczna jest skuteczna antykoncepcja. Kobiety, które otrzymywały lek w ciąży lub w ciągu czterech miesięcy przed poczęciem, wymagają monitorowania w kierunku małowodzia; w razie jego wystąpienia wskazane są badania płodu odpowiednie dla wieku ciążowego, zgodnie z miejscowym standardem opieki. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy zanidatamab przenika do mleka ludzkiego ani jaki wpływ wywiera na dziecko karmione piersią lub na wytwarzanie mleka. Decyzję o przerwaniu karmienia lub leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki oraz czteromiesięcznego okresu eliminacji leku z organizmu. Płodność: nie prowadzono badań nad wpływem zanidatamabu na płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; zgłaszano zmęczenie. Zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn.

Farmakokinetyka nieliniowa; szybszy klirens przy mniejszej dawce w zakresie 5–30 mg/kg mc. po pierwszej dawce Cmax proporcjonalne do dawki, natomiast AUC0-∞ rośnie ponadproporcjonalnie. Współczynnik kumulacji wg Ctrough ok. 2,4. Podanie wyłącznie we wlewie dożylnym. Po podaniu dożylnym eliminacja z krwiobiegu dwufazowa. Dystrybucja: typowa objętość przedziału centralnego (Vc) 3,22 l, przedziału obwodowego (Vp) 3,20 l. Eliminacja: w dawce 20 mg/kg mc. co 2 tygodnie w stanie równowagi typowy klirens 0,0110 l/h, szacowany t½ ok. 19 dni. Stan równowagi po wielokrotnym podaniu osiągany po ok. 3,2 miesiąca (pięć okresów półtrwania). Szczególne grupy: brak klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych w zależności od wieku (24–88 lat), płci, rasy ani masy ciała (35,4–128 kg). Zaburzenia czynności nerek: brak klinicznie istotnych różnic przy zaburzeniach łagodnych do umiarkowanych (eGFR 30–89 ml/min wg CKD-EPI). Nieznana farmakokinetyka przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek oraz w schyłkowej niewydolności nerek (z hemodializą i bez); ponieważ przeciwciała monoklonalne IgG nie są w głównej mierze usuwane przez nerki, nie oczekuje się wpływu zmian ich czynności na ekspozycję. Zaburzenia czynności wątroby: brak klinicznie istotnych różnic przy łagodnych zaburzeniach (bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT > GGN lub bilirubina 1–1,5 × GGN i dowolne AspAT). Nieznana farmakokinetyka przy zaburzeniach umiarkowanych (bilirubina > 1,5 do ≤ 3 × GGN) do ciężkich (bilirubina > 3 × GGN); ponieważ przeciwciała monoklonalne IgG nie są w głównej mierze usuwane przez wątrobę, nie oczekuje się wpływu zmian jej czynności na ekspozycję.