Zofenopryl

Inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE); grupa leków działających na układ renina–angiotensyna. Prolek; po podaniu doustnym ulega przekształceniu do czynnego metabolitu – zofenoprylatu, który odpowiada za działanie farmakologiczne. Mechanizm: zahamowanie czynności układu renina–angiotensyna–aldosteron; przez zahamowanie aktywności ACE zmniejsza się stężenie angiotensyny II w osoczu, co osłabia jej działanie kurczące mięśniówkę naczyń (aktywność wazopresyjną) oraz hamuje wydzielanie aldosteronu. Zmniejszone wydzielanie aldosteronu, o niewielkim nasileniu, może prowadzić do nieznacznego wzrostu stężenia potasu w surowicy z jednoczesną utratą sodu i wody. Spadek stężenia angiotensyny II przerywa ujemne sprzężenie zwrotne wobec reniny i zwiększa aktywność reninową osocza. Zahamowanie konwertazy nasila aktywność tkankowych i osoczowych układów kalikreina–kinina, które poprzez aktywację układu prostaglandyn przyczyniają się do rozkurczu mięśniówki gładkiej ścian naczyń i ich rozszerzenia; mechanizm ten może odpowiadać za dodatkowe działanie przeciwnadciśnieniowe oraz za niektóre działania niepożądane. Efekt hemodynamiczny: obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej w podobnym stopniu jak w stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca; zmniejszenie średniego obwodowego oporu naczyniowego. Optymalne obniżenie ciśnienia u części pacjentów następuje dopiero po kilku tygodniach leczenia; działanie utrzymuje się w terapii długotrwałej, a nagłe przerwanie nie powoduje szybkiego wzrostu ciśnienia. W 24 h po pojedynczej dawce doustnej 30 mg i 60 mg soli wapniowej zofenoprylu aktywność ACE w osoczu jest zahamowana odpowiednio o 53,4% i 74,4%. U pacjentów rasy czarnej (głównie populacja z małą aktywnością reniny) średnie działanie inhibitorów ACE jest słabsze niż u innych ras; różnice zanikają po dołączeniu leków moczopędnych. W zawale serca: korzystne działanie może wiązać się m.in. ze zmniejszeniem stężenia angiotensyny II (ograniczenie niekorzystnej przebudowy mięśnia komory) oraz ze wzrostem stężenia substancji rozszerzających naczynia (układ prostaglandyna–kinina).

Łagodne i umiarkowane samoistne nadciśnienie tętnicze. Wczesna faza ostrego zawału serca z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi niewydolności serca lub bez nich. Leczenie rozpoczyna się w ciągu pierwszych 24 godzin od wystąpienia objawów u pacjentów stabilnych hemodynamicznie, u których nie wdrożono leczenia trombolitycznego.

Podanie doustne; niezależnie od posiłku. Może być przyjmowany przed, w trakcie albo po posiłku. Nadciśnienie tętnicze (dorośli): dawkę ustala się na podstawie pomiarów ciśnienia tętniczego wykonywanych bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki. Zwiększanie dawki stopniowe, z zachowaniem co najmniej czterotygodniowych odstępów między zmianami. Bez niedoborów płynów lub sodu: leczenie rozpoczyna się od 15 mg raz na dobę, ze stopniowym zwiększaniem do uzyskania optymalnej kontroli ciśnienia. Dawka podtrzymująca zwykle 30 mg raz na dobę; maksymalna dawka dobowa 60 mg, podawana jednorazowo lub w dwóch dawkach podzielonych. Przy niezadowalającej reakcji można dodać inny lek przeciwnadciśnieniowy, np. lek moczopędny. Przy podejrzeniu niedoborów płynów lub sodu: przed rozpoczęciem należy wyrównać niedobory płynów i (lub) sodu, a leki moczopędne odstawić na dwa–trzy dni przed rozpoczęciem inhibitora ACE. Leczenie rozpoczyna się od dawki początkowej 15 mg na dobę. Jeśli okresowe odstawienie leków moczopędnych nie jest możliwe – dawka początkowa 7,5 mg na dobę. Zaburzenia czynności nerek (nadciśnienie): przy łagodnych zaburzeniach (klirens kreatyniny > 45 ml/min) dawki i schemat (raz na dobę) jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby (nadciśnienie): przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach dawkę początkową zmniejsza się o połowę względem pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Ostry zawał serca (dorośli): leczenie rozpoczyna się w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów i kontynuuje przez 6 tygodni. Schemat: 1. i 2. dzień: 7,5 mg co 12 godzin; 3. i 4. dzień: 15 mg co 12 godzin; od 5. dnia: 30 mg co 12 godzin. Jeśli w chwili rozpoczynania leczenia lub w ciągu trzech kolejnych dni od zawału stwierdza się niskie skurczowe ciśnienie tętnicze (≤ 120 mmHg), nie należy zwiększać dawki dobowej. Przy niedociśnieniu (≤ 100 mmHg) można kontynuować dawkę wcześniej dobrze tolerowaną. Przy ciężkim niedociśnieniu (skurczowe ciśnienie < 90 mmHg w dwóch kolejnych pomiarach w odstępie co najmniej godziny) podawanie przerywa się. Po 6 tygodniach ocena stanu pacjenta: bez objawów zaburzeń czynności lewej komory ani niewydolności serca – leczenie przerywa się; jeśli objawy występują – leczenie można kontynuować długoterminowo. Przy wskazaniach jednocześnie stosuje się inne leki: azotany, kwas acetylosalicylowy lub beta-adrenolityki. Pacjenci w podeszłym wieku: ostrożność w leczeniu zawału u pacjentów w wieku powyżej 75 lat. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwa i skuteczności u osób poniżej 18 lat nie ustalono; stosowanie nie jest zalecane.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne inhibitory ACE - obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE - dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy - ciężka niewydolność wątroby - drugi i trzeci trymestr ciąży - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji - obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki - jednoczesne stosowanie z sakubitrylem z walsartanem (odstęp co najmniej 36 h od ostatniej dawki) - jednoczesne stosowanie z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (GFR<60 ml/min/1,73 m2) Ostrożnie: - pacjenci odwodnieni i z niedoborem elektrolitów wskutek leków moczopędnych, diety ubogosodowej, dializ, biegunki lub wymiotów oraz z ciężkim nadciśnieniem renino-zależnym (ryzyko niedociśnienia) - niewydolność serca, zwłaszcza nasilona, z hiponatremią lub zaburzeniami czynności nerek - dusznica bolesna lub choroby naczyń mózgowych - ostra faza zawału serca z ciśnieniem skurczowym poniżej 100 mmHg lub objawami wstrząsu kardiogennego - zawał serca z zaburzeniami czynności wątroby - zawał serca z zaburzeniami czynności nerek (kreatynina ≥2,1 mg/dl i białkomocz ≥500 mg/dobę) - zawał serca u pacjentów dializowanych - wiek powyżej 75 lat w leczeniu zawału serca - nadciśnienie naczyniowo-nerkowe (ryzyko ciężkiego niedociśnienia i niewydolności nerek) - niewydolność nerek (konieczne mniejsze dawki) - dializoterapia z użyciem błon poliakrylonitrylowych o dużej przepuszczalności (ryzyko reakcji rzekomoanafilaktycznych) - afereza LDL z użyciem siarczanu dekstranu (ryzyko reakcji rzekomoanafilaktycznych) - odczulanie na jad owadów błonkoskrzydłych (ryzyko reakcji rzekomoanafilaktycznych) - stan po niedawnym przeszczepieniu nerki - pierwotny hiperaldosteronizm - obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie niezwiązany z inhibitorami ACE - jednoczesne stosowanie racekadotrylu, inhibitorów mTOR (syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) lub wildagliptyny (ryzyko obrzęku naczynioruchowego) - stany zwiększonego ryzyka hiperkaliemii: zaburzenia czynności nerek, suplementy potasu, leki moczopędne oszczędzające potas, heparyna, trimetoprym lub ko-trimoksazol, antagoniści aldosteronu, blokery receptora angiotensyny - podwójna blokada układu RAA (inhibitor ACE z antagonistą receptora angiotensyny II lub aliskirenem) - nefropatia cukrzycowa (nie łączyć inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II) - rozległe zabiegi chirurgiczne i znieczulenie ogólne - zwężenie zastawki aorty lub dwudzielnej i kardiomiopatia przerostowa z utrudnionym odpływem z lewej komory - kolagenozy (toczeń rumieniowaty układowy, twardzina) oraz leczenie immunosupresyjne, allopurynolem lub prokainamidem (ryzyko neutropenii) - łuszczyca - stany ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (ryzyko białkomoczu) - cukrzyca leczona doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną (kontrola glikemii w pierwszym miesiącu) - jednoczesne stosowanie litu

Skojarzenie z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Analogicznie jednoczesne stosowanie z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) lub wildagliptyną może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Zaburzenia potasu: mimo że stężenie potasu zwykle utrzymuje się w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych zofenoprylem może wystąpić hiperkaliemia. Ryzyko rośnie z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas (spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementami potasu oraz substytutami soli kuchennej zawierającymi potas, które mogą być przyczyną znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Ostrożności wymagają też inne leki zwiększające potas, jak trimetoprym i ko-trimoksazol, ponieważ trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas. Hiperkaliemia może również wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny – zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy oraz heparyny, z zaleceniem kontroli stężenia potasu w surowicy. Podwójna blokada RAA: jednoczesne stosowanie z antagonistami receptora angiotensyny II lub aliskirenem wiąże się z większą częstością niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z pojedynczym lekiem działającym na układ RAA. Nasilenie działania hipotensyjnego: wcześniejsze leczenie dużymi dawkami leków moczopędnych może zmniejszać objętość wewnątrznaczyniową i powodować ryzyko niedociśnienia podczas rozpoczynania leczenia. Z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (beta-adrenolityki, alfa-adrenolityki, antagoniści wapnia) może wystąpić działanie addytywne lub nasilenie działania hipotensyjnego; ostrożności wymaga też stosowanie z triazotanem glicerolu i innymi azotanami lub lekami rozszerzającymi naczynia. Cymetydyna może zwiększać ryzyko działania hipotensyjnego. Leki stosowane do znieczulenia mogą mieć nasilone działanie hipotensyjne, a opioidy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne i barbiturany mogą wywoływać niedociśnienie ortostatyczne. Lit: odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy oraz jego toksyczność. Jednoczesne stosowanie z tiazydowymi lekami moczopędnymi może dodatkowo nasilać ryzyko działań toksycznych litu; skojarzenia z litem nie zaleca się. Sole złota: po wstrzyknięciu leków zawierających sole złota (np. aurotiojabłczan sodu) częściej u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE obserwuje się reakcje przypominające działanie azotanów – nagłe zaczerwienienie twarzy, nudności, zawroty głowy i niedociśnienie, które może być bardzo ciężkie. Reakcje nadwrażliwości i hematologiczne: allopurynol, leki cytostatyczne lub immunosupresyjne, kortykosteroidy działające ogólnoustrojowo oraz prokainamid zwiększają ryzyko reakcji nadwrażliwości oraz leukopenii. Podczas hemodializy z wykorzystaniem wysokoprzepływowych błon dializacyjnych, przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, istnieje zwiększone ryzyko reakcji rzekomoanafilaktycznych. Leki przeciwcukrzycowe: u pacjentów z cukrzycą rzadko może dojść do nasilenia działania hipoglikemizującego insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych (pochodnych sulfonylomocznika), co może wymagać zmniejszenia ich dawki. NLPZ: NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy w dawce ≥ 3 g na dobę) mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE. Ponadto NLPZ wywierają z inhibitorami ACE addytywne działanie zwiększające stężenie potasu i mogą pogarszać czynność nerek; skutki te są zwykle odwracalne i występują zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, rzadko może wystąpić ostra niewydolność nerek, szczególnie u osób w podeszłym wieku lub odwodnionych. Inne: leki zobojętniające kwas żołądkowy zmniejszają biodostępność. Sympatykomimetyki mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie. Pokarm może spowalniać, ale nie zmienia stopnia wchłaniania soli wapniowej zofenoprylu. Brak danych klinicznych o bezpośrednich interakcjach z lekami metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450, a badania in vitro nie wykazały istotnych interakcji na tym poziomie.

Często: kaszel; nudności; wymioty; zmęczenie. Niezbyt często: zmiany skórne (osutka); kurcze mięśni; osłabienie. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy; świąd; pokrzywka. Hiperkaliemia. Działania charakterystyczne dla klasy inhibitorów ACE: Krew i układ chłonny: u niektórych pacjentów agranulocytoza i pancytopenia; niedokrwistość hemolityczna u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Metabolizm: bardzo rzadko hipoglikemia. Zaburzenia psychiczne: rzadko depresja, zmiany nastroju, zaburzenia snu, stan splątania. Układ nerwowy: niekiedy parestezje, zaburzenia smaku, zaburzenia równowagi. Narząd wzroku: rzadko niewyraźne widzenie. Ucho i błędnik: rzadko szum uszny. Serce: pojedyncze przypadki tachykardii, zaburzeń rytmu serca, dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego w połączeniu z niedociśnieniem. Naczynia: ciężkie niedociśnienie po rozpoczęciu leczenia lub zwiększeniu dawki, zwłaszcza w określonych grupach ryzyka; niedociśnieniu mogą towarzyszyć zawroty głowy, uczucie osłabienia i zaburzenia widzenia; rzadko nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy. Układ oddechowy: w rzadkich przypadkach duszność, zapalenie zatok, nieżyt błony śluzowej nosa, zapalenie języka, zapalenie oskrzeli oraz skurcz oskrzeli; u niewielkiej liczby pacjentów obrzęk naczynioruchowy twarzy, jamy ustnej i gardła; w pojedynczych przypadkach obrzęk naczynioruchowy górnych dróg oddechowych powodujący niedrożność dróg oddechowych zakończoną zgonem. Żołądek i jelita: sporadycznie ból brzucha, biegunka, zaparcie, suchość błony śluzowej jamy ustnej; pojedyncze przypadki zapalenia trzustki i niedrożności jelit; bardzo rzadko obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego. Wątroba i drogi żółciowe: pojedyncze przypadki żółtaczki cholestatycznej i zapalenia wątroby. Skóra i tkanka podskórna: sporadycznie reakcje alergiczne i nadwrażliwości – rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, wykwity łuszczycopodobne, łysienie; objawom tym może towarzyszyć gorączka, ból mięśni, ból stawów, eozynofilia i (lub) dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych; rzadko nadmierna potliwość. Układ mięśniowo-szkieletowy: sporadycznie ból mięśni. Nerki i drogi moczowe: możliwe wystąpienie lub nasilenie niewydolności nerek, w tym przypadki ostrej niewydolności nerek; rzadko zaburzenia oddawania moczu. Układ rozrodczy: rzadko zaburzenia erekcji. Zaburzenia ogólne: bardzo rzadko obrzęki obwodowe i ból w klatce piersiowej. Badania diagnostyczne: odwracalne po odstawieniu zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności nerek, ciężkiej niewydolności serca i nadciśnieniu naczyniowo-nerkowym; u nielicznych pacjentów zmniejszenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu, liczby płytek krwi i leukocytów; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny w surowicy.

I trymestr: ograniczone – stosowanie niezalecane w pierwszym trymestrze ciąży; dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego przy narażeniu w pierwszym trymestrze nie są rozstrzygające, jednak niewielkiego zwiększenia ryzyka nie można wykluczyć. II i III trymestr: przeciwwskazane. Narażenie w drugim i trzecim trymestrze wykazuje działanie toksyczne na płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz na noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia). Postępowanie: u pacjentek planujących ciążę wskazane wcześniejsze wdrożenie alternatywnego leczenia przeciwnadciśnieniowego o ustalonym profilu bezpieczeństwa, o ile kontynuacja inhibitora ACE nie jest konieczna. Po potwierdzeniu ciąży należy natychmiast odstawić inhibitor ACE i w razie wskazań rozpocząć leczenie alternatywne. Przy narażeniu od drugiego trymestru zaleca się kontrolę ultrasonograficzną czynności nerek i czaszki. Noworodki matek leczonych inhibitorami ACE wymagają ścisłej obserwacji ze względu na ryzyko niedociśnienia. Laktacja: ograniczone – z uwagi na brak danych stosowanie niezalecane; preferowane inne leki o ustalonym profilu bezpieczeństwa, zwłaszcza przy karmieniu noworodka lub wcześniaka.

Nie przeprowadzano badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak brać pod uwagę możliwość wystąpienia senności, zawrotów głowy i uczucia nadmiernego zmęczenia.

Prolek: sól wapniowa zofenoprylu jest postacią nieczynną, a aktywnym inhibitorem jest wolna pochodna sulfhydrylowa – zofenoprylat, powstający w wyniku hydrolizy tioestrowej. Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłania się szybko i całkowicie, po czym niemal w całości ulega konwersji do zofenoprylatu, którego maksymalne stężenie we krwi występuje po 1,5 h. Farmakokinetyka po dawce pojedynczej 10–80 mg ma charakter liniowy. Przy dawkowaniu 15–60 mg przez 3 tygodnie nie stwierdzono cech kumulacji. Pokarm zmniejsza szybkość wchłaniania, nie wpływając na jego stopień (AUC porównywalne na czczo i po posiłku). Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 88%, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 96 l. Metabolizm: w moczu zidentyfikowano osiem metabolitów, odpowiadających za 76% wydalanej aktywności promieniotwórczej; głównym metabolitem jest zofenoprylat (22%), ulegający dalszym przemianom – sprzężeniu z glukuronidem (17%), cyklizacji i sprzężeniu z glukuronidem (13%), sprzężeniu z cysteiną (9%) oraz S-metylacji grupy tiolowej (8%). Okres półtrwania zofenoprylatu wynosi 5,5 h, a całkowity klirens po podaniu doustnym 1300 ml/min. Eliminacja: podwójna droga – nerkowa i wątrobowa; po podaniu doustnym z moczem wydalane 69%, z kałem 26%. Podeszły wiek: u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek nie ma konieczności zmniejszania dawki. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami (klirens kreatyniny 45–90 ml/min) prędkość eliminacji jest taka sama jak przy prawidłowej czynności nerek (>90 ml/min). W zaburzeniach umiarkowanych i ciężkich (7–44 ml/min) współczynnik eliminacji zmniejsza się do 50% wartości prawidłowych, dlatego dawka początkowa powinna wynosić ½ dawki stosowanej przy prawidłowej czynności nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, leczonych hemodializą lub dializą otrzewnową, szybkość eliminacji wynosi 25% wartości prawidłowych – terapię należy rozpoczynać od ¼ normalnej dawki początkowej. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych i umiarkowanych wartości Cmax i Tmax zofenoprylatu są podobne jak u osób zdrowych, natomiast w marskości AUC ok. dwukrotnie przewyższa wartości u zdrowych. Dlatego w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach dawkę początkową należy zmniejszyć o połowę. W ciężkich zaburzeniach czynności wątroby brak danych farmakokinetycznych, a podawanie jest przeciwwskazane.