Zuranolon

Grupa farmakoterapeutyczna: psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne; syntetyczny neuroaktywny steroid (NAS), kod ATC N06AX31. Mechanizm: silna pozytywna allosteryczna modulacja receptora kwasu gamma-aminomasłowego A (GABAA). Zwiększa aktywność GABA-ergiczną na synaptycznych i pozasynaptycznych receptorach GABAA; in vitro wykazano także zwiększenie ekspresji receptorów GABA na powierzchni komórek. Działanie przeciwdepresyjne prawdopodobnie poprzez wzmocnienie hamowania GABA-ergicznego. Elektrofizjologia serca: w dawkach nieprzekraczających 2-krotności MRHD nie powoduje klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTc ani innego istotnego wpływu na parametry EKG.

Depresja poporodowa u osób dorosłych.

Dawka standardowa: 50 mg (dwie kapsułki po 25 mg) doustnie raz na dobę przez 14 dni w ramach pojedynczego cyklu leczenia. Przyjmowanie wieczorem. Kontynuacja raz na dobę do ukończenia całego 14-dniowego cyklu. Redukcja dawki: przy nietolerancji dawki 50 mg – zmniejszenie do 40 mg (dwie kapsułki po 20 mg) doustnie raz na dobę przez 14 dni. W razie potrzeby możliwe przerwanie podawania bez konieczności zmniejszania dawki. Skojarzenia: stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z ustaloną dawką podstawowego doustnego leku przeciwdepresyjnego. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A: dawka 30 mg doustnie raz na dobę przez 14 dni. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentek z umiarkowanym (eGFR 30 do 59 ml/min) lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek dostosowanie dawki. Pominięcie dawki: przyjęcie kolejnej dawki o zwykłej porze wieczorem następnego dnia; niestosowanie dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Sposób podania: doustnie raz na dobę, wieczorem, z posiłkiem lub przekąską zawierającą tłuszcz. Kapsułki połykane w całości. Uwaga: brak danych dotyczących dodatkowego leczenia w razie nawrotu lub niewystarczającej odpowiedzi.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża Ostrożnie: - upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów i wykonywania niebezpiecznych czynności przez co najmniej 12 godzin od przyjęcia dawki, ze względu na depresyjne działanie na OUN - senność i sedacja wskutek depresyjnego działania na OUN - jednoczesne spożywanie alkoholu lub stosowanie innych leków działających depresyjnie na OUN, które mogą nasilać sedację i zaburzenia psychomotoryczne - jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A, którego należy unikać - ryzyko nadużywania, zależne od dawki - nadużywanie alkoholu lub uzależnienie od alkoholu bądź innych substancji w wywiadzie

Metabolizm zachodzi głównie z udziałem CYP3A, co warunkuje interakcje z modulatorami tego izoenzymu. Badania in vitro wykazały, że zuranolon jest metabolizowany głównie przez CYP3A. Induktory CYP3A: ekspozycja układowa (AUCinf) na zuranolon zmniejsza się o 85% w obecności ryfampicyny (silnego induktora CYP3A). Jednoczesne stosowanie z induktorem CYP3A obniża ekspozycję na zuranolon, co może zmniejszać jego skuteczność. Należy unikać łączenia z induktorami CYP3A – m.in. karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, prymidonem, ryfampicyną, zielem dziurawca i efawirenzem. Silne inhibitory CYP3A: zwiększają ekspozycję na zuranolon. AUCinf rośnie o 62% przy jednoczesnym podaniu z itrakonazolem. W razie łączenia z silnym inhibitorem CYP3A – m.in. inhibitorami proteazy, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, niektórymi makrolidami, jak klarytromycyna czy telitromycyna – dawkę należy zmniejszyć do 30 mg. Produkty zawierające grejpfrut są inhibitorami CYP3A, dlatego należy unikać ich spożywania podczas leczenia. Leki działające depresyjnie na OUN: wielokrotne dawki dobowe 50 mg zuranolonu z alkoholem lub alprazolamem prowadziły do zwiększenia upośledzenia sprawności psychomotorycznej. Gdy nie można uniknąć łączenia z innymi lekami hamującymi OUN – opioidami, benzodiazepinami, niebenzodiazepinowymi lekami nasennymi, gabapentynoidami i uspokajającymi lekami przeciwdepresyjnymi – należy rozważyć zmniejszenie dawki.

Do najczęstszych działań niepożądanych należą senność (27,6%), zawroty głowy (13,3%) i sedacja (11,2%). Ze strony układu nerwowego senność, zawroty głowy i sedacja występują bardzo często, a drżenie często. Wśród osób leczonych zuranolonem w dawce 50 mg senność występowała u 26,5% osób, a sedacja u 11,2%. Wszystkie zdarzenia oceniono jako łagodne lub umiarkowane pod względem nasilenia, przy czym 69,7% przypadków senności i 58,3% przypadków sedacji wystąpiło w ciągu pierwszych 2 dni leczenia. Zaburzenia psychiczne: często stan splątania. Ciężkim działaniem niepożądanym był stan splątania (1,3%). Ciężki stan splątania ustępował tego samego dnia po przerwaniu leczenia, a leczenie wznowiono w zmniejszonej dawce. Ponadto często zaburzenia pamięci; biegunka (zaburzenia żołądka i jelit); zmęczenie. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych dotyczy 2% pacjentek, głównie z powodu senności (2%) i sedacji (1%). Zmniejszenie dawki lub czasowe przerwanie podawania z powodu działań niepożądanych występuje u 14,3%, najczęściej wskutek senności (8,2%), zawrotów głowy (6,1%) i sedacji (3,1%).

Przeciwwskazany w ciąży. Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone lub brak ich całkowicie; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia oraz przez 7 dni po jego zakończeniu. Laktacja: ograniczone – dane z badania klinicznego wskazują na obecność zuranolonu w niewielkich ilościach w mleku kobiecym. Płodność: brak danych u ludzi; w badaniach na samcach i samicach zwierząt nie stwierdzono wpływu na płodność ani funkcje rozrodcze przy klinicznie istotnych dawkach.

Wywiera istotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; może powodować senność, zawroty głowy, sedację oraz stan splątania. W badaniach z użyciem komputerowego symulatora jazdy oceniano wpływ dawek 30 mg i 50 mg przyjmowanych przed snem na zdolność prowadzenia następnego dnia rano, 9 godzin po podaniu; u zdrowych dorosłych zdolność prowadzenia była upośledzona w stopniu zależnym od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym wieczorem. Zaleca się powstrzymanie od potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługa maszyn, przez co najmniej 12 godzin od przyjęcia każdej dawki. Ponadto możliwy jest brak zdolności do samodzielnej oceny własnej sprawności do wykonywania tych czynności.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szczytowe stężenie występuje po 5–6 godzinach. Dawka 50 mg raz na dobę daje około 1,5-krotną kumulację ekspozycji ogólnoustrojowej, a stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 3–5 dni. Wpływ pokarmu: po niskotłuszczowym posiłku (400–500 kcal, 25% tłuszczu) Cmax wzrasta o 228%, a AUC o 55% w porównaniu z podaniem na czczo; po wysokotłuszczowym posiłku (800–1000 kcal, 50% tłuszczu) Cmax wzrasta o 334%, a AUC o 90% względem podania na czczo. Pokarm nie wpływa na tmax. Ekspozycja przy dawkach do 90 mg pozostaje w przybliżeniu liniowa po posiłku o umiarkowanej zawartości tłuszczu. Dystrybucja: objętość dystrybucji po podaniu doustnym wysoka (>500 l) i niezależna od dawki; brak preferencyjnej dystrybucji do erytrocytów; silne wiązanie z białkami osocza (>99,5%). Metabolizm: intensywnie metabolizowany, głównie przez CYP3A. W krwiobiegu nie stwierdzono metabolitów w stężeniu >10% całkowitego materiału związanego z lekiem; żaden z metabolitów nie jest uważany za przyczyniający się do efektu terapeutycznego. Profil interakcyjny: nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6 ani CYP2C19 i nie przewiduje się działania hamującego na CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4 w klinicznie istotnych stężeniach. Nie przewiduje się hamowania BSEP, BCRP, MDR1, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 ani OCT2. Nie jest substratem glikoproteiny P; wielokrotne podanie przed symwastatyną (substrat CYP3A) lub bupropionem (substrat CYP2B6) nie zmieniało ekspozycji na te leki. Nie oczekuje się interakcji przez indukcję CYP450. Eliminacja: okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ok. 19,7–24,6 h u dorosłych; klirens niezależny od dawki, średni pozorny klirens (CL/F) 32,7 l/h. Wydalanie: po podaniu doustnym znakowanego izotopem 45% dawki odzyskano w moczu w postaci metabolitów (znikomo w postaci niezmienionej), a 41% w kale w postaci metabolitów z <2% w postaci niezmienionej. Szczególne grupy: nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od masy ciała, rasy ani wieku. U osób czarnoskórych/Afroamerykanów CL/F o 14% wyższy niż u innych ras, bez znaczenia klinicznego. Nerki: ekspozycja większa przy umiarkowanych (eGFR 30–59 ml/min) i ciężkich (eGFR 15–29 ml/min) zaburzeniach czynności nerek; nie badano przy eGFR <15 ml/min wymagającym dializy. Wątroba: Cmax i AUCinf niezmienione przy łagodnych (Child-Pugh A) i umiarkowanych (Child-Pugh B) zaburzeniach czynności wątroby; przy ciężkich (Child-Pugh C) Cmax niższe o 24%, a AUCinf wyższe o 56%.