Zopiklon

Cyklopirolon, lek nasenny działający podobnie do benzodiazepin. Aktywność farmakodynamiczna jakościowo podobna do innych związków tej klasy: działanie nasenne, uspokajające, przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe, rozluźniające mięśnie szkieletowe oraz wywołujące amnezję. Mechanizm: działanie za pośrednictwem nasilenia aktywności kwasu γ-aminomasłowego (GABA) w mózgu; wiąże się z benzodiazepinowym składnikiem kompleksu receptora GABA, jednak w innym miejscu niż benzodiazepiny. Wykazuje wysokie powinowactwo do miejsca wiązania w makromolekularnym kompleksie receptora GABA-A, gdzie indukuje swoiste zmiany konformacyjne i wzmacnia prawidłową transmisję neuroprzekaźnika GABA w OUN. Działanie agonistyczne dotyczy receptorów kompleksu GABA-OMEGA (znanych również jako BZ1 i BZ2), które modulują otwieranie chlorkowych kanałów jonowych. Charakteryzuje się krótkim czasem działania. Szybki początek działania (w ciągu ok. 30 minut), skraca czas zasypiania, wydłuża czas trwania snu i zmniejsza liczbę przebudzeń w ciągu nocy. Wpływ na architekturę snu: skraca fazę I, wydłuża fazę II, zachowuje bez zmian lub wydłuża fazy snu głębokiego (III i IV) oraz podtrzymuje stadium snu REM. Działaniu temu towarzyszy charakterystyczny profil elektroencefalograficzny, odmienny od profilu benzodiazepin. Eszopiklon jest (+)-izomerem zopiklonu o podobnym zastosowaniu.

Krótkotrwałe leczenie bezsenności u dorosłych. Substancje o działaniu podobnym do benzodiazepin stosuje się wyłącznie w zaburzeniach o ciężkim nasileniu, upośledzających funkcjonowanie lub powodujących znaczne wyczerpanie pacjenta.

Podanie doustne. Leczenie rozpoczyna się od najniższej skutecznej dawki; nie należy przekraczać dawki maksymalnej. Zwykle przyjmowana w pojedynczej dawce przed snem, bez ponownego przyjęcia tej samej nocy. Zaleca się przyjmowanie w pozycji pionowej, ponieważ wchłanianie może być wolniejsze w pozycji leżącej. Dorośli poniżej 65 lat: 7,5 mg na dobę. Wg innego schematu dawka początkowa 5 mg przed snem, a przy braku odpowiedzi zwiększana do 7,5 mg; nie przekraczać 7,5 mg na dobę. Podeszły wiek (≥65 lat): zalecana dawka 3,75 mg na dobę, tylko w wyjątkowych przypadkach zwiększana do 7,5 mg. Wg innego schematu dawka początkowa 3,75 mg, następnie ewentualnie 5 mg, a w razie potrzeby 7,5 mg. Niewydolność wątroby lub przewlekła niewydolność oddechowa: zalecana dawka 3,75 mg na dobę. Wg innego schematu rozpoczęcie od 3,75 mg, z możliwością zwiększenia do 5 mg, a w razie potrzeby do 7,5 mg. Niewydolność nerek: rozpoczynanie leczenia od 3,75 mg na dobę; dawka w żadnym wypadku nie powinna przekraczać 7,5 mg na dobę. Nie stwierdzono kumulacji zopiklonu ani jego metabolitów w niewydolności nerek. Dzieci i młodzież <18 lat: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności, dlatego nie należy stosować w tej grupie wiekowej. Czas trwania leczenia: możliwie jak najkrótszy (od kilku dni do 2 tygodni) i nie dłużej niż 4 tygodnie, łącznie z okresem stopniowego zmniejszania dawki. Wydłużenie ponad maksymalny czas dopuszczalne wyjątkowo, wyłącznie po ponownej ocenie stanu klinicznego, ze względu na rosnące wraz z czasem ryzyko nadużywania i uzależnienia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka niewydolność oddechowa - zespół bezdechu sennego - ciężka ostra lub przewlekła niewydolność wątroby (ryzyko encefalopatii) - miastenia (Myasthenia gravis) - złożone zachowania podczas snu po wcześniejszym przyjęciu zopiklonu w wywiadzie - wiek poniżej 18 lat (nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności) Ostrożnie: - nadużywanie alkoholu lub leków w wywiadzie - przewlekła niewydolność oddechowa (ryzyko depresji oddechowej – mniejsza dawka) - niewydolność wątroby (zaleca się zmniejszenie dawki) - niewydolność nerek (zaleca się zmniejszenie dawki) - podeszły wiek (zmniejszona dawka, ryzyko upadków przy wstawaniu w nocy) - depresja (zopiklon nie jest wskazany i może maskować jej objawy) - duży epizod depresyjny (nie stosować w monoterapii, ryzyko samobójstwa; najniższa możliwa dawka) - jednoczesne stosowanie opioidów (ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu)

Nasilenie działania hamującego na OUN przy łączeniu z innymi lekami depresyjnymi: neuroleptykami, lekami nasennymi, przeciwlękowymi/uspokajającymi, przeciwdepresyjnymi, opioidowymi lekami przeciwbólowymi, przeciwpadaczkowymi, lekami do znieczulenia ogólnego oraz przeciwhistaminowymi o działaniu uspokajającym. W przypadku opioidowych leków przeciwbólowych możliwe nasilenie euforii, co może zwiększać uzależnienie psychiczne. Opioidy: jednoczesne stosowanie z opioidami zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i śmierci z powodu addytywnego działania hamującego na ośrodkowy układ nerwowy; wskazane ograniczenie dawki i czasu łącznego stosowania. Metabolizm zależny od CYP3A4. Ponieważ zopiklon jest metabolizowany przez CYP3A4, jego stężenie w osoczu może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A4, takimi jak antybiotyki makrolidowe, azole, inhibitory proteazy HIV i sok grejpfrutowy – może być konieczne zmniejszenie dawki zopiklonu. Odwrotnie, induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna i produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego, mogą zmniejszać stężenie zopiklonu w osoczu, co może wymagać zwiększenia dawki. Erytromycyna: zwiększa AUC zopiklonu o 80%, prawdopodobnie przez hamowanie metabolizmu zależnego od CYP3A4, w następstwie czego działanie nasenne może zostać nasilone. Itrakonazol: hamując metabolizm zależny od CYP3A4, zwiększa biodostępność zopiklonu o około 70%. Ryfampicyna: silnie indukuje metabolizm zopiklonu (prawdopodobnie przez CYP3A4), zmniejszając jego stężenie w osoczu o około 80% i istotnie osłabiając działanie w testach psychomotorycznych.

Najczęstszym działaniem niepożądanym jest gorzki smak, często przemijający, występujący u około 4% pacjentów w badaniach klinicznych, a następnie senność, która jest zależna od dawki. Około 10% leczonych pacjentów doświadcza pewnych działań niepożądanych. Gorzki lub metaliczny posmak w ustach to najczęściej zgłaszane działanie niepożądane zopiklonu. Często: zaburzenia smaku (gorzki/metaliczny smak), senność, zmniejszona czujność, ból głowy, zawroty głowy, suchość w jamie ustnej, nudności, złe samopoczucie, ból brzucha. Zaburzenia psychiczne – niezbyt często: pobudzenie, koszmary senne. Rzadko: stan splątania, zaburzenia libido, drażliwość, agresywność, omamy, depresja. Przy czym istniejąca depresja może ujawnić się podczas stosowania benzodiazepin i substancji o podobnym działaniu do benzodiazepin. Częstość nieznana: niepokój, urojenia, gniew, nieadekwatne zachowanie (prawdopodobnie związane z niepamięcią) oraz złożone zachowania w czasie snu, w tym somnambulizm, psychozy, uzależnienie fizyczne i psychiczne, zespół odstawienia. Zaburzenia układu nerwowego – rzadko: niepamięć następcza. Częstość nieznana: ataksja, parestezje, zaburzenia funkcji poznawczych, takie jak zaburzenia pamięci, zaburzenia koncentracji, zaburzenia mowy. Niepamięć następcza może wystąpić przy dawkach terapeutycznych, a ryzyko wzrasta proporcjonalnie do dawki. Zmniejszona koncentracja lub senność występuje szczególnie u osób starszych. Zaburzenia oka – częstość nieznana: podwójne widzenie. Zaburzenia układu oddechowego – niezbyt często: duszność; częstość nieznana: depresja oddechowa. Zaburzenia żołądka i jelit – częstość nieznana: niestrawność, wymioty. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – bardzo rzadko: zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy i (lub) fosfatazy zasadowej we krwi (niewielkie lub umiarkowane). Zwiększenie aktywności aminotransferaz i (lub) fosfatazy zasadowej we krwi bardzo rzadko może prowadzić do uszkodzenia wątroby. Zaburzenia skóry – rzadko: alergiczne reakcje skórne (w tym wysypka, świąd, pokrzywka). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – częstość nieznana: osłabienie mięśni. Zaburzenia ogólne – niezbyt często: trudności ze wstawaniem rano, zmęczenie (astenia). Urazy i powikłania – rzadko: upadki (przeważnie u pacjentów w podeszłym wieku). Zaburzenia układu immunologicznego – bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne. Zespół odstawienia i uzależnienie: stosowanie zopiklonu może prowadzić do uzależnienia fizycznego nawet w dawkach terapeutycznych, a przerwanie leczenia może powodować wystąpienie zespołu odstawienia lub efektu z odbicia. Może również wystąpić uzależnienie psychiczne. Występowały przypadki nadużywania. Objawy odstawienia są różne i obejmują trudności ze snem, niepokój, drżenie, pocenie się, pobudzenie, splątanie, ból głowy, kołatanie serca, tachykardię, majaczenie, koszmary senne, omamy i drażliwość. W bardzo rzadkich przypadkach mogą wystąpić drgawki.

Ciąża: nie zalecany na żadnym etapie ciąży. Liczne dane z badań kohortowych (>1000 kobiet) nie ujawniły wad rozwojowych po ekspozycji na benzodiazepiny lub substancje o podobnym działaniu w I trymestrze; jednak w niektórych badaniach kliniczno-kontrolnych obserwowano zwiększoną częstość rozszczepu wargi i podniebienia u noworodków matek przyjmujących benzodiazepiny w ciąży. Częstość rozszczepu wargi i podniebienia po narażeniu na benzodiazepiny szacowana <2/1000, wobec 1/1000 w populacji ogólnej. Przenika przez łożysko; badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. II i III trymestr: przy dużych dawkach opisywano zmniejszenie aktywnych ruchów płodu oraz zmienny rytm serca płodu. Późny okres ciąży/poród: stosowanie w tym okresie wiąże się u noworodka z hipotermią, hipotonią, trudnościami w karmieniu („zespół wiotkiego dziecka”) i depresją oddechową, związanymi z działaniem farmakologicznym; zgłaszano ciężką depresję oddechową u noworodków. Przy dużych dawkach możliwa depresja oddechowa lub bezdech oraz hipotermia. Nawet małe dawki w późnym okresie ciąży mogą powodować objawy odruchu nasycenia: hipotonię osiową, zaburzenia ssania z niskim przyrostem masy ciała; objawy odwracalne, mogą trwać 1–3 tygodni zależnie od okresu półtrwania. Po długotrwałym stosowaniu leków uspokajających/nasennych w późnym okresie ciąży u noworodka może rozwinąć się uzależnienie fizyczne z ryzykiem objawów odstawienia w okresie poporodowym; zespół odstawienny może wystąpić nawet bez objawów odruchu nasycenia – nadpobudliwość, pobudzenie i drżenie występujące jakiś czas po porodzie. Opóźnienie wystąpienia objawów zależy od okresu półtrwania w fazie eliminacji – może być znaczne przy długim półtrwaniu. Zalecane odpowiednie monitorowanie noworodków w tym okresie. Laktacja: przeciwwskazany – przenika do mleka ludzkiego, choć w bardzo małym stężeniu; należy unikać stosowania u matek karmiących. Kinetyka w mleku matki jest podobna do kinetyki w osoczu; szacunkowy odsetek dawki przyjmowanej przez niemowlę nie przekraczałby 0,2% dawki matki w ciągu 24 godzin. Płodność: kobietę w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności kontaktu z lekarzem w sprawie zakończenia leczenia, jeśli podejrzewa lub planuje ciążę.

Zopiklon może istotnie ograniczać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W trakcie leczenia zdolność reagowania może być zmniejszona, co ma znaczenie w sytuacjach wymagających koncentracji uwagi, np. podczas prowadzenia pojazdu lub wykonywania precyzyjnych czynności, zwłaszcza w ciągu pierwszych 12 godzin po podaniu. Do możliwych objawów należą senność, wydłużony czas reakcji, zawroty głowy, otępienie, niewyraźne lub podwójne widzenie oraz zmniejszona koncentracja. Upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów i zachowania takie jak zasypianie za kierownicą mogą wystąpić także w monoterapii w dawkach terapeutycznych. Działania te mogą utrzymywać się do następnego dnia. Ryzyko jest większe przy jednoczesnym stosowaniu alkoholu lub innych leków hamujących ośrodkowy układ nerwowy, a także w przypadku niedostatecznie długiego snu. W celu ograniczenia zagrożenia zaleca się nieprzerwany okres odpoczynku trwający co najmniej 12 godzin między przyjęciem zopiklonu a prowadzeniem pojazdu, obsługą maszyn lub pracą na wysokości.

Wchłanianie: szybkie; maksymalne stężenia w osoczu po 1,5–2 h, wynoszące ok. 30, 60 i 115 ng/mL po dawkach odpowiednio 3,75, 7,5 i 15 mg; biodostępność ok. 80%. Pora podania, powtarzanie dawek ani płeć nie wywierają wpływu na wchłanianie. Wchłanianie może być spowolnione, jeśli zopiklon zostanie przyjęty w pozycji poziomej. Dystrybucja: szybka z kompartmentu naczyniowego. Objętość dystrybucji ok. 1,3 l/kg mc., wiązanie z białkami ok. 45%, bez wysycenia; bardzo małe ryzyko interakcji lekowych z powodu wiązania z białkami. Metabolizm: intensywny w wątrobie; dwa główne metabolity – pochodna N-tlenku (farmakologicznie aktywna u zwierząt) i pochodna N-demetylu (farmakologicznie nieaktywna u zwierząt). Metabolizm przebiega poprzez dekarboksylację; ok. 11% przekształcane w N-tlenek zopiklonu, mniej aktywny niż substancja macierzysta i bez znaczenia klinicznego, a ok. 15% w nieaktywny N-demetylozopiklon. Okresy półtrwania metabolitów odpowiednio ok. 4,5 i 7,4 godziny. Nie obserwowano indukcji układów enzymatycznych u zwierząt, nawet po podaniu dużych dawek. Po wielokrotnym podaniu nie dochodzi do kumulacji, a różnice międzyosobnicze wydają się niewielkie. Interakcje metaboliczne: jednoczesne stosowanie z ryfampicyną lub innymi silnymi induktorami izoenzymu CYP3A4, np. karbamazepiną lub fenytoiną, prawdopodobnie zmniejsza działanie zopiklonu. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 5 godzin; klirens nerkowy niewielki (średnio 8,4 mL/min) w porównaniu z klirensem osoczowym (232 mL/min), co wskazuje na eliminację głównie w wyniku biotransformacji. Ok. 80% wydalane z moczem, głównie w postaci niesprzężonych metabolitów (N-tlenku i N-demetylowych pochodnych), ok. 16% z kałem. Populacje szczególne – wiek podeszły: nieznaczny spadek metabolizmu wątrobowego i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji do ok. 7 h, bez kumulacji w osoczu przy podawaniu wielokrotnym. Niewydolność nerek: po długotrwałym stosowaniu u pacjentów z niewydolnością nerek nie stwierdzono kumulacji zopiklonu ani jego metabolitów. Zopiklon przenika przez błonę dializacyjną, jednak z uwagi na dużą objętość dystrybucji hemodializa jest nieskuteczna w przedawkowaniu. Niewydolność wątroby: w marskości wątroby zwolnienie procesu metylacji powoduje spowolnienie klirensu osoczowego o ok. 40%, dlatego konieczne jest dostosowanie dawki. Nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Laktacja (kinetyka): benzodiazepiny i substancje pokrewne przenikają przez barierę krew–mózg oraz do łożyska i mleka matki. Kinetyka zopiklonu w osoczu i mleku jest podobna; niemowlę może spożyć z mlekiem nie więcej niż 0,2% dawki podanej matce w ciągu 24 h.