Kinzalkomb

Każda tabletka zawiera 40 mg telmisartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu. dᵒ e Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg tabletki i n Każda tabletka zawiera 80 mg telmisartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

e z Substancje pomocnicze o znanym działaniu c z

Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg tabletki uˢ

Każda tabletka zawiera 112 mg laktozy jednowodnej, co odpowiada 107 p mg laktozy bezwodnej.

Każda tabletka zawiera 169 mg sorbitolu (E420).

dᵒ

Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg tabletki

Każda tabletka zawiera 112 mg laktozy jednowodnej, co odpowinadᵃa 107 mg laktozy bezwodnej.

Każda tabletka zawiera 338 mg sorbitolu (E420). a i Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

eⁿ

oˡ

z

Tabletka. pᵒ

o Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg tabletki

Czerwono-biała, podłużna tabletka dwuewᵍarstwowa, długości 5,2 mm, z wytłoczonym kodem „H4”.

n ż Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg tabletki

a Czerwono-biała, podłużna tabletka dwuwarstwowa, długości 6,2 mm, z wytłoczonym kodem „H8”.

w z 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

bᵉ

samoistnegoyadciśnienia

z Leczenie c n tętniczego.

i n Złożony produzkt leczniczy o ustalonej dawce Kinzalkomb (zawierający telmisartan w dawce 40 mg i hydrochloroticazyd (HCTZ) w dawce 12,5 mg oraz telmisartan w dawce 80 mg i HCTZ w dawce e 12,5 mg) jleₙstₑ wskazany do stosowania u osób dorosłych, u których ciśnienie tętnicze nie jest kontrolotwa w sposób wystarczający po zastosowaniu samego telmisartanu.

uᵏ

4.2

Dawkowanie

oᵈ

Złożony produkt leczniczy o ustalonej dawce powinien być przyjmowany przez pacjentów, u których Pʳnadciśnienie nie jest dostatecznie kontrolowane samym telmisartanem. Zaleca się indywidualne dostosowanie dawki każdego ze składników produktu, przed zastosowaniem ustalonej dawki produktu złożonego. Jeśli uzna się to za klinicznie odpowiednie, może być rozważona bezpośrednia zmiana z monoterapii na terapię produktem złożonym o ustalonej dawce.

• Produkt leczniczy Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg może być podawany raz na dobę, pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane po zastosowaniu produktu leczniczego Kinzalmono 40 mg.
• Produkt leczniczy Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg może być podawany raz na dobę, pacjentom, u u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane po zastosowaniu produktu leczniczego Kinzalmono 80 mg. oᵗ r Pacjenci w podeszłym wieku oᵇ Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku.

dᵒ Zaburzenia czynności nerek

Doświadczenie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności neerek jest i niewielkie, ale nie wskazuje ono na niekorzystny wpływ na nerki i dostosowanie dawnki nie jest uważane za konieczne. Zaleca się okresowe monitorowanie czynności nere uks (tpalaotrnzeej punkt 4.4).

z Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu złożony produkt leczniczy o dawce jest c przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirenzs kreatyniny

< 30 ml/min) (patrz punkt 4.3).

uˢ

Telmisartan nie jest usuwany z krwi przez hemofiltrację i nie podlega dializie.

oᵖ

Zaburzenia czynności wątroby d

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby produkt leczniczy a Kinzalkomb należy podawać z zachowaniem ostrożności. Nie należy przekraczać dawki telmisartanu n 40 mg raz na dobę. Złożony produkt leczniczy o ustalonej dawce jest przeciwwskazany u pacjentów a z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3)i. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby tiazydy powinny być stosowane z ostrożnością (patrz punkt 4.4).

eⁿ

Dzieci i młodzież oˡ

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skutewczności produktu leczniczego Kinzalkomb u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca sięz stosowania produktu leczniczego Kinzalkomb u dzieci i młodzieży.

pᵒ

Kinzalkomboależy

Sposób podawania

g Tabletki produktu leczniczego n przyjmować doustnie raz na dobę, połykając w całości i popijając płynem. Produktn mᵉożna przyjmować niezależnie od posiłków.

Środki ostrożności, które należy poadżżjyąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Produkt leczniczy Kinzalkomb w nakle. przechowywać w szczelnym blistrze ze względu na higroskopijne właściwości tablete Tabletkę należy wyjąć z blistra tuż przed zażyciem (patrz punkt 6.6). eᶻ

b

z

• Nadwrażliwocść na którąkolwiek substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą i wymienionną w punkcie 6.1.
• Nadwrażzliwość na inne pochodne sulfonamidowe (HCTZ jest pochodną sulfonamidową).

c

• i trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.4 i 4.6).

e

• ᴰ Zaʳᵘstᵍlóⁱj żółci i niedrożność dróg żółciowych.

t

• Ciężka niewydolność wątroby.

u Cᵏiężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), bezmocz.

• • Oporna na leczenie hipokaliemia, hiperkalcemia.

oᵈ

Jednoczesne stosowanie telmisartanu/HCTZ z produktami zawierającymi aliskiren jest

Pʳ

przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia blokerami receptora angiotensyny II u pacjentek w ciąży. O ile kontynuacja leczenia za pomocą blokera receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek u planujących ciążę należy zastosować leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil oᵗ bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie blokerami receptora angiotensyny

ʳ II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

oᵇ

Zaburzenia czynności wątroby

dᵒ

Ponieważ telmisartan jest eliminowany w żółci, telmisartanu/HCTZ nie wolno stosować u pacjentów z zastojem żółci, niedrożnością dróg żółciowych lub ciężką niewydolnością wątroby (patrez punkt 4.3).

i U tych pacjentów można spodziewać się zmniejszonego klirensu wątrobowego telmisartanu.

eⁿ

z Ponadto należy zachować ostrożność w przypadku podawania telmisartanu/HCTZ pacjentom z c zaburzeniem czynności wątroby lub z postępującą chorobą wątroby, ponieważz nieznaczne zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą przyśpieszyć wystąpienie śpiączki wsątrobowej. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania telmisartanu/HCTZ u pacjentów z zaburzeniem czynności pᵘ

wątroby.

dᵒ

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

Stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolności nᵃ

nerek podczas podawania leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron pacjentom z a obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy nerkowej w przypadku jednej i czynnej nerki.

eⁿ

l Zaburzenia czynności nerek i stan po przeszczepieniu o nerki

Telmisartanu/HCTZ nie wolno stosować u pacjentóww yzm ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Brak dozświadczenia odnośnie stosowania telmisartanu/HCTZ u pacjentów po niedawno przebyt przeszczepieniu nerki. Istnieją niewielkie pᵒ

doświadczenia w stosowaniu telmisartanu/HCTZ u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek, w związku z tym zaloeca się okresowe monitorowanie stężenia potasu, podawanymg kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy krwi. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może e wystąpić azotemia związana z diuretykiem tiazydowym.

n Telmisartan nie jest usuwany z krwiż przez hemofiltrację i nie podlega dializie.

objętościaą wewnątrznaczyniową

Pacjenci ze zmniejszoną w i (lub) zmniejszonym stężeniem sodu Objawowe niedociśnienie tętnicze, szczególnie po pierwszej dawce, może wystąpić u chorych ze z zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i (lub) zmniejszonym stężeniem sodu w wyniku intensywnego leczenia mbocᵉzopędnego, ograniczenia spożycia soli, biegunki lub wymiotów.

Zaburzenia te, w szczeygólności zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej i (lub) zmniejszenie stężenia sodu, powinzny zostać wyrównane przed podaniem produktu leczniczego Kinzalkomb .

c W przypadku stosowania HCTZ obserwowano izolowane przypadki hiponatremii z towarzyszącymi i objawami neurolnogicznymi (nudności, postępująca dezorientacja, apatia).

zda

c Podwójna beloka układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-

l Aldosterone)

t Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) u Aᵏngiotensin Converting Enzyme), blokerów receptora angiotensyny II (ARB) (ang. Angiotensin (Raencge.ptor Blockers) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia cozyᵈnności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora

Pʳ

angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz blokerów receptora angiotensyny II.

Inne stany związane z pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron

U chorych, u których napięcie naczyniowe i czynność nerek zależą głównie od aktywności układu u t renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca lub w o przebiegu chorób nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej) podawanie leków wpływających nar ten układ było związane z gwałtownym obniżeniem ciśnienia krwi, hiperazotemią, oligurią oraz oᵇ rzadko, z ostrą niewydolnością nerek (patrz punkt 4.8).

dᵒ Pierwotny hiperaldosteronizm

Chorzy z pierwotnym hiperaldosteronizmem przeważnie nie odpowiadają na leczenie leekami i przeciwnadciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna.

Tak więc stosowanie telmisartanu/HCTZ w tych przypadkach nie jest zalecane. eⁿ z c Zwężenie zastawki aortalnej i dwudzielnej, przerostowa kardiomiopatia zawężzająca

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośnse, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub dwudzielnej, lub przerostową pᵘ

kardiomiopatią zawężającą.

dᵒ

Wpływ na metabolizm i układ dokrewny

a Leczenie tiazydem może zaburzać tolerancję glukozy. U pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę n lub doustny lek przeciwcukrzycowy oraz telmisartan może wystąpić hipoglikemia. Dlatego u tych a pacjentów należy monitorować stężenie glukozy; konieczna może być również modyfikacja dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych. Cukrnzyⁱca utajona może się ujawnić w trakcie e leczenia tiazydem.

l o Leczenie diuretykami powoduje zwiększenie stężenwia cholesterolu i triglicerydów, jednak po dawce 12,5 mg zawartej w tym produkcie leczniczym niez odnotowano żadnego lub niewielki wpływ na ich o stężenie. U niektórych pacjentów przyjmujących tiazyd wystąpienie objawów związanych z p hiperurykemią lub dną moczanową może zostać przyśpieszone.

gᵒ

Zaburzenia równowagi elektrolitowe

e Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów przyjmujących diuretyki, okresowe monitorowanie n stężenia elektrolitów w osoczu powiżnno być wykonywane w odpowiednich odstępach czasu.

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyda, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (w tym hipokaliemię, hiponatremięw i alkalozę hipochloremiczną). Objawami ostrzegającymi o zaburzeniach równowagi wodzno-elektrolitowej są suchość błony śluzowej jamy ustnej, wzmożone pragnienie, astenia, t lęettnaircgz,e se,eonlnigouśrći,a n, tieapchoykkóaj,rd bióal,e z mabięuśrnzeionwiae lub skurcze, męczliwość mięśni, obniżone ciśnienie (patrbz ₚᵤₙₖₜ dotyczące układu pokarmowego takie jak nudności i wymioty y 4.8).

z c

• Hipokaliemiiaₖᵤ

Chociaż w przypnad stosowania diuretyków tiazydowych może dojść do hipokaliemii, jednoczesna z terapia telmisartanem może zmniejszyć hipokaliemię wywołaną przez diuretyki. Ryzyko hipokaliemii c jest większee u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów, u których dochodzi do szybkiej diurezy lᵢₑ

lub u pacjentów, którzy przyjmują doustnie nieodpowiednią ilość elektrolitów lub są leczeni jednocześn kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) (patrz punkt 4.5).

kᵗ

u ⁻ d Hiperkaliemia

Zo drugiej strony, z powodu antagonistycznego działania telmisartanu, składnika tego produktu Pʳleczniczego, na receptor angiotensyny II (AT₁) może wystąpić hiperkaliemia. Pomimo faktu, że nie odnotowano klinicznie objawowych przypadków wystąpienia hiperkaliemii związanej ze stosowaniem telmisartanu/HCTZ, czynniki ryzyka związane z jej wystąpieniem obejmują niewydolność nerek i (lub) niewydolność serca oraz cukrzycę. Diuretyki oszczędzające potas, suplementy potasu lub sole zawierające potas, powinny być stosowane z dużą ostrożnością podczas terapii telmisartanem/HCTZ (patrz punkt 4.5).

• Alkaloza hipochloremiczna

Niedobór chlorków na ogół jest umiarkowany i nie wymaga leczenia.

• Hiperkalcemia u t Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, co może spowodować przejściowe i o niewielkie zwiększenie stężenia wapnia w surowicy, przy braku innych, znanych zaburzeń r metabolizmu wapnia. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonej nadczynności przytarczyc. oᵇ Tiazydy powinny zostać odstawione przed przeprowadzeniem badań czynnościowych przytarczyc.

dᵒ - Hipomagnezemia

Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może doprowadziće do hipomagnezemii (patrz punkt 4.5). ⁱ eⁿ II, telmisartanzⱼₑₛₜ

Różnice etniczne

c Podobnie jak w przypadku innych blokerów receptora angiotensyny z wyraźnie mniej skuteczny w leczeniu nadciśnienia u osób rasy czarnej, prawdopodobnie z poswₙoₑdⱼu częstszego występowania zmniejszonego stężenia reniny w populacji pacjentów rasy czar z nadciśnieniem.

pᵘ

Choroba niedokrwienna serca

dᵒ

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnienia krwi u pacjentów z kardiomiopatią niedokrwienną lub z chorobą niedokrwienną serca może nᵃ

spowodować zawał serca lub udar.

a i Informacje ogólne n

Reakcje nadwrażliwości na HCTZ mogą wystąpić u pacjeentów z lub bez alergii czy astmy oskrzelowej w wywiadzie, jednakże takie epizody są bardziej prawodoˡpodobne u pacjentów z obciążonym wywiadem. w

Istnieją doniesienia o zaostrzeniu lub aktywacji toczznia rumieniowatego układowego po przyjęciu leków diuretyków tiazydowych, w tym HCTZ.

pᵒ

W związku ze stosowaniem tiazydowych moczopędnych opisywano przypadki reakcji nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8)o. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości g podczas leczenia, zaleca się przerwanie podawania leku. Jeśli ponowne rozpoczęcie podawania leku wydaje się być konieczne, zaleca się osłanianie ciała przed światłem słonecznym lub sztucznym nᵉ

promieniowaniem UVA.

aż

Nadmierne nagromadzenie płynwu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i jaskra z zamkniętym kątem przesączania

z Hydrochlorotiazyd, będący sulfonamidem, może powodować swoiste reakcje prowadzące do nadmiernego nagromadzebnᵉia płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, ostrej przejściowej króytkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania. Objawy obejmują nagłe zmn oizdejszenie ostrości widzenia lub ból oczu, które zwykle występują w ciągu kilku c godzin lub tygodni rozpoczęcia terapii lekiem. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem i przesączania monże prowadzić do trwałej utraty wzroku. Leczenie w pierwszej kolejności polega na jak z najszybszym odstawieniu hydrochlorotiazydu. W przypadku, gdy nie udaje się opanować ciśnienia c wewnątrzgaełkowego, należy rozważyć niezwłoczne podjęcie leczenia chirurgicznego lub l zachowawczego. Do czynników ryzyka rozwoju ostrej jaskry zamkniętym kątem przesączania może t należeć uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

k

Nidecᵘzerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Wo dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych Pʳ

skóry (NMSC) (ang. Non-Melanoma Skin Cancer) [raka podstawnokomórkowego (BCC) (ang. Basal Cell Carcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC) (ang. Squamous Cell Carcinoma)] w warunkach zwiększającej się łącznej ekspozycji organizmu na HCTZ (patrz punkt 4.8). W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ.

Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularne sprawdzanie, czy na skórze pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowanie możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych skóry, jak ograniczanie ekspozycji na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli to u niemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z oᵗ możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały

ʳ NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8).

oᵇ

Ostra toksyczność na układ oddechowy

dᵒ Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute reespiratory i distress syndrome). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godnzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Początkowo objawy obejmują duszność, gorączkę, osłabioną cezynność płuc i z niedociśnienie tętnicze. Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić produkt leczniczy c Kinzalkomb i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należzy podawać pacjentom, u których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS.

uˢ

Laktoza

oᵖ

Każda tabletka zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko d występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

nᵃ

aI

Obrzęk naczynioruchowy jelit

i U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny I notowano występowanie obrzęku naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.8). U tych pacjenetóⁿw występowały ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Objawy ustąpiły po przerwaniu leocˡzenia antagonistami receptora angiotensyny II. Jeśli u pacjenta zostanie rozpoznany obrzęk naczyniworuchowy jelit, należy przerwać stosowanie telmisartanu i rozpocząć odpowiednią obserwację do czasu całkowitego ustąpienia objawów.

oᶻ

p Sorbitol

Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg tabletk mi g/12,5o

Produkt leczniczy Kinzalkomb 40 mg tabletki zawiera 169 mg sorbitolu w każdej tabletce.

eᵍ

n Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg tabletki

Produkt leczniczy Kinzalkomb 80a mżg/12,5 mg tabletki zawiera 338 mg sorbitolu w każdej tabletce. Pacjenci z dziedziczną nietolerawncją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego.

z Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sbodᵉu”.

nⁱ

Obserwowanoz przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy i zwiększenie jego toksyczności w przypadku jecdnoczesnego stosowania z inhibitorami konwertazy angiotensyny. Rzadko zanotowano e przypadki l z blokerami receptora angiotensyny II (w tym telmisartan/HCTZ). Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie litu i telmisartanu/HCTZ (patrz punkt 4.4). Jeśli równoczesne stosowanie tych k jeᵗst konieczne należy kontrolować stężenie litu w surowicy.

u leków

Produkty lecznicze związane z utratą potasu i hipokaliemią (np. inne diuretyki kaliuretyczne, środki oᵈ

przeczyszczające, kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna, karbenoksolon, sól sodowa penicyliny G, Pʳkwas salicylowy i jego pochodne).

Jeżeli istnieje konieczność stosowania tych substancji jednocześnie z produktem zawierającym HCTZ i telmisartan, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Mogą one nasilić działanie HCTZ na stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Jodowe środki kontrastowe

W przypadku odwodnienia spowodowanego stosowaniem diuretyków istnieje zwiększone ryzyko ostrej czynnościowej niewydolności nerek, zwłaszcza w trakcie stosowania dużych dawek jodowych środków kontrastowych. Wymagane jest nawodnienie przed podaniem środka jodowego.

u t Produkty lecznicze, które mogą spowodować zwiększenie stężenia potasu lub wywołać hiperkaliemięo

(np. inhibitory ACE, diuretyki oszczędzające potas, suplementy potasu, sole zawierające potas, r cyklosporyna lub inne produkty lecznicze takie jak sól sodowa heparyny).

oᵇ Jeżeli istnieje konieczność stosowania tych substancji jednocześnie z produktem zawierającym HCTZ i telmisartan, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Jak wynika z doświadczenia w dᵒ stosowaniu innych produktów leczniczych, które wpływają na układ renina-angiotensyna, jednoczesne stosowanie powyższych produktów leczniczych może prowadzić do zwiększenia stężeniea potasu w surowicy i w związku z tym nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). ⁱ eⁿ

z Produkty lecznicze, na które wpływają zaburzenia stężenia potasu w surowicy

c Należy okresowo monitorować stężenie potasu w surowicy oraz EKG w czasiez stosowania telmisartanu/HCTZ jednocześnie z: produktami leczniczymi, na których dziasłaⁿⁱᵉ wpływają zmiany stężenia potasu (np. glikozydy naparstnicy, leki przeciwarytmiczne);

pᵘ

lekami mogącymi wywołać „torsades de pointes” (w tym niektóre leki przeciwarytmiczne), dla o których hipokaliemia jest czynnikiem predysponującym, takimi jak:

d

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid);

a

• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid);

n

• niektóre leki przeciwpsychotyczne: (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, a trifluperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, i droperydol);
• inne leki (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytroemⁿycyna iv., halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkoamˡ ina iv.).

w Glikozydy naparstnicy z

o Wywołana tiazydami hipokaliemia lub hipomagnezemia sprzyja powstawaniu arytmii wywołanej p glikozydami naparstnicy (patrz punkt 4.4).

geᵒgo

Digoksyna

Obserwowano wzrost mediany maksymaln stężenia digoksyny w osoczu (49%) i stężenia nᵉ

minimalnego (20%) gdy podawano telmisartan jednocześnie z digoksyną, Podczas rozpoczynania, dostosowywania dawki i kończeniaa ż leczenia telmisartanem należy monitorować stężenie digoksyny w celu utrzymania w zakresie terawpeutycznym.

z Inne środki przeciwnadciśnieniowe

Telmisartan może nasilaćb dᵉziałanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.

y Dane badania kliniczznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron c (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II i lub aliskirenu jesnt związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak:

z niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w c porównaniue z zastosowaniem leku z grupy blokerów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, l 4.4 i 5.1).

t uᵏ lecznicze przeciwcukrzycowe (produkty doustne i insulina)

PMroodżeukbtyyć konieczne dostosowanie dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych (patrz pouᵈⁿᵏᵗ 4.4).

Pʳ

Metformina

Metformina powinna być ostrożnie stosowana: istnieje ryzyko kwasicy mleczanowej z powodu potencjalnej niewydolności nerek wywołanej przez HCTZ.

Kolestyramina i kolestypol (żywice)

Wchłanianie HCTZ jest zaburzone w obecności żywic wymieniających aniony.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

NLPZ (tj. kwas acetylosalicylowy w dawce o działaniu przeciwzapalnym, inhibitory COX-2 i nieselektywne NLPZ) mogą zmniejszać działanie diuretyczne, natriuretyczne i przeciwnadciśnieniowe u diuretyków tiazydowych i blokerów receptora angiotensyny II. U niektórych pacjentów z zaburzoną oᵗ czynnością nerek (np. pacjenci odwodnieni lub pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności

ʳ nerek) jednoczesne podanie blokerów receptora angiotensyny II i środków hamujących oᵇ cyklooksygenazę może powodować dalsze zaburzenie czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek, która jest zwykle stanem odwracalnym. Dlatego takie skojarzenie leków powinno być dᵒ stosowane z dużą ostrożnością, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, należy również rozważyć konieczność monitorowania czynnoeści nerek po rozpoczęciu terapii towarzyszącej, a później okresowo. ⁱ eⁿ

z W jednym badaniu jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu spowodowało 2,5-krotne c zwiększenie AUC₀₋₂₄ i Cₘₐₓ ramiprylu i ramiprylatu. Znaczenie kliniczne tej obzserwacji jest nieznane.

s Aminy presyjne (np. noradrenalina)

pᵘ

Ich działanie może być osłabione.

dᵒ

Niedepolaryzujące środki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna)

Działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie szkieletowe może być nasilone przez nᵃ

HCTZ.

a i Produkty lecznicze stosowane w dnie (np. probenecyd, sulfninpyrazon i allopurynol)

Może okazać się konieczne dostosowanie dawki leków zweiększających wydalanie kwasu moczowego z moczem, ponieważ HCTZ może zwiększyć stężenieo kwˡ asu moczowego w surowicy. Może okazać się konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub swulfinpyrazonu. Jednoczesne podawanie tiazydu może zwiększyć częstość występowania reakcji nazdwrażliwości na allopurynol.

pᵒ

Sole wapnia

Diuretyki tiazydowe mogą zwiększyć stężeonieₐ wapnia w surowicy w związku z jego zmniejszonym g wydalaniem. Jeśli zajdzie potrzeba stosowani suplementów wapnia lub produktów leczniczych oszczędzających wapń (np. leczenie witaminą D), należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i nᵉ

odpowiednio dostosować dawkę wapnia.

aż

Beta-adrenolityki i diazoksyd w

Tiazydy mogą zwiększyć działanie hiperglikemizujące beta-adrenolityków i diazoksydu.

z

Środki antycholinergicznbe (ᵉnp. atropina, biperyden)

Mogą zwiększyć biodoystępność diuretyków tiazydowych poprzez zmniejszenie perystaltyki jelit i zmniejszenie współczzynnika opróżniania żołądka.

c i Amantadyna nją

z Tiazydy zwiększa ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych wywoływanych przez amantadynę.

c e l Środki cytotoksyczne: (np. cyklofosfamid, metotreksat) t Tiazydy mogą zmniejszyć wydalanie nerkowe cytotoksycznych produktów leczniczych i nasilić ich uᵏ działanie na czynność szpiku.

hamuąjące

Mooᵈżna oczekiwać, że ze względu na farmakologiczne właściwości, następujące produkty lecznicze mog nasilać hipotensyjne działanie wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, w tym telmisartanu: Pʳ

baklofen, amifostyna.

Ponadto, niedociśnienie ortostatyczne może być spotęgowane przez alkohol, barbiturany, opioidowe leki przeciwbólowe lub leki przeciwdepresyjne.

Ciąża

Nie zaleca się stosowania blokerów receptora angiotensyny II w pierwszym trymestrze ciąży (patrz u punkt 4.4). Stosowanie blokerów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane w drugim i trzecim oᵗ trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

ʳ oᵇ Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania telmisartanu/HCTZ u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na proces rozmnażania się (patrz dᵒ

punkt 5.3).

e Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są ostateczne; nie można jednak wykⁱluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo że nie ma danych z kontrolowanych badańeⁿ z epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z blokerami receptora angiotensyny II, z tą grupą c leków mogą wiązać się podobne zagrożenia. O ile kontynuacja leczenia za pomzocą blokera receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować leki uˢ

przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie blokerami receptora angiotensyny II należy nᵖatychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie. dᵒ nearek, małowodzie, opóźnienie Narażenie na działanie blokerów receptora angiotensyny II w drungim i trzecim trymestrze ciąży powoduje działanie toksyczne dla płodu (pogorszenie czynności a kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociiśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz n punkt 5.3).

e Jeżeli do narażenia na działanie blokerów receptora angioᵣₐtensyny II doszło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne nerek i czaosˡzki.

Noworodki, których matki przyjmował nyie bdlookceiśrnyie renciwaepttęotnicazneggiootensyny II, należy ściśle obserwować z za względu na możliwość wystąpienia (patrz punkty 4.3 i 4.4).

okresie

pᵒ

Doświadczenia ze stosowaniem HCTZ w ciąży, a zwłaszcza w pierwszym trymestrze, są odziałania ograniczone. Badania na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko.

ₐ

Ze względu na farmakologiczny mechanizm HCTZ stosowanie tego leku w drugim i trzecim eᵍ

trymestrze może prowadzić do zmniejnszeni perfuzji płodowo-łożyskowej oraz wywoływać zaburzenia u płodu i noworodka, takie jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i aż thrombocytopenia.

w Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w obrzękach ciążowych, nadciśnieniu ciążowym i stanie przedrzucawkowym z powodzu ryzyka zmniejszenia objętości osocza oraz niedokrwienia łożyska, bez korzystnego wpływu na przebieg choroby.

bᵉ

Nie należy stosować hyydrochlorotiazydu w samoistnym nadciśnieniu tętniczym u kobiet w ciąży z wyjątkiem rzadkich szytuacji, kiedy niemożliwe jest zastosowanie alternatywnego leczenia.

c piersią i

n Karmienie

z Z powodu bracku informacji dotyczących stosowania telmisartanu/HCTZ w trakcie karmienia piersią, pnrieod zuakletcóaw seię stosowania telmisartanu/HCTZ w tym okresie. W trakcie karmienia piersią, w l posiadających szczególności noworodków i dzieci urodzonych przedwcześnie, zaleca się stosowanie innych kᵗ lepiej ustalony profil bezpieczeństwa.

u Małe ilości hydrochlorotiazydu przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Wysokie dawki oᵈ

tiazydów wywołujące silną diurezę mogą hamować laktację. Nie zaleca się stosowania Pʳtelmisartanu/HCTZ podczas karmienia piersią. W przypadku stosowania telmisartanu/HCTZ podczas karmienia piersią należy stosować możliwie najmniejsze dawki.

Płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności u ludzi przyjmujących złożony produkt leczniczy o ustalonej dawce lub badań poszczególnych jego składników.

W badaniach nieklinicznych nie zaobserwowano wpływu telmisartanu i HCTZ na płodność kobiet i mężczyzn.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn u Produkt leczniczy Kinzalkomb może wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i oᵗ obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania leków przeciwnadciśnieniowych, takich jak r telmisartanu/HCTZ, mogą czasami wystąpić zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, omdlenie lub zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. oᵇ o Jeśli u pacjenta wystąpią takie działania niepożądane, należy unikać wykonywania potencjadlnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

e i n 4.8 Działania niepożądane

e z Podsumowanie profilu bezpieczeństwa c z Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym są zawroty głowy. W rzadkich przypadkach (≥1/10 000 do <1/1 000) może wystąpić ciężki obrzęk naczynioruchowy. uˢ

W kontrolowanym, randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 1o 4ᵖ71 pacjentów, 835 pacjentów d otrzymywało telmisartan i HCTZ, a 636 sam telmisartan, całkowita częstość występowania działań niepożądanych w trakcie stosowania telmisartanu/HCTZ była poróawnywalna z częstością ich występowania w trakcie stosowania samego telmisartanu. Zależnna od dawki częstość występowania działań niepożądanych nie została ustalona, nie zaobserwowaano korelacji z płcią, wiekiem i rasą pacjentów. i eⁿ

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

oˡ

Działania niepożądane odnotowane we wszystkich badaniach klinicznych, występujące częściej w (p ≤ 0,05) w przypadku połączenia telmisartanu i HCTZ niż w przypadku stosowania placebo, zostały z przedstawione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów narządowych.

Podczas stosowania telmisartanu/HCTZ mogąp wᵒystąpić działania niepożądane, które wiążą się z każdym ze składników podanym jako lek pojedynczy, a które nie zostały zaobserwowane w badaniach klinicznych. gᵒ

Działania niepożądane zgłaszane wcześeniej dla jednego ze składników mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu n leₑcₘzniczego Kinzalkomb, nawet jeśli nie były obserwowane w badaniach klinicznych z zastosowani tego produktu.

aż

w Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z częstością ich występowania, według następującej konwencji: częstoz(≥

bardzo często (≥ 1/10); 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko bᵉ

(≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być y określona na podstawie dostępnych danych).

z c W każdej grupien cⁱzęstości działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie z malejącym nasileniem. z eᶜ

l t

ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 1: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (MedDRA) zgłaszanych w badaniach kontrolowanych placebo i z okresu po wprowadzeniu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość występowania
		Produkt leczniczy Kinzalkomb	Telmisartanᵃ	o r Hydrochlorotiazyd
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Posocznica, w tym zakończona zgonem		rzadko²	oᵇ
	Zapalenie oskrzeli	rzadko		dᵒ
	Zapalenie gardła	rzadko		e
	Zapalenie zatok	rzadko		nⁱ
	Zakażenie górnych dróg oddechowych		niezbyt często	e z c
	Zakażenie dróg moczowych		niezbyt często często	z
	Zapalenie pęcherza moczowego		niezbyt uˢ ᵖ
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórko wy i rak kolczystokomórko wy)	i eⁿ	dᵒ nᵃ a	częstość nieznana²
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość	oˡ	niezbyt często
	Eozynofilia	w	rzadko
	Małopłytkowość	ᶻ	rzadko	rzadko
	Skaza krwotoczna małopłytkowa	pᵒ		rzadko
	Niedokrwistość gᵒ aplastyczna e			częstość nieznana
	Niedokrwistośćn ż hemolitycznaa			bardzo rzadko
	Niewydolw śćno szpiku kostnego z			bardzo rzadko
	e			bardzo rzadko
	LeuanuleocytozaAgrkop nia			bardzo rzadko
Zaburzenia układu c immunologicznei go n z	y ᵇ zRnafklaktycznaa ea icja		rzadko
	Nadwrażliwość		rzadko	bardzo rzadko
Zaburzeniacmetabolize umli odżywianiatkuoᵈ	Hipokaliemia	niezbyt często		bardzo często
	Hiperurikemia	rzadko		często
	Hiponatremia	rzadko	rzadko	często
	Hiperkaliemia		niezbyt często
	Hipoglikemia (u pacjentów z cukrzycą)		rzadko
	Hipomagnezemia			często
	Hiperkalcemia			rzadko
	Alkaloza hipochloremiczna			bardzo rzadko
	Zmniejszony apetyt			często

u t

Pʳ

	Hiperlipidemia			bardzo często
	Hiperglikemia			rzadko
	Niewłaściwa kontrola cukrzycy			rzadko
Zaburzenia psychiczne	Lęk	niezbyt często	rzadko	t o
	Depresja	rzadko	niezbyt często	rzadko r
	Bezsenność	rzadko	niezbyt często	oᵇ
	Zaburzenia snu	rzadko		rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy	często		rzadko dᵒ
	Omdlenia	niezbyt często	niezbyt często	e
	Parestezje	niezbyt często		rzadko i
	Bezsenność		rzadko	eⁿ
	Ból głowy			z ʳᶻᵃᵈᵏᵒc
Zaburzenia oka	Zaburzenia widzenia	rzadko	rzadko s u	z rzadko
	Niewyraźne widzenie	rzadko	ᵖ
	Ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania		dᵒ nᵃ	częstość nieznana
	Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką	ⁱ eⁿ oˡ	a	częstość nieznana
Zaburzenia ucha i błędnika	Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego	wzęsto z npzbyt cniezbytieᵒ	niezbyt często
Zaburzenia serca	Częstoskurcz	często oniezbyt	rzadko
	Arytmie	często		rzadko
	Bradykardia ᵍ nᵉ		niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	Niedociśnienie tętnicze ż	niezbyt często	niezbyt często
	Niedociśnwᵃeieni ortostatyczne	niezbyt często	niezbyt często	często
	ᶻ Mablᵉncee naczyńzaprtwiiza e			bardzo rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, c klatki piersioweⁱnj i śródpiersiaz eᶜ l kᵗ ᵘ oᵈ	y	niezbyt często	niezbyt często
	zDddpóhowycheńZesecło zaburzo uszn ść	rzadko		bardzo rzadko
	Zapalenie płuc	rzadko		bardzo rzadko
	Obrzęk płuc	rzadko		bardzo rzadko
	Kaszel		niezbyt często
	Śródmiąższowa choroba płuc		bardzo rzadko¹,²
	Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz punkt 4.4)			bardzo rzadko
	Biegunka	niezbyt często	niezbyt często	często

u Pʳ

Zaburzenia żołądka i jelit	Suchość błon śluzowych w jamie ustnej	niezbyt często	rzadko
	Wzdęcia	niezbyt często	niezbyt często
	Ból brzucha	rzadko	niezbyt często	t
	Zaparcia	rzadko		o rzadko r
	Dyspepsja	rzadko	niezbyt często
	Wymioty	rzadko	niezbyt często	oᵇ często
	Zapalenie żołądka	rzadko		dᵒ
	Dyskomfort w jamie brzusznej		rzadko	rzadko e i
	Nudności			eⁿ
	Zapalenie trzustki			częzto rzadkos
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzenia wątroby	rzadko²	s rzadko² pᵘ	ᵇcʳᵈᶻᵒᵃ z
	Żółtaczka		dᵒ	rzadko
	Zastój żółci			rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej c nⁱ z eᶜ l kᵗ	Obrzęk naczynioruchowy (również zakończony zgonem)	nⁱ rzadko e l	nᵃ a rzadko
	Rumień	rzadko o	rzadko
	Świąd	w z	niezbyt często
	Wysypka	ʳᶻᵃᵈᵏᵒ	niezbyt często	często
	Nadmierne pocenie się	ʳᶻpᵈᵏᵒʳᶻᵃᵈᵏᵒᵃᵒ	niezbyt często
	Pokrzywka	gᵒrzadko	rzadko	często
	e Wyprysk n		rzadko
	Wysypka poleż owak		rzadko
	Toksyczna wysypka skórna wᵃ		rzadko
	ᶻ			bardzo rzadko
	Zesbᵉopodobnytoczpółni Reakcje y na znwdatyożlie ościTa iwł aznwś oks rc			rzadko
	martwicze oddzielanie się naskórka			bardzo rzadko
	Rumień wielopostaciowy			częstość nieznana
Zaburzenia ₜmiₐᵘniowo-ₖ ęₙₖᵢś oᵈ szkieletowe i łącznej	Ból pleców	niezbyt często	niezbyt często
	Skurcze mięśni (skurcze kończyn dolnych)	niezbyt często	niezbyt często	częstość nieznana
	Ból mięśni	niezbyt często	niezbyt często
	Ból stawów	rzadko	rzadko
	Ból w kończynach (ból nóg)	rzadko	rzadko

u Pʳ

	Ból ścięgien (objawy imitujące zapalenie ścięgien)		rzadko
	Toczeń rumieniowaty układowy	rzadko¹		t bardzo rzadko o
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zaburzenia czynności nerek		niezbyt często	r b częstość nieznana o
	Ostra niewydolność nerek		niezbyt często	niezbyt często dᵒ
	Cukromocz			rzadko e
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Zaburzenia erekcji	niezbyt często		i n e z ccęstoz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Ból w klatce piersiowej	niezbyt często	s niezbyt częstuo	z
	Objawy grypopodobne	rzadko	rzadko oᵖ
	Ból	rzadko	d
	Astenia (osłabienie)		niezbyt często nᵃ	częstość nieznana
	Gorączka			częstość nieznana
Badania diagnostyczne c	Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi	n e niezbyt częˡ ᵗᵒo ˢ	a i rzadko
	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	w z rzadko pᵒ	niezbyt często
	Zwiększenie aktywności g fosfokinazy e kreatynowej wen krwi ż	o rzadko	rzadko
	Zwiększonaa aktywnośwć enzymzwó	rzadko	rzadko
	wwboᵉsownichZątiręk ze y eb y zstemenilobinyh ęż oga		rzadko

u

1 Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

2 Bardziej

n sz

ⁱ

czegółowe informacje znajdują się w podpunktach poniżej

a z

Działancia niepożądane wystąpiły z podobną częstością u pacjentów leczonych telmisartanem i otrzeymujących placebo. Całkowita częstość występowania działań niepożądanych w przypadku l telmisartanu (41,4%) w badaniu kontrolowanym placebo była zazwyczaj porównywalna do stotsowania działań w przypadku stosowania samego placebo (43,9%). W powyższym zestawieniu k przedstawiono działania niepożądane, które zanotowano we wszystkich badaniach klinicznych z udziałem uczzęstości pacjentów leczonych telmisartanem z powodu nadciśnienia lub pacjentów w wieku 50 lat i starszych oᵈ grupy dużego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.

Pʳ

Opis wybranych działań niepożądanych

Nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzenia czynności wątroby

Większość przypadków nieprawidłowej czynności wątroby/zaburzeń czynności wątroby zgłoszonych w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu wystąpiła u pacjentów z Japonii. U Japończyków u istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych. oᵗ

bʳ Posocznica

o W badaniu PRoFESS u pacjentów przyjmujących telmisartan zaobserwowano większą częstość występowania posocznicy w porównaniu do grupy placebo. Zjawisko to może być przypadkowe lub dᵒ

związane z mechanizmem, który nie został jeszcze poznany (patrz punkt 5.1).

e i Śródmiąższowa choroba płuc

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższoewⁿej choroby płuc z pozostające w związku czasowym z przyjmowaniem telmisartanu. Nie ustalono jednak związku c przyczynowego. z s Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

pᵘ

Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC (patrz również punkty 4.4 i 5.1).

dᵒ

notowano

Obrzęk naczynioruchowy jelit

nᵃ

Po zastosowaniu antagonistów receptora angiotensyny II przypadki wystąpienia obrzęku a naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.4).

nⁱ

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanyc ihstotne e l Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu o jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitowrowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowezgo personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania pᵒ

wymienionego w załączniku V.

gᵒ

nᵉ

Dane dotyczące przedawkowania telmisartanu u ludzi są ograniczone. Nie ustalono stopnia, w jakim można usunąć HCTZ za pomocą haemżodializy.

w Objawy: Najbardziej znaczącymi objawami przedawkowania telmisartanu były niedociśnienie i z tachykardia; opisywano również bradykardię, zawroty głowy, wymioty, podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi oraz obsᵉtrą niewydolność nerek. Przedawkowanie HCTZ może wiązać się ze zmniejszeniem stężeniya elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) oraz hipowolemią wynikającą z nadmiernej diurezy. z Najczęstszymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi przedawkowania są c nudności i senność. Hipokaliemia może powodować skurcze mięśni i(lub) przyspieszenie akcji serca i związane z jednonczesnym podawaniem glikozydów naparstnicy lub pewnych przeciwarytmicznych z produktów leczniczych.

eᶜ

l Leczenie: Telmisartan nie jest usuwany przez hemofiltrację i nie podlega dializie. Pacjent powinien być ściśle obserwowany, należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Postępowanie zależy kᵗ

czasu, jaki upłynął od przyjęcia leku i ciężkości objawów. Zaleca się sprowokowanie wymiotów ᵒⁱ⁽ᵈˡᵘdᵇᵘ⁾ płukanie żołądka. W leczeniu przedawkowania pomocny może się okazać węgiel aktywowany. Noacljeeżnytaczęsto kontrolować stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy. Jeśli wystąpi niedociśnienie, pa należy ułożyć w pozycji na plecach, szybko podać sole i płyny.

Pʳ

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: blokery receptora angiotensyny II i diuretyki, kod ATC: C09DA07. u oᵗ Kinzalkomb jest produktem złożonym zawierającym bloker receptora angiotensyny II, telmisartan i

ʳ diuretyk tiazydowy, hydrochlorotiazyd. Połączenie tych składników ma sumujące się działanie oᵇ przeciwnadciśnieniowe, powodujące zmniejszenie ciśnienia krwi w większym stopniu niż każdy składnik osobno. Produkt leczniczy Kinzalkomb stosowany raz na dobę wywołuje efektywne i dᵒ

regularne zmniejszenie ciśnienia krwi we wszystkich dawkach terapeutycznych.

e Mechanizm działania ⁱ

Telmisartan jest skutecznym, doustnym, wybiórczym blokerem receptora podtypu 1e dⁿla angiotensyny z II (AT₁). Dzięki bardzo dużemu powinowactwu telmisartan wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania c z receptorem podtypu AT₁, który jest odpowiedzialny za znane mechanizmy dzziałania angiotensyny II. Telmisartan nie wykazuje nawet częściowych działań agonistycznych w stosunku do receptora AT₁.

uˢ

Telmisartan selektywnie łączy się z receptorem AT₁. Wiązanie jest długotrwałe. Telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT₂ oraz innych słabiej

ᵖ poznanych receptorów AT. Funkcja tych receptorów nie jest poznana, tak samo jak nieznany jest efekt dᵒ

ich nadmiernej stymulacji angiotensyną II, której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu. Telmisartan zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu. Telmisartan nie hamuje aktywności reninowej nᵃ

osocza oraz nie blokuje kanałów jonowych. Telmisartan nie hamuje enzymu konwertującego a angiotensynę (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy. Tak więc nie należy się spodziewać nasilenia działań niepożądanych związⁱanych z działaniem bradykininy.

U zdrowych ochotników dawka 80 mg prawie całkowiciee hⁿamuje wzrost ciśnienia tętniczego l wywołany angiotensyną II. To hamujące działanie utrzymuje się w ciągu 24 godz. i jest wciąż mierzalne w okresie do 48 godzin. wᵒ z Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego pᵒ

tiazydów nie został do końca poznany. Tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiękoszając wydalanie sodu i chlorku w przybliżeniu w osoczu,gzwiększenie podobnych ilościach. Działanie diuretyczne HCTZ powoduje zmniejszenie objętości osocza, zwiększenie aktywności reniny w wydzielania aldosteronu, co prowadzi do nᵉ

zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem oraz zmniejszenia stężenia potasu w surowicy. Przyjmuje się, że jednocazżesne podawanie telmisartanu powoduje, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron,w zatrzymanie utraty potasu związane z działaniem diuretyków. W przypadku stosowania HCTZ, diureza rozpoczyna się po 2 godzinach, a maksymalny efekt zostaje z osiągnięty po około 4 godzinach, działanie utrzymuje się przez 6-12 godzin.

bᵉ

Działanie farmakodynyamiczne

Leczenie samoistnegzodnaawdkciiśnienia tętniczego

c Po podaniu pierwszej telmisartanu działanie hipotensyjne ujawnia się stopniowo w ciągu

ᵢₐ

3 godz. Maksymnalⁱne obniżenie ciśnienia krwi jest osiągane zwykle po upływie 4 do 8 tygodni od z rozpoczęcia leczen i utrzymuje się przez cały okres leczenia.

c Ambulatoryejne pomiary ciśnienia dowiodły, że działanie hipotensyjne utrzymuje się na stałym l poziomie w okresie 24 godzin od przyjęcia leku, obejmując również okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem następnej dawki leku. Potwierdzają to wyniki badań klinicznych kontrolowanych placebo, kᵗ

których prowadzono pomiary maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego i obniżenia ciśnienia ʷtętdniᵘczego bezpośrednio przed przyjęciem kolejnej dawki leku (parametr określany jako „through to poeak ratio” wynosił stale powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg jak i 80 mg).

r P

Telmisartan podany chorym z nadciśnieniem tętniczym obniża ciśnienie rozkurczowe i skurczowe, nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jest porównywalna do innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych (co wykazano w klinicznych badaniach porównawczych telmisartanu z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem).

W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze powraca do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia stopniowo, w ciągu kilku dni, bez zjawiska odbicia (tzw. „rebound hypertension”).

u t W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących dwie metody leczenia hipotensyjnego, o częstość występowania suchego kaszlu po telmisartanie była mniejsza niż po inhibitorach enzymu r konwertującego angiotensynę.

oᵇ

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

dᵒ Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego

W badaniu klinicznym ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination weith Ramipril i Global Endpoint Trial) porównywano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz jednoczesnnego podawania telmisartanu i ramiprylu na wyniki leczenia w obrębie układu sercowo-n satcwziyenrdiozwoneogeochuorobę

25 620 pacjentów w wieku 55 lat lub starszych, u których w wywiadzie c wieńcową, udar mózgu, przemijający atak niedokrwienny (TIA), chorobę tętnizc obᶻwodowych lub cukrzycę typu 2 z udokumentowanym uszkodzeniem narządowym (np. retinospatią, przerostem lewej komory serca, makro- i mikroalbuminurią), co stanowi populację obarczoną ryzykiem wystąpienia pᵘ

zdarzeń sercowo-naczyniowych.

grup:

dᵒ

Pacjentów losowo przydzielono do jednej z trzech następujących grupy otrzymującej telmisartan a w dawce 80 mg (n=8 542), grupy otrzymującej ramipryl w dawce mg (n=8 576) lub grupy n¹⁰

otrzymującej jednocześnie telmisartan w dawce 80 mg i ramipryl w dawce 10 mg (n=8 502). Mediana a okresu obserwacji wyniosła 4,5 roku.

i

Wykazano podobne działanie telmisartanu i ramiprylu we zaⁿkresie zmniejszenia częstości zakończony występowania pierwszorzędowego złożonego punktu kooˡńcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie w zgonem, udar mózgu nie zakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej nziewydolności serca). Pierwszorzędowy punkt telmisartanuo obec końcowy występował z podobną częstością w grupach przyjmujących telmisartan (16,7%) i ramipryl p (16,5%). Współczynnik ryzyka dla w ramiprylu wynosił 1,01 (97,5% CI 0,9-1,10), p (non-inferiority) = 0,0019 z marginesem wyonroyslzącym 1,13). Odsetek zgonów z dowolnej przyczyny u pacjentów przyjmujących telmisartan i ramip wynosił odpowiednio 11,6% i 11,8%.

eᵍ

n Wykazano porównywalną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w zakresie drugorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercoawżo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem i udar mózgu nie zakońwczony zgonem [0,99 (97,5% CI 0,90-1,08), p (non-inferiority) = 0,0004], stanowiącego pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu klinicznym HOPE z (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), w którym porównywano działanie ramiprylu i placebo. bᵉ

y W badaniu klinicznyzm TRANSCEND, pacjentów z nietolerancją inhibitorów ACE-I, którzy spełniali c pozostałe kryteria włączenia do badania zastosowane także w badaniu ONTARGET, losowo przydzielono don grⁱupy przyjmującej telmisartan w dawce 80 mg (n=2 954) lub placebo (n=2 972), z podawane jako uzupełnienie dla standardowo przyjmowanego leczenia. Mediana okresu obserwacji c wyniosła 4e lata i 8 miesięcy. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy częstości występowania l pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał t sercowego nie zakończony zgonem, udar mózgu nie zakończony zgonem lub hospitalizacja z k mięśnia zastoinowej niewydolności serca) [15,7% w grupie przyjmującej telmisartan i 17,0% w grupie ᵖoᵒtrdʷzyᵘᵒmᵈᵘującej placebo, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,92 (95% CI 0,81-1,05; p=0,22]. W oodcnzieysniieonwiuyc dho, d zrauwgaołrzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-r na serca nie zakończony zgonem oraz udar mózgu nie zakończony zgonem)

P

wykazano korzyści związane ze stosowaniem telmisartanu w porównaniu do placebo [0,87 (95% CI 0,76-1,00, p=0,048)]. Nie wykazano różnic między badanymi grupami w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI 0,85-1,24).

U pacjentów przyjmujących telmisartan rzadziej zgłaszano występowanie kaszlu oraz obrzęku naczynioruchowego niż u pacjentów otrzymujących ramipryl, natomiast częściej zgłaszano występowanie niedociśnienia.

Jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu ze stosowaniem ramiprylu lub telmisartanu w monoterapii. W przypadku jednoczesnego u stosowania telmisartanu i ramiprylu odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zgonówoᵗ z dowolnej przyczyny był większy. Ponadto, w grupie jednocześnie stosującej telmisartan i ramipryl

ʳ znacznie częściej występowały hiperkaliemia, niewydolność nerek, niedociśnienie oraz omdlenia. Z oᵇ tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej populacji pacjentów.

dᵒ W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z uedziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy ostatnio przebyli udar, odnotowano zwiękⁱszoną częstość występowania posocznicy w odniesieniu do telmisartanu w porównaniu do placebo,e 0ⁿ,70% vs. 0,49% z [zmniejszenie ryzyka 1,43 (95% przedział ufności 1,00-2,06)]; częstość występowania posocznicy c zakończonej zgonem była zwiększona u pacjentów przyjmujących telmisartanz (0,33%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (0,16%) [zmniejszenie ryzyka 2,07 (95% przedział uˢ

ufności 1,14-3,76)]. Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo spowodowane aktualnie nieznanym

ᵖ mechanizmem.

dᵒ

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmisartan nᵃ

Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The a Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z blokerami receptora angiotensyny II. ⁱ

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem peaⁿcjentów z chorobami układu sercowo-l naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowywchᵒ. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji patrz pod nagłówkiem „Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym”. Badanie VA

ᶻ NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią pᵒ

cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystonego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano

ᵍ zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu nᵉ

z monoterapią. Ze względu na podobżieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz blokerów receptora angiotensynwy IᵃI.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE z oraz blokerów receptora angiotensyny II.

(angb.ᵉ

Badanie ALTITUDE y Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal

Disease Endpoints) bzyło zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do c standardowego leczenia inhibitorem ACE lub blokerem receptora angiotensyny II u pacjentów z i cukrzycą z toysptauło 2n i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.

z Badanie przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. odniesieniu

Zgony serceowᶜo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren l w do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, kᵗ

wBaydstauęnpiaowanie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

niedociśnienie

oᵈ epidemiologiczne nad długotrwałym stosowaniem HCTZ wykazały, że redukuje on ryzyko śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z chorobami serca i naczyń.

Pʳ

Wpływ połączenia stałych dawek telmisartanu i hydrochlorotiazydu na śmiertelność i zachorowalność osób z chorobą sercowo-naczyniową jest dotychczas niepoznany.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC. W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i

8 629 osób z SCC, które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby. Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka

≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC u rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem oᵗ zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia

ʳ narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano oᵇ 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między dᵒ

łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,e5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg) (patrz również punkt 4.4). ⁱ eⁿ

zₜᵤ

Dzieci i młodzież

c Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań prozduk leczniczego Kinzalkomb we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w nadcisśnieniu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

pᵘ

5.2 Farmakokinetyka

dᵒ

Łączne podawanie HCTZ i telmisartanu zdaje się nie wpływać u zdrowych pacjentów na nᵃ

farmakokinetykę żadnej z substancji.

a i Wchłanianie n

Telmisartan: Po podaniu doustnym maksymalne stężeniee jest osiągane po 0,5 do 1,5 godziny.

l Całkowita biodostępność telmisartanu w dawkach 40 mog i 160 mg wynosiła odpowiednio 42% i 58%. Pokarm nieznacznie zmniejsza biodostępność telmiswartanu, pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zmniejsz pao sdiaęn oia o,k sotęłoże 6n%iez peolmpoisdaarntainuu tabletki 40 mg i o około 19% po dawce 160 mg. Po trzech godzinach od t w osoczu osiąga podobny poziom, pᵒ

niezależnie od tego czy telmisartan był przyjęty na czczo czy po posiłku. Niewielkie zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) nie powinno powodowaoć zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Podczas g powtarzanego podawania telmisartan nie kumuluje się znacząco w osoczu.

e Hydrochlorotiazyd: Po doustnym podaniu złożonego produktu leczniczego o ustalonej dawce, n maksymalne stężenie HCTZ zostajeż osiągnięte po 1 do 3 godzinach. Na podstawie skumulowanego wydalania nerkowego HCTZ, jego całkowita biodostępność wynosiła około 60%.

wᵃ

Dystrybucja

z Telmisartan silnie wiąże sięe z białkami osocza (> 99,5%), głównie z albuminą i z kwaśną glikoproteiną alfa-1. Poz zobrna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazuje na dodatkowe łączenie sięy tkankami.

Hydrochlorotiazyd wziąże się z białkami osocza w 64%, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi c 0,8±0,3 l/kg.

i n jeszt

Metabolizm

Telmisartaneᶜ metabolizowany przez sprzęganie do farmakologicznie nieaktywnego l acyloglukuronidu. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem znalezionym u ludzi.

t Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego ¹⁴C telmisartanu glukuronid stanowił około 11% mieruzoᵏnej radioaktywności w osoczu. W metabolizmie telmisartanu nie biorą udziału izoenzymy cydtochrom P450.

Hoydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany w organizmie ludzkim.

Pʳ

Eliminacja

Telmisartan: Po podaniu dożylnym lub doustnym telmisartanu znakowanego węglem ¹⁴C większa część podanej dawki (> 97%) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest większy niż 1 500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił

20 godzin.

Hydrochlorotiazyd jest prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej w moczu. Około 60% dawki doustnej jest eliminowane w ciągu 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy wynosi około 250-300 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 10 do 15 godzin. u oᵗ Liniowość lub nieliniowość

bʳ Telmisartan: Farmakokinetyka doustnie podanego telmisartanu jest nieliniowa w zakresie dawek od o 20 mg do 160 mg ze wzrostem stężenia w osoczu (Cₘₐₓ i AUC) większym niż proporcjonalny do wzrostu dawki. Podczas powtarzanego podawania telmisartan nie kumuluje się znacząco w osoczu.

dᵒ Hydrochlorotiazyd wykazuje farmakokinetykę liniową.

e Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów ⁱ eⁿ

wiekuz młodszych

Pacjenci w podeszłym wieku

c Farmakokinetyka telmisartanu nie różni się w populacji osób w podeszłym z i pacjentów. s pᵘ

Płeć

o Stężenia telmisartanu w osoczu są na ogół 2-3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże w d badaniach klinicznych nie wykazano istotnie wzmożonej reakcji na lek lub zwiększonej częstości a występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Nie ma więc potrzeby modyfikacji dawki.

n Zanotowano tendencję do większego stężenia HCTZ w osoczu u kobiet niż u mężczyzn. Nie uważa się a jej za istotną klinicznie.

nⁱ

Zaburzenia czynności nerek e l U pacjentów z niewydolnością nerek poddawanych diaolizie obserwowano mniejsze stężenia w osoczu. Telmisartan silnie wiąże się z białkami osocza u osówb z niewydolnością nerek i nie można go usunąć za pomocą dializy. Okres półtrwania elimina ncejire pkoz,zsozsytabłk noiśećzmieniony u pacjentów z niewydolnością

ₑₘ

nerek. U pacjentów z zaburzoną czynnością eliminacji HCTZ jest zmniejszona. W pᵒ

typowym badaniu, u pacjentów ze średnim klirens kreatyniny na poziomie 90 ml/min, okres półtrwania eliminacji HCTZ był zwiększonoy. U pacjentów bez czynności nerek, okres półtrwania g eliminacji wynosi 34 godziny.

pacjentnówᵉ

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u aż z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększenie całkowitej biodostępności do prwawie 100%. Okres półtrwania eliminacji pozostał nie zmieniony u pacjentów z niewydolnością wątroby.

z e 5.3 Przedkliniczne dabne o bezpieczeństwie

y W badaniach przedklzinciicśnznieyncihem do, t dyacwząkciych łącznego podawania telmisartanu i HCTZ u szczurów i c psów z prawidłowym powodujące ekspozycję, porównywalne z klinicznymi i dawkami terapeuntycznymi, nie powodowały żadnych dodatkowych zmian, które nie byłyby wcześniej z odnotowane w przypadku każdej z substancji podawanej oddzielnie. Obserwacje toksykologiczne c poczynionee w tych badaniach wydają się nie mieć znaczenia w przypadku zastosowania l terapeutycznego u ludzi.

t k Obseurwacje toksykologiczne znane również z badań przedklinicznych inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę oraz blokerów receptora angiotensyny II wskazują na: zmniejszenie poaᵈrametrów dotyczących czerwonych krwinek (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu), zmiany hemodynamiczne nerek (zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny),

Pʳ

zwiększenie aktywności reniny w osoczu, hipertrofię lub hiperplazję komórek aparatu przykłębuszkowego oraz uszkodzenia śluzówki żołądka. Uszkodzeniom przewodu pokarmowego można było zapobiegać podając doustnie roztwory soli i poprzez izolowanie zwierząt w grupach. U psów zaobserwowano rozszerzenie i zanik kanalików nerkowych. Uważa się, że działanie to jest związane z aktywnością farmakologiczną telmisartanu. Nie zaobserwowano wpływu telmisartanu na płodność u kobiet lub mężczyzn.

Nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na teratogenne działanie produktu, jednak po zastosowaniu toksycznych dawek telmisartanu obserwowano wpływ na rozwój noworodka, np. u mniejsza masa ciała lub opóźniony czas otwarcia oczu. oᵗ W badaniach in vitro nie wykazano działania mutagennego telmisartanu i odpowiedniego działania

ʳ klastogennego, nie ma również dowodów na działanie rakotwórcze u szczurów i myszy. Badania z oᵇ HCTZ w niektórych modelach doświadczalnych wykazały niejednoznacznie działanie genotoksyczne lub rakotwórcze.

dᵒ

W celu uzyskania informacji o fetotoksyczności produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd patrz punkt 4.6. e

ⁱ

eⁿ

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

c z 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

uˢ

Laktoza jednowodna

ᵖ Magnezu stearynian

dᵒ

Skrobia kukurydziana

Meglumina

nᵃ

Celuloza mikrokrystaliczna

a Powidon (K25)

Żelaza tlenek czerwony (E172) ⁱ

Sodu wodorotlenek eⁿ l Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Sorbitol (E420) wᵒ

pᵒ

Nie dotyczy.

gᵒ

6.3 Okres ważności

nᵉ

3 lata aż

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceńb dᵉotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w orygyinalny opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

z c 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

i n z Blistry Aluminium/Aluminium (PA/Al/PVC/Al lub PA/PA/Al/PVC/Al). Jeden blister zawiera 7 lub 10 tabletek.eᶜ

l opakowań:

kᵗ

WielukośBcilistry po 14, 28, 56 lub 98 tabletek lub

⁻⁻ Perforowane blistry podzielone na dawki pojedyncze, zawierające 28 x 1 tabletka.

oᵈₑ

Ni wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Pʳ

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy Kinzalkomb należy przechowywać w szczelnym blistrze ze względu na higroskopijne właściwości tabletek. Tabletki należy wyjmować z blistra bezpośrednio przed przyjęciem.

Czasami zdarza się, że zewnętrzna powłoka blistra odkleja się od wewnętrznej pomiędzy kieszeniami blistra. W tych przypadkach nie ma potrzeby podejmowania żadnych działań.

u t Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z o lokalnymi przepisami.

ʳ oᵇ

7. Podmiot odpowiedzialny

e i Bayer AG

51368 Leverkusen eⁿ

z Niemcy

c z s 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTUpᵘ

Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg tabletki dᵒ

EU/1/02/214/001-005

nᵃ

Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg tabletki

a EU/1/02/214/006-010

nⁱ

e l 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIwA ᵒ

z Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 kwietnia 2002 pᵒ

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 kwietnia 2007

gᵒ

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

aż

Szczegółowe informacje o tym w produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków (EMA) http://www.ema.europa.eu.

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Każda tabletka zawiera 40 mg telmisartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu. dᵒ e Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg tabletki i n Każda tabletka zawiera 80 mg telmisartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

e z Substancje pomocnicze o znanym działaniu c z

Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg tabletki uˢ

Każda tabletka zawiera 112 mg laktozy jednowodnej, co odpowiada 107 p mg laktozy bezwodnej.

Każda tabletka zawiera 169 mg sorbitolu (E420).

dᵒ

Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg tabletki

Każda tabletka zawiera 112 mg laktozy jednowodnej, co odpowinadᵃa 107 mg laktozy bezwodnej.

Każda tabletka zawiera 338 mg sorbitolu (E420). a i Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

eⁿ

oˡ

z

Tabletka. pᵒ

o Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg tabletki

Czerwono-biała, podłużna tabletka dwuewᵍarstwowa, długości 5,2 mm, z wytłoczonym kodem „H4”.

n ż Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg tabletki

a Czerwono-biała, podłużna tabletka dwuwarstwowa, długości 6,2 mm, z wytłoczonym kodem „H8”.

w z 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

bᵉ

samoistnegoyadciśnienia

z Leczenie c n tętniczego.

i n Złożony produzkt leczniczy o ustalonej dawce Kinzalkomb (zawierający telmisartan w dawce 40 mg i hydrochloroticazyd (HCTZ) w dawce 12,5 mg oraz telmisartan w dawce 80 mg i HCTZ w dawce e 12,5 mg) jleₙstₑ wskazany do stosowania u osób dorosłych, u których ciśnienie tętnicze nie jest kontrolotwa w sposób wystarczający po zastosowaniu samego telmisartanu.

uᵏ

4.2

Dawkowanie

oᵈ

Złożony produkt leczniczy o ustalonej dawce powinien być przyjmowany przez pacjentów, u których Pʳnadciśnienie nie jest dostatecznie kontrolowane samym telmisartanem. Zaleca się indywidualne dostosowanie dawki każdego ze składników produktu, przed zastosowaniem ustalonej dawki produktu złożonego. Jeśli uzna się to za klinicznie odpowiednie, może być rozważona bezpośrednia zmiana z monoterapii na terapię produktem złożonym o ustalonej dawce.

• Produkt leczniczy Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg może być podawany raz na dobę, pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane po zastosowaniu produktu leczniczego Kinzalmono 40 mg.
• Produkt leczniczy Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg może być podawany raz na dobę, pacjentom, u u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane po zastosowaniu produktu leczniczego Kinzalmono 80 mg. oᵗ r Pacjenci w podeszłym wieku oᵇ Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku.

dᵒ Zaburzenia czynności nerek

Doświadczenie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności neerek jest i niewielkie, ale nie wskazuje ono na niekorzystny wpływ na nerki i dostosowanie dawnki nie jest uważane za konieczne. Zaleca się okresowe monitorowanie czynności nere uks (tpalaotrnzeej punkt 4.4).

z Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu złożony produkt leczniczy o dawce jest c przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirenzs kreatyniny

< 30 ml/min) (patrz punkt 4.3).

uˢ

Telmisartan nie jest usuwany z krwi przez hemofiltrację i nie podlega dializie.

oᵖ

Zaburzenia czynności wątroby d

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby produkt leczniczy a Kinzalkomb należy podawać z zachowaniem ostrożności. Nie należy przekraczać dawki telmisartanu n 40 mg raz na dobę. Złożony produkt leczniczy o ustalonej dawce jest przeciwwskazany u pacjentów a z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3)i. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby tiazydy powinny być stosowane z ostrożnością (patrz punkt 4.4).

eⁿ

Dzieci i młodzież oˡ

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skutewczności produktu leczniczego Kinzalkomb u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca sięz stosowania produktu leczniczego Kinzalkomb u dzieci i młodzieży.

pᵒ

Kinzalkomboależy

Sposób podawania

g Tabletki produktu leczniczego n przyjmować doustnie raz na dobę, połykając w całości i popijając płynem. Produktn mᵉożna przyjmować niezależnie od posiłków.

Środki ostrożności, które należy poadżżjyąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego

Produkt leczniczy Kinzalkomb w nakle. przechowywać w szczelnym blistrze ze względu na higroskopijne właściwości tablete Tabletkę należy wyjąć z blistra tuż przed zażyciem (patrz punkt 6.6). eᶻ

b

z

• Nadwrażliwocść na którąkolwiek substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą i wymienionną w punkcie 6.1.
• Nadwrażzliwość na inne pochodne sulfonamidowe (HCTZ jest pochodną sulfonamidową).

c

• i trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.4 i 4.6).

e

• ᴰ Zaʳᵘstᵍlóⁱj żółci i niedrożność dróg żółciowych.

t

• Ciężka niewydolność wątroby.

u Cᵏiężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), bezmocz.

• • Oporna na leczenie hipokaliemia, hiperkalcemia.

oᵈ

Jednoczesne stosowanie telmisartanu/HCTZ z produktami zawierającymi aliskiren jest

Pʳ

przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia blokerami receptora angiotensyny II u pacjentek w ciąży. O ile kontynuacja leczenia za pomocą blokera receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek u planujących ciążę należy zastosować leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil oᵗ bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie blokerami receptora angiotensyny

ʳ II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

oᵇ

Zaburzenia czynności wątroby

dᵒ

Ponieważ telmisartan jest eliminowany w żółci, telmisartanu/HCTZ nie wolno stosować u pacjentów z zastojem żółci, niedrożnością dróg żółciowych lub ciężką niewydolnością wątroby (patrez punkt 4.3).

i U tych pacjentów można spodziewać się zmniejszonego klirensu wątrobowego telmisartanu.

eⁿ

z Ponadto należy zachować ostrożność w przypadku podawania telmisartanu/HCTZ pacjentom z c zaburzeniem czynności wątroby lub z postępującą chorobą wątroby, ponieważz nieznaczne zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą przyśpieszyć wystąpienie śpiączki wsątrobowej. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania telmisartanu/HCTZ u pacjentów z zaburzeniem czynności pᵘ

wątroby.

dᵒ

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

Stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolności nᵃ

nerek podczas podawania leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron pacjentom z a obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy nerkowej w przypadku jednej i czynnej nerki.

eⁿ

l Zaburzenia czynności nerek i stan po przeszczepieniu o nerki

Telmisartanu/HCTZ nie wolno stosować u pacjentóww yzm ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Brak dozświadczenia odnośnie stosowania telmisartanu/HCTZ u pacjentów po niedawno przebyt przeszczepieniu nerki. Istnieją niewielkie pᵒ

doświadczenia w stosowaniu telmisartanu/HCTZ u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek, w związku z tym zaloeca się okresowe monitorowanie stężenia potasu, podawanymg kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy krwi. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może e wystąpić azotemia związana z diuretykiem tiazydowym.

n Telmisartan nie jest usuwany z krwiż przez hemofiltrację i nie podlega dializie.

objętościaą wewnątrznaczyniową

Pacjenci ze zmniejszoną w i (lub) zmniejszonym stężeniem sodu Objawowe niedociśnienie tętnicze, szczególnie po pierwszej dawce, może wystąpić u chorych ze z zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i (lub) zmniejszonym stężeniem sodu w wyniku intensywnego leczenia mbocᵉzopędnego, ograniczenia spożycia soli, biegunki lub wymiotów.

Zaburzenia te, w szczeygólności zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej i (lub) zmniejszenie stężenia sodu, powinzny zostać wyrównane przed podaniem produktu leczniczego Kinzalkomb .

c W przypadku stosowania HCTZ obserwowano izolowane przypadki hiponatremii z towarzyszącymi i objawami neurolnogicznymi (nudności, postępująca dezorientacja, apatia).

zda

c Podwójna beloka układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-

l Aldosterone)

t Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) u Aᵏngiotensin Converting Enzyme), blokerów receptora angiotensyny II (ARB) (ang. Angiotensin (Raencge.ptor Blockers) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia cozyᵈnności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora

Pʳ

angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz blokerów receptora angiotensyny II.

Inne stany związane z pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron

U chorych, u których napięcie naczyniowe i czynność nerek zależą głównie od aktywności układu u t renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca lub w o przebiegu chorób nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej) podawanie leków wpływających nar ten układ było związane z gwałtownym obniżeniem ciśnienia krwi, hiperazotemią, oligurią oraz oᵇ rzadko, z ostrą niewydolnością nerek (patrz punkt 4.8).

dᵒ Pierwotny hiperaldosteronizm

Chorzy z pierwotnym hiperaldosteronizmem przeważnie nie odpowiadają na leczenie leekami i przeciwnadciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna.

Tak więc stosowanie telmisartanu/HCTZ w tych przypadkach nie jest zalecane. eⁿ z c Zwężenie zastawki aortalnej i dwudzielnej, przerostowa kardiomiopatia zawężzająca

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośnse, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub dwudzielnej, lub przerostową pᵘ

kardiomiopatią zawężającą.

dᵒ

Wpływ na metabolizm i układ dokrewny

a Leczenie tiazydem może zaburzać tolerancję glukozy. U pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę n lub doustny lek przeciwcukrzycowy oraz telmisartan może wystąpić hipoglikemia. Dlatego u tych a pacjentów należy monitorować stężenie glukozy; konieczna może być również modyfikacja dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych. Cukrnzyⁱca utajona może się ujawnić w trakcie e leczenia tiazydem.

l o Leczenie diuretykami powoduje zwiększenie stężenwia cholesterolu i triglicerydów, jednak po dawce 12,5 mg zawartej w tym produkcie leczniczym niez odnotowano żadnego lub niewielki wpływ na ich o stężenie. U niektórych pacjentów przyjmujących tiazyd wystąpienie objawów związanych z p hiperurykemią lub dną moczanową może zostać przyśpieszone.

gᵒ

Zaburzenia równowagi elektrolitowe

e Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów przyjmujących diuretyki, okresowe monitorowanie n stężenia elektrolitów w osoczu powiżnno być wykonywane w odpowiednich odstępach czasu.

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyda, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (w tym hipokaliemię, hiponatremięw i alkalozę hipochloremiczną). Objawami ostrzegającymi o zaburzeniach równowagi wodzno-elektrolitowej są suchość błony śluzowej jamy ustnej, wzmożone pragnienie, astenia, t lęettnaircgz,e se,eonlnigouśrći,a n, tieapchoykkóaj,rd bióal,e z mabięuśrnzeionwiae lub skurcze, męczliwość mięśni, obniżone ciśnienie (patrbz ₚᵤₙₖₜ dotyczące układu pokarmowego takie jak nudności i wymioty y 4.8).

z c

• Hipokaliemiiaₖᵤ

Chociaż w przypnad stosowania diuretyków tiazydowych może dojść do hipokaliemii, jednoczesna z terapia telmisartanem może zmniejszyć hipokaliemię wywołaną przez diuretyki. Ryzyko hipokaliemii c jest większee u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów, u których dochodzi do szybkiej diurezy lᵢₑ

lub u pacjentów, którzy przyjmują doustnie nieodpowiednią ilość elektrolitów lub są leczeni jednocześn kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) (patrz punkt 4.5).

kᵗ

u ⁻ d Hiperkaliemia

Zo drugiej strony, z powodu antagonistycznego działania telmisartanu, składnika tego produktu Pʳleczniczego, na receptor angiotensyny II (AT₁) może wystąpić hiperkaliemia. Pomimo faktu, że nie odnotowano klinicznie objawowych przypadków wystąpienia hiperkaliemii związanej ze stosowaniem telmisartanu/HCTZ, czynniki ryzyka związane z jej wystąpieniem obejmują niewydolność nerek i (lub) niewydolność serca oraz cukrzycę. Diuretyki oszczędzające potas, suplementy potasu lub sole zawierające potas, powinny być stosowane z dużą ostrożnością podczas terapii telmisartanem/HCTZ (patrz punkt 4.5).

• Alkaloza hipochloremiczna

Niedobór chlorków na ogół jest umiarkowany i nie wymaga leczenia.

• Hiperkalcemia u t Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, co może spowodować przejściowe i o niewielkie zwiększenie stężenia wapnia w surowicy, przy braku innych, znanych zaburzeń r metabolizmu wapnia. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonej nadczynności przytarczyc. oᵇ Tiazydy powinny zostać odstawione przed przeprowadzeniem badań czynnościowych przytarczyc.

dᵒ - Hipomagnezemia

Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może doprowadziće do hipomagnezemii (patrz punkt 4.5). ⁱ eⁿ II, telmisartanzⱼₑₛₜ

Różnice etniczne

c Podobnie jak w przypadku innych blokerów receptora angiotensyny z wyraźnie mniej skuteczny w leczeniu nadciśnienia u osób rasy czarnej, prawdopodobnie z poswₙoₑdⱼu częstszego występowania zmniejszonego stężenia reniny w populacji pacjentów rasy czar z nadciśnieniem.

pᵘ

Choroba niedokrwienna serca

dᵒ

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnienia krwi u pacjentów z kardiomiopatią niedokrwienną lub z chorobą niedokrwienną serca może nᵃ

spowodować zawał serca lub udar.

a i Informacje ogólne n

Reakcje nadwrażliwości na HCTZ mogą wystąpić u pacjeentów z lub bez alergii czy astmy oskrzelowej w wywiadzie, jednakże takie epizody są bardziej prawodoˡpodobne u pacjentów z obciążonym wywiadem. w

Istnieją doniesienia o zaostrzeniu lub aktywacji toczznia rumieniowatego układowego po przyjęciu leków diuretyków tiazydowych, w tym HCTZ.

pᵒ

W związku ze stosowaniem tiazydowych moczopędnych opisywano przypadki reakcji nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8)o. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości g podczas leczenia, zaleca się przerwanie podawania leku. Jeśli ponowne rozpoczęcie podawania leku wydaje się być konieczne, zaleca się osłanianie ciała przed światłem słonecznym lub sztucznym nᵉ

promieniowaniem UVA.

aż

Nadmierne nagromadzenie płynwu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i jaskra z zamkniętym kątem przesączania

z Hydrochlorotiazyd, będący sulfonamidem, może powodować swoiste reakcje prowadzące do nadmiernego nagromadzebnᵉia płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, ostrej przejściowej króytkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania. Objawy obejmują nagłe zmn oizdejszenie ostrości widzenia lub ból oczu, które zwykle występują w ciągu kilku c godzin lub tygodni rozpoczęcia terapii lekiem. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem i przesączania monże prowadzić do trwałej utraty wzroku. Leczenie w pierwszej kolejności polega na jak z najszybszym odstawieniu hydrochlorotiazydu. W przypadku, gdy nie udaje się opanować ciśnienia c wewnątrzgaełkowego, należy rozważyć niezwłoczne podjęcie leczenia chirurgicznego lub l zachowawczego. Do czynników ryzyka rozwoju ostrej jaskry zamkniętym kątem przesączania może t należeć uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

k

Nidecᵘzerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Wo dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych Pʳ

skóry (NMSC) (ang. Non-Melanoma Skin Cancer) [raka podstawnokomórkowego (BCC) (ang. Basal Cell Carcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC) (ang. Squamous Cell Carcinoma)] w warunkach zwiększającej się łącznej ekspozycji organizmu na HCTZ (patrz punkt 4.8). W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ.

Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularne sprawdzanie, czy na skórze pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowanie możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych skóry, jak ograniczanie ekspozycji na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli to u niemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z oᵗ możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały

ʳ NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8).

oᵇ

Ostra toksyczność na układ oddechowy

dᵒ Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute reespiratory i distress syndrome). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godnzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Początkowo objawy obejmują duszność, gorączkę, osłabioną cezynność płuc i z niedociśnienie tętnicze. Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić produkt leczniczy c Kinzalkomb i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należzy podawać pacjentom, u których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS.

uˢ

Laktoza

oᵖ

Każda tabletka zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko d występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

nᵃ

aI

Obrzęk naczynioruchowy jelit

i U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny I notowano występowanie obrzęku naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.8). U tych pacjenetóⁿw występowały ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Objawy ustąpiły po przerwaniu leocˡzenia antagonistami receptora angiotensyny II. Jeśli u pacjenta zostanie rozpoznany obrzęk naczyniworuchowy jelit, należy przerwać stosowanie telmisartanu i rozpocząć odpowiednią obserwację do czasu całkowitego ustąpienia objawów.

oᶻ

p Sorbitol

Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg tabletk mi g/12,5o

Produkt leczniczy Kinzalkomb 40 mg tabletki zawiera 169 mg sorbitolu w każdej tabletce.

eᵍ

n Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg tabletki

Produkt leczniczy Kinzalkomb 80a mżg/12,5 mg tabletki zawiera 338 mg sorbitolu w każdej tabletce. Pacjenci z dziedziczną nietolerawncją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego.

z Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sbodᵉu”.

nⁱ

Obserwowanoz przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy i zwiększenie jego toksyczności w przypadku jecdnoczesnego stosowania z inhibitorami konwertazy angiotensyny. Rzadko zanotowano e przypadki l z blokerami receptora angiotensyny II (w tym telmisartan/HCTZ). Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie litu i telmisartanu/HCTZ (patrz punkt 4.4). Jeśli równoczesne stosowanie tych k jeᵗst konieczne należy kontrolować stężenie litu w surowicy.

u leków

Produkty lecznicze związane z utratą potasu i hipokaliemią (np. inne diuretyki kaliuretyczne, środki oᵈ

przeczyszczające, kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna, karbenoksolon, sól sodowa penicyliny G, Pʳkwas salicylowy i jego pochodne).

Jeżeli istnieje konieczność stosowania tych substancji jednocześnie z produktem zawierającym HCTZ i telmisartan, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Mogą one nasilić działanie HCTZ na stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Jodowe środki kontrastowe

W przypadku odwodnienia spowodowanego stosowaniem diuretyków istnieje zwiększone ryzyko ostrej czynnościowej niewydolności nerek, zwłaszcza w trakcie stosowania dużych dawek jodowych środków kontrastowych. Wymagane jest nawodnienie przed podaniem środka jodowego.

u t Produkty lecznicze, które mogą spowodować zwiększenie stężenia potasu lub wywołać hiperkaliemięo

(np. inhibitory ACE, diuretyki oszczędzające potas, suplementy potasu, sole zawierające potas, r cyklosporyna lub inne produkty lecznicze takie jak sól sodowa heparyny).

oᵇ Jeżeli istnieje konieczność stosowania tych substancji jednocześnie z produktem zawierającym HCTZ i telmisartan, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Jak wynika z doświadczenia w dᵒ stosowaniu innych produktów leczniczych, które wpływają na układ renina-angiotensyna, jednoczesne stosowanie powyższych produktów leczniczych może prowadzić do zwiększenia stężeniea potasu w surowicy i w związku z tym nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). ⁱ eⁿ

z Produkty lecznicze, na które wpływają zaburzenia stężenia potasu w surowicy

c Należy okresowo monitorować stężenie potasu w surowicy oraz EKG w czasiez stosowania telmisartanu/HCTZ jednocześnie z: produktami leczniczymi, na których dziasłaⁿⁱᵉ wpływają zmiany stężenia potasu (np. glikozydy naparstnicy, leki przeciwarytmiczne);

pᵘ

lekami mogącymi wywołać „torsades de pointes” (w tym niektóre leki przeciwarytmiczne), dla o których hipokaliemia jest czynnikiem predysponującym, takimi jak:

d

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid);

a

• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid);

n

• niektóre leki przeciwpsychotyczne: (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, a trifluperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, i droperydol);
• inne leki (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytroemⁿycyna iv., halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkoamˡ ina iv.).

w Glikozydy naparstnicy z

o Wywołana tiazydami hipokaliemia lub hipomagnezemia sprzyja powstawaniu arytmii wywołanej p glikozydami naparstnicy (patrz punkt 4.4).

geᵒgo

Digoksyna

Obserwowano wzrost mediany maksymaln stężenia digoksyny w osoczu (49%) i stężenia nᵉ

minimalnego (20%) gdy podawano telmisartan jednocześnie z digoksyną, Podczas rozpoczynania, dostosowywania dawki i kończeniaa ż leczenia telmisartanem należy monitorować stężenie digoksyny w celu utrzymania w zakresie terawpeutycznym.

z Inne środki przeciwnadciśnieniowe

Telmisartan może nasilaćb dᵉziałanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.

y Dane badania kliniczznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron c (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II i lub aliskirenu jesnt związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak:

z niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w c porównaniue z zastosowaniem leku z grupy blokerów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, l 4.4 i 5.1).

t uᵏ lecznicze przeciwcukrzycowe (produkty doustne i insulina)

PMroodżeukbtyyć konieczne dostosowanie dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych (patrz pouᵈⁿᵏᵗ 4.4).

Pʳ

Metformina

Metformina powinna być ostrożnie stosowana: istnieje ryzyko kwasicy mleczanowej z powodu potencjalnej niewydolności nerek wywołanej przez HCTZ.

Kolestyramina i kolestypol (żywice)

Wchłanianie HCTZ jest zaburzone w obecności żywic wymieniających aniony.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

NLPZ (tj. kwas acetylosalicylowy w dawce o działaniu przeciwzapalnym, inhibitory COX-2 i nieselektywne NLPZ) mogą zmniejszać działanie diuretyczne, natriuretyczne i przeciwnadciśnieniowe u diuretyków tiazydowych i blokerów receptora angiotensyny II. U niektórych pacjentów z zaburzoną oᵗ czynnością nerek (np. pacjenci odwodnieni lub pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności

ʳ nerek) jednoczesne podanie blokerów receptora angiotensyny II i środków hamujących oᵇ cyklooksygenazę może powodować dalsze zaburzenie czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek, która jest zwykle stanem odwracalnym. Dlatego takie skojarzenie leków powinno być dᵒ stosowane z dużą ostrożnością, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, należy również rozważyć konieczność monitorowania czynnoeści nerek po rozpoczęciu terapii towarzyszącej, a później okresowo. ⁱ eⁿ

z W jednym badaniu jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu spowodowało 2,5-krotne c zwiększenie AUC₀₋₂₄ i Cₘₐₓ ramiprylu i ramiprylatu. Znaczenie kliniczne tej obzserwacji jest nieznane.

s Aminy presyjne (np. noradrenalina)

pᵘ

Ich działanie może być osłabione.

dᵒ

Niedepolaryzujące środki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna)

Działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie szkieletowe może być nasilone przez nᵃ

HCTZ.

a i Produkty lecznicze stosowane w dnie (np. probenecyd, sulfninpyrazon i allopurynol)

Może okazać się konieczne dostosowanie dawki leków zweiększających wydalanie kwasu moczowego z moczem, ponieważ HCTZ może zwiększyć stężenieo kwˡ asu moczowego w surowicy. Może okazać się konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub swulfinpyrazonu. Jednoczesne podawanie tiazydu może zwiększyć częstość występowania reakcji nazdwrażliwości na allopurynol.

pᵒ

Sole wapnia

Diuretyki tiazydowe mogą zwiększyć stężeonieₐ wapnia w surowicy w związku z jego zmniejszonym g wydalaniem. Jeśli zajdzie potrzeba stosowani suplementów wapnia lub produktów leczniczych oszczędzających wapń (np. leczenie witaminą D), należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i nᵉ

odpowiednio dostosować dawkę wapnia.

aż

Beta-adrenolityki i diazoksyd w

Tiazydy mogą zwiększyć działanie hiperglikemizujące beta-adrenolityków i diazoksydu.

z

Środki antycholinergicznbe (ᵉnp. atropina, biperyden)

Mogą zwiększyć biodoystępność diuretyków tiazydowych poprzez zmniejszenie perystaltyki jelit i zmniejszenie współczzynnika opróżniania żołądka.

c i Amantadyna nją

z Tiazydy zwiększa ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych wywoływanych przez amantadynę.

c e l Środki cytotoksyczne: (np. cyklofosfamid, metotreksat) t Tiazydy mogą zmniejszyć wydalanie nerkowe cytotoksycznych produktów leczniczych i nasilić ich uᵏ działanie na czynność szpiku.

hamuąjące

Mooᵈżna oczekiwać, że ze względu na farmakologiczne właściwości, następujące produkty lecznicze mog nasilać hipotensyjne działanie wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, w tym telmisartanu: Pʳ

baklofen, amifostyna.

Ponadto, niedociśnienie ortostatyczne może być spotęgowane przez alkohol, barbiturany, opioidowe leki przeciwbólowe lub leki przeciwdepresyjne.

Ciąża

Nie zaleca się stosowania blokerów receptora angiotensyny II w pierwszym trymestrze ciąży (patrz u punkt 4.4). Stosowanie blokerów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane w drugim i trzecim oᵗ trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

ʳ oᵇ Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania telmisartanu/HCTZ u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na proces rozmnażania się (patrz dᵒ

punkt 5.3).

e Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są ostateczne; nie można jednak wykⁱluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo że nie ma danych z kontrolowanych badańeⁿ z epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z blokerami receptora angiotensyny II, z tą grupą c leków mogą wiązać się podobne zagrożenia. O ile kontynuacja leczenia za pomzocą blokera receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować leki uˢ

przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie blokerami receptora angiotensyny II należy nᵖatychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie. dᵒ nearek, małowodzie, opóźnienie Narażenie na działanie blokerów receptora angiotensyny II w drungim i trzecim trymestrze ciąży powoduje działanie toksyczne dla płodu (pogorszenie czynności a kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociiśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz n punkt 5.3).

e Jeżeli do narażenia na działanie blokerów receptora angioᵣₐtensyny II doszło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne nerek i czaosˡzki.

Noworodki, których matki przyjmował nyie bdlookceiśrnyie renciwaepttęotnicazneggiootensyny II, należy ściśle obserwować z za względu na możliwość wystąpienia (patrz punkty 4.3 i 4.4).

okresie

pᵒ

Doświadczenia ze stosowaniem HCTZ w ciąży, a zwłaszcza w pierwszym trymestrze, są odziałania ograniczone. Badania na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko.

ₐ

Ze względu na farmakologiczny mechanizm HCTZ stosowanie tego leku w drugim i trzecim eᵍ

trymestrze może prowadzić do zmniejnszeni perfuzji płodowo-łożyskowej oraz wywoływać zaburzenia u płodu i noworodka, takie jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i aż thrombocytopenia.

w Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w obrzękach ciążowych, nadciśnieniu ciążowym i stanie przedrzucawkowym z powodzu ryzyka zmniejszenia objętości osocza oraz niedokrwienia łożyska, bez korzystnego wpływu na przebieg choroby.

bᵉ

Nie należy stosować hyydrochlorotiazydu w samoistnym nadciśnieniu tętniczym u kobiet w ciąży z wyjątkiem rzadkich szytuacji, kiedy niemożliwe jest zastosowanie alternatywnego leczenia.

c piersią i

n Karmienie

z Z powodu bracku informacji dotyczących stosowania telmisartanu/HCTZ w trakcie karmienia piersią, pnrieod zuakletcóaw seię stosowania telmisartanu/HCTZ w tym okresie. W trakcie karmienia piersią, w l posiadających szczególności noworodków i dzieci urodzonych przedwcześnie, zaleca się stosowanie innych kᵗ lepiej ustalony profil bezpieczeństwa.

u Małe ilości hydrochlorotiazydu przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Wysokie dawki oᵈ

tiazydów wywołujące silną diurezę mogą hamować laktację. Nie zaleca się stosowania Pʳtelmisartanu/HCTZ podczas karmienia piersią. W przypadku stosowania telmisartanu/HCTZ podczas karmienia piersią należy stosować możliwie najmniejsze dawki.

Płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności u ludzi przyjmujących złożony produkt leczniczy o ustalonej dawce lub badań poszczególnych jego składników.

W badaniach nieklinicznych nie zaobserwowano wpływu telmisartanu i HCTZ na płodność kobiet i mężczyzn.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn u Produkt leczniczy Kinzalkomb może wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i oᵗ obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania leków przeciwnadciśnieniowych, takich jak r telmisartanu/HCTZ, mogą czasami wystąpić zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, omdlenie lub zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. oᵇ o Jeśli u pacjenta wystąpią takie działania niepożądane, należy unikać wykonywania potencjadlnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

e i n 4.8 Działania niepożądane

e z Podsumowanie profilu bezpieczeństwa c z Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym są zawroty głowy. W rzadkich przypadkach (≥1/10 000 do <1/1 000) może wystąpić ciężki obrzęk naczynioruchowy. uˢ

W kontrolowanym, randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 1o 4ᵖ71 pacjentów, 835 pacjentów d otrzymywało telmisartan i HCTZ, a 636 sam telmisartan, całkowita częstość występowania działań niepożądanych w trakcie stosowania telmisartanu/HCTZ była poróawnywalna z częstością ich występowania w trakcie stosowania samego telmisartanu. Zależnna od dawki częstość występowania działań niepożądanych nie została ustalona, nie zaobserwowaano korelacji z płcią, wiekiem i rasą pacjentów. i eⁿ

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

oˡ

Działania niepożądane odnotowane we wszystkich badaniach klinicznych, występujące częściej w (p ≤ 0,05) w przypadku połączenia telmisartanu i HCTZ niż w przypadku stosowania placebo, zostały z przedstawione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów narządowych.

Podczas stosowania telmisartanu/HCTZ mogąp wᵒystąpić działania niepożądane, które wiążą się z każdym ze składników podanym jako lek pojedynczy, a które nie zostały zaobserwowane w badaniach klinicznych. gᵒ

Działania niepożądane zgłaszane wcześeniej dla jednego ze składników mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu n leₑcₘzniczego Kinzalkomb, nawet jeśli nie były obserwowane w badaniach klinicznych z zastosowani tego produktu.

aż

w Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z częstością ich występowania, według następującej konwencji: częstoz(≥

bardzo często (≥ 1/10); 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko bᵉ

(≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być y określona na podstawie dostępnych danych).

z c W każdej grupien cⁱzęstości działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie z malejącym nasileniem. z eᶜ

l t

ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 1: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych (MedDRA) zgłaszanych w badaniach kontrolowanych placebo i z okresu po wprowadzeniu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość występowania
		Produkt leczniczy Kinzalkomb	Telmisartanᵃ	o r Hydrochlorotiazyd
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Posocznica, w tym zakończona zgonem		rzadko²	oᵇ
	Zapalenie oskrzeli	rzadko		dᵒ
	Zapalenie gardła	rzadko		e
	Zapalenie zatok	rzadko		nⁱ
	Zakażenie górnych dróg oddechowych		niezbyt często	e z c
	Zakażenie dróg moczowych		niezbyt często często	z
	Zapalenie pęcherza moczowego		niezbyt uˢ ᵖ
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórko wy i rak kolczystokomórko wy)	i eⁿ	dᵒ nᵃ a	częstość nieznana²
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość	oˡ	niezbyt często
	Eozynofilia	w	rzadko
	Małopłytkowość	ᶻ	rzadko	rzadko
	Skaza krwotoczna małopłytkowa	pᵒ		rzadko
	Niedokrwistość gᵒ aplastyczna e			częstość nieznana
	Niedokrwistośćn ż hemolitycznaa			bardzo rzadko
	Niewydolw śćno szpiku kostnego z			bardzo rzadko
	e			bardzo rzadko
	LeuanuleocytozaAgrkop nia			bardzo rzadko
Zaburzenia układu c immunologicznei go n z	y ᵇ zRnafklaktycznaa ea icja		rzadko
	Nadwrażliwość		rzadko	bardzo rzadko
Zaburzeniacmetabolize umli odżywianiatkuoᵈ	Hipokaliemia	niezbyt często		bardzo często
	Hiperurikemia	rzadko		często
	Hiponatremia	rzadko	rzadko	często
	Hiperkaliemia		niezbyt często
	Hipoglikemia (u pacjentów z cukrzycą)		rzadko
	Hipomagnezemia			często
	Hiperkalcemia			rzadko
	Alkaloza hipochloremiczna			bardzo rzadko
	Zmniejszony apetyt			często

u t

Pʳ

	Hiperlipidemia			bardzo często
	Hiperglikemia			rzadko
	Niewłaściwa kontrola cukrzycy			rzadko
Zaburzenia psychiczne	Lęk	niezbyt często	rzadko	t o
	Depresja	rzadko	niezbyt często	rzadko r
	Bezsenność	rzadko	niezbyt często	oᵇ
	Zaburzenia snu	rzadko		rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy	często		rzadko dᵒ
	Omdlenia	niezbyt często	niezbyt często	e
	Parestezje	niezbyt często		rzadko i
	Bezsenność		rzadko	eⁿ
	Ból głowy			z ʳᶻᵃᵈᵏᵒc
Zaburzenia oka	Zaburzenia widzenia	rzadko	rzadko s u	z rzadko
	Niewyraźne widzenie	rzadko	ᵖ
	Ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania		dᵒ nᵃ	częstość nieznana
	Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką	ⁱ eⁿ oˡ	a	częstość nieznana
Zaburzenia ucha i błędnika	Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego	wzęsto z npzbyt cniezbytieᵒ	niezbyt często
Zaburzenia serca	Częstoskurcz	często oniezbyt	rzadko
	Arytmie	często		rzadko
	Bradykardia ᵍ nᵉ		niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	Niedociśnienie tętnicze ż	niezbyt często	niezbyt często
	Niedociśnwᵃeieni ortostatyczne	niezbyt często	niezbyt często	często
	ᶻ Mablᵉncee naczyńzaprtwiiza e			bardzo rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, c klatki piersioweⁱnj i śródpiersiaz eᶜ l kᵗ ᵘ oᵈ	y	niezbyt często	niezbyt często
	zDddpóhowycheńZesecło zaburzo uszn ść	rzadko		bardzo rzadko
	Zapalenie płuc	rzadko		bardzo rzadko
	Obrzęk płuc	rzadko		bardzo rzadko
	Kaszel		niezbyt często
	Śródmiąższowa choroba płuc		bardzo rzadko¹,²
	Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz punkt 4.4)			bardzo rzadko
	Biegunka	niezbyt często	niezbyt często	często

u Pʳ

Zaburzenia żołądka i jelit	Suchość błon śluzowych w jamie ustnej	niezbyt często	rzadko
	Wzdęcia	niezbyt często	niezbyt często
	Ból brzucha	rzadko	niezbyt często	t
	Zaparcia	rzadko		o rzadko r
	Dyspepsja	rzadko	niezbyt często
	Wymioty	rzadko	niezbyt często	oᵇ często
	Zapalenie żołądka	rzadko		dᵒ
	Dyskomfort w jamie brzusznej		rzadko	rzadko e i
	Nudności			eⁿ
	Zapalenie trzustki			częzto rzadkos
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzenia wątroby	rzadko²	s rzadko² pᵘ	ᵇcʳᵈᶻᵒᵃ z
	Żółtaczka		dᵒ	rzadko
	Zastój żółci			rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej c nⁱ z eᶜ l kᵗ	Obrzęk naczynioruchowy (również zakończony zgonem)	nⁱ rzadko e l	nᵃ a rzadko
	Rumień	rzadko o	rzadko
	Świąd	w z	niezbyt często
	Wysypka	ʳᶻᵃᵈᵏᵒ	niezbyt często	często
	Nadmierne pocenie się	ʳᶻpᵈᵏᵒʳᶻᵃᵈᵏᵒᵃᵒ	niezbyt często
	Pokrzywka	gᵒrzadko	rzadko	często
	e Wyprysk n		rzadko
	Wysypka poleż owak		rzadko
	Toksyczna wysypka skórna wᵃ		rzadko
	ᶻ			bardzo rzadko
	Zesbᵉopodobnytoczpółni Reakcje y na znwdatyożlie ościTa iwł aznwś oks rc			rzadko
	martwicze oddzielanie się naskórka			bardzo rzadko
	Rumień wielopostaciowy			częstość nieznana
Zaburzenia ₜmiₐᵘniowo-ₖ ęₙₖᵢś oᵈ szkieletowe i łącznej	Ból pleców	niezbyt często	niezbyt często
	Skurcze mięśni (skurcze kończyn dolnych)	niezbyt często	niezbyt często	częstość nieznana
	Ból mięśni	niezbyt często	niezbyt często
	Ból stawów	rzadko	rzadko
	Ból w kończynach (ból nóg)	rzadko	rzadko

u Pʳ

	Ból ścięgien (objawy imitujące zapalenie ścięgien)		rzadko
	Toczeń rumieniowaty układowy	rzadko¹		t bardzo rzadko o
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zaburzenia czynności nerek		niezbyt często	r b częstość nieznana o
	Ostra niewydolność nerek		niezbyt często	niezbyt często dᵒ
	Cukromocz			rzadko e
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Zaburzenia erekcji	niezbyt często		i n e z ccęstoz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Ból w klatce piersiowej	niezbyt często	s niezbyt częstuo	z
	Objawy grypopodobne	rzadko	rzadko oᵖ
	Ból	rzadko	d
	Astenia (osłabienie)		niezbyt często nᵃ	częstość nieznana
	Gorączka			częstość nieznana
Badania diagnostyczne c	Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi	n e niezbyt częˡ ᵗᵒo ˢ	a i rzadko
	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	w z rzadko pᵒ	niezbyt często
	Zwiększenie aktywności g fosfokinazy e kreatynowej wen krwi ż	o rzadko	rzadko
	Zwiększonaa aktywnośwć enzymzwó	rzadko	rzadko
	wwboᵉsownichZątiręk ze y eb y zstemenilobinyh ęż oga		rzadko

u

1 Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

2 Bardziej

n sz

ⁱ

czegółowe informacje znajdują się w podpunktach poniżej

a z

Działancia niepożądane wystąpiły z podobną częstością u pacjentów leczonych telmisartanem i otrzeymujących placebo. Całkowita częstość występowania działań niepożądanych w przypadku l telmisartanu (41,4%) w badaniu kontrolowanym placebo była zazwyczaj porównywalna do stotsowania działań w przypadku stosowania samego placebo (43,9%). W powyższym zestawieniu k przedstawiono działania niepożądane, które zanotowano we wszystkich badaniach klinicznych z udziałem uczzęstości pacjentów leczonych telmisartanem z powodu nadciśnienia lub pacjentów w wieku 50 lat i starszych oᵈ grupy dużego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.

Pʳ

Opis wybranych działań niepożądanych

Nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzenia czynności wątroby

Większość przypadków nieprawidłowej czynności wątroby/zaburzeń czynności wątroby zgłoszonych w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu wystąpiła u pacjentów z Japonii. U Japończyków u istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych. oᵗ

bʳ Posocznica

o W badaniu PRoFESS u pacjentów przyjmujących telmisartan zaobserwowano większą częstość występowania posocznicy w porównaniu do grupy placebo. Zjawisko to może być przypadkowe lub dᵒ

związane z mechanizmem, który nie został jeszcze poznany (patrz punkt 5.1).

e i Śródmiąższowa choroba płuc

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższoewⁿej choroby płuc z pozostające w związku czasowym z przyjmowaniem telmisartanu. Nie ustalono jednak związku c przyczynowego. z s Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

pᵘ

Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC (patrz również punkty 4.4 i 5.1).

dᵒ

notowano

Obrzęk naczynioruchowy jelit

nᵃ

Po zastosowaniu antagonistów receptora angiotensyny II przypadki wystąpienia obrzęku a naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.4).

nⁱ

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanyc ihstotne e l Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu o jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitowrowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowezgo personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania pᵒ

wymienionego w załączniku V.

gᵒ

nᵉ

Dane dotyczące przedawkowania telmisartanu u ludzi są ograniczone. Nie ustalono stopnia, w jakim można usunąć HCTZ za pomocą haemżodializy.

w Objawy: Najbardziej znaczącymi objawami przedawkowania telmisartanu były niedociśnienie i z tachykardia; opisywano również bradykardię, zawroty głowy, wymioty, podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi oraz obsᵉtrą niewydolność nerek. Przedawkowanie HCTZ może wiązać się ze zmniejszeniem stężeniya elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) oraz hipowolemią wynikającą z nadmiernej diurezy. z Najczęstszymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi przedawkowania są c nudności i senność. Hipokaliemia może powodować skurcze mięśni i(lub) przyspieszenie akcji serca i związane z jednonczesnym podawaniem glikozydów naparstnicy lub pewnych przeciwarytmicznych z produktów leczniczych.

eᶜ

l Leczenie: Telmisartan nie jest usuwany przez hemofiltrację i nie podlega dializie. Pacjent powinien być ściśle obserwowany, należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Postępowanie zależy kᵗ

czasu, jaki upłynął od przyjęcia leku i ciężkości objawów. Zaleca się sprowokowanie wymiotów ᵒⁱ⁽ᵈˡᵘdᵇᵘ⁾ płukanie żołądka. W leczeniu przedawkowania pomocny może się okazać węgiel aktywowany. Noacljeeżnytaczęsto kontrolować stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy. Jeśli wystąpi niedociśnienie, pa należy ułożyć w pozycji na plecach, szybko podać sole i płyny.

Pʳ

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: blokery receptora angiotensyny II i diuretyki, kod ATC: C09DA07. u oᵗ Kinzalkomb jest produktem złożonym zawierającym bloker receptora angiotensyny II, telmisartan i

ʳ diuretyk tiazydowy, hydrochlorotiazyd. Połączenie tych składników ma sumujące się działanie oᵇ przeciwnadciśnieniowe, powodujące zmniejszenie ciśnienia krwi w większym stopniu niż każdy składnik osobno. Produkt leczniczy Kinzalkomb stosowany raz na dobę wywołuje efektywne i dᵒ

regularne zmniejszenie ciśnienia krwi we wszystkich dawkach terapeutycznych.

e Mechanizm działania ⁱ

Telmisartan jest skutecznym, doustnym, wybiórczym blokerem receptora podtypu 1e dⁿla angiotensyny z II (AT₁). Dzięki bardzo dużemu powinowactwu telmisartan wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania c z receptorem podtypu AT₁, który jest odpowiedzialny za znane mechanizmy dzziałania angiotensyny II. Telmisartan nie wykazuje nawet częściowych działań agonistycznych w stosunku do receptora AT₁.

uˢ

Telmisartan selektywnie łączy się z receptorem AT₁. Wiązanie jest długotrwałe. Telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT₂ oraz innych słabiej

ᵖ poznanych receptorów AT. Funkcja tych receptorów nie jest poznana, tak samo jak nieznany jest efekt dᵒ

ich nadmiernej stymulacji angiotensyną II, której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu. Telmisartan zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu. Telmisartan nie hamuje aktywności reninowej nᵃ

osocza oraz nie blokuje kanałów jonowych. Telmisartan nie hamuje enzymu konwertującego a angiotensynę (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy. Tak więc nie należy się spodziewać nasilenia działań niepożądanych związⁱanych z działaniem bradykininy.

U zdrowych ochotników dawka 80 mg prawie całkowiciee hⁿamuje wzrost ciśnienia tętniczego l wywołany angiotensyną II. To hamujące działanie utrzymuje się w ciągu 24 godz. i jest wciąż mierzalne w okresie do 48 godzin. wᵒ z Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego pᵒ

tiazydów nie został do końca poznany. Tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiękoszając wydalanie sodu i chlorku w przybliżeniu w osoczu,gzwiększenie podobnych ilościach. Działanie diuretyczne HCTZ powoduje zmniejszenie objętości osocza, zwiększenie aktywności reniny w wydzielania aldosteronu, co prowadzi do nᵉ

zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem oraz zmniejszenia stężenia potasu w surowicy. Przyjmuje się, że jednocazżesne podawanie telmisartanu powoduje, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron,w zatrzymanie utraty potasu związane z działaniem diuretyków. W przypadku stosowania HCTZ, diureza rozpoczyna się po 2 godzinach, a maksymalny efekt zostaje z osiągnięty po około 4 godzinach, działanie utrzymuje się przez 6-12 godzin.

bᵉ

Działanie farmakodynyamiczne

Leczenie samoistnegzodnaawdkciiśnienia tętniczego

c Po podaniu pierwszej telmisartanu działanie hipotensyjne ujawnia się stopniowo w ciągu

ᵢₐ

3 godz. Maksymnalⁱne obniżenie ciśnienia krwi jest osiągane zwykle po upływie 4 do 8 tygodni od z rozpoczęcia leczen i utrzymuje się przez cały okres leczenia.

c Ambulatoryejne pomiary ciśnienia dowiodły, że działanie hipotensyjne utrzymuje się na stałym l poziomie w okresie 24 godzin od przyjęcia leku, obejmując również okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem następnej dawki leku. Potwierdzają to wyniki badań klinicznych kontrolowanych placebo, kᵗ

których prowadzono pomiary maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego i obniżenia ciśnienia ʷtętdniᵘczego bezpośrednio przed przyjęciem kolejnej dawki leku (parametr określany jako „through to poeak ratio” wynosił stale powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg jak i 80 mg).

r P

Telmisartan podany chorym z nadciśnieniem tętniczym obniża ciśnienie rozkurczowe i skurczowe, nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jest porównywalna do innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych (co wykazano w klinicznych badaniach porównawczych telmisartanu z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem).

W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze powraca do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia stopniowo, w ciągu kilku dni, bez zjawiska odbicia (tzw. „rebound hypertension”).

u t W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących dwie metody leczenia hipotensyjnego, o częstość występowania suchego kaszlu po telmisartanie była mniejsza niż po inhibitorach enzymu r konwertującego angiotensynę.

oᵇ

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

dᵒ Zapobieganie chorobom układu sercowo-naczyniowego

W badaniu klinicznym ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination weith Ramipril i Global Endpoint Trial) porównywano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz jednoczesnnego podawania telmisartanu i ramiprylu na wyniki leczenia w obrębie układu sercowo-n satcwziyenrdiozwoneogeochuorobę

25 620 pacjentów w wieku 55 lat lub starszych, u których w wywiadzie c wieńcową, udar mózgu, przemijający atak niedokrwienny (TIA), chorobę tętnizc obᶻwodowych lub cukrzycę typu 2 z udokumentowanym uszkodzeniem narządowym (np. retinospatią, przerostem lewej komory serca, makro- i mikroalbuminurią), co stanowi populację obarczoną ryzykiem wystąpienia pᵘ

zdarzeń sercowo-naczyniowych.

grup:

dᵒ

Pacjentów losowo przydzielono do jednej z trzech następujących grupy otrzymującej telmisartan a w dawce 80 mg (n=8 542), grupy otrzymującej ramipryl w dawce mg (n=8 576) lub grupy n¹⁰

otrzymującej jednocześnie telmisartan w dawce 80 mg i ramipryl w dawce 10 mg (n=8 502). Mediana a okresu obserwacji wyniosła 4,5 roku.

i

Wykazano podobne działanie telmisartanu i ramiprylu we zaⁿkresie zmniejszenia częstości zakończony występowania pierwszorzędowego złożonego punktu kooˡńcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie w zgonem, udar mózgu nie zakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej nziewydolności serca). Pierwszorzędowy punkt telmisartanuo obec końcowy występował z podobną częstością w grupach przyjmujących telmisartan (16,7%) i ramipryl p (16,5%). Współczynnik ryzyka dla w ramiprylu wynosił 1,01 (97,5% CI 0,9-1,10), p (non-inferiority) = 0,0019 z marginesem wyonroyslzącym 1,13). Odsetek zgonów z dowolnej przyczyny u pacjentów przyjmujących telmisartan i ramip wynosił odpowiednio 11,6% i 11,8%.

eᵍ

n Wykazano porównywalną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w zakresie drugorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercoawżo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem i udar mózgu nie zakońwczony zgonem [0,99 (97,5% CI 0,90-1,08), p (non-inferiority) = 0,0004], stanowiącego pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu klinicznym HOPE z (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), w którym porównywano działanie ramiprylu i placebo. bᵉ

y W badaniu klinicznyzm TRANSCEND, pacjentów z nietolerancją inhibitorów ACE-I, którzy spełniali c pozostałe kryteria włączenia do badania zastosowane także w badaniu ONTARGET, losowo przydzielono don grⁱupy przyjmującej telmisartan w dawce 80 mg (n=2 954) lub placebo (n=2 972), z podawane jako uzupełnienie dla standardowo przyjmowanego leczenia. Mediana okresu obserwacji c wyniosła 4e lata i 8 miesięcy. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy częstości występowania l pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał t sercowego nie zakończony zgonem, udar mózgu nie zakończony zgonem lub hospitalizacja z k mięśnia zastoinowej niewydolności serca) [15,7% w grupie przyjmującej telmisartan i 17,0% w grupie ᵖoᵒtrdʷzyᵘᵒmᵈᵘującej placebo, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,92 (95% CI 0,81-1,05; p=0,22]. W oodcnzieysniieonwiuyc dho, d zrauwgaołrzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-r na serca nie zakończony zgonem oraz udar mózgu nie zakończony zgonem)

P

wykazano korzyści związane ze stosowaniem telmisartanu w porównaniu do placebo [0,87 (95% CI 0,76-1,00, p=0,048)]. Nie wykazano różnic między badanymi grupami w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI 0,85-1,24).

U pacjentów przyjmujących telmisartan rzadziej zgłaszano występowanie kaszlu oraz obrzęku naczynioruchowego niż u pacjentów otrzymujących ramipryl, natomiast częściej zgłaszano występowanie niedociśnienia.

Jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu ze stosowaniem ramiprylu lub telmisartanu w monoterapii. W przypadku jednoczesnego u stosowania telmisartanu i ramiprylu odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zgonówoᵗ z dowolnej przyczyny był większy. Ponadto, w grupie jednocześnie stosującej telmisartan i ramipryl

ʳ znacznie częściej występowały hiperkaliemia, niewydolność nerek, niedociśnienie oraz omdlenia. Z oᵇ tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej populacji pacjentów.

dᵒ W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z uedziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy ostatnio przebyli udar, odnotowano zwiękⁱszoną częstość występowania posocznicy w odniesieniu do telmisartanu w porównaniu do placebo,e 0ⁿ,70% vs. 0,49% z [zmniejszenie ryzyka 1,43 (95% przedział ufności 1,00-2,06)]; częstość występowania posocznicy c zakończonej zgonem była zwiększona u pacjentów przyjmujących telmisartanz (0,33%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (0,16%) [zmniejszenie ryzyka 2,07 (95% przedział uˢ

ufności 1,14-3,76)]. Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo spowodowane aktualnie nieznanym

ᵖ mechanizmem.

dᵒ

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmisartan nᵃ

Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The a Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z blokerami receptora angiotensyny II. ⁱ

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem peaⁿcjentów z chorobami układu sercowo-l naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowywchᵒ. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji patrz pod nagłówkiem „Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym”. Badanie VA

ᶻ NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią pᵒ

cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystonego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano

ᵍ zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu nᵉ

z monoterapią. Ze względu na podobżieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz blokerów receptora angiotensynwy IᵃI.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE z oraz blokerów receptora angiotensyny II.

(angb.ᵉ

Badanie ALTITUDE y Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal

Disease Endpoints) bzyło zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do c standardowego leczenia inhibitorem ACE lub blokerem receptora angiotensyny II u pacjentów z i cukrzycą z toysptauło 2n i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.

z Badanie przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. odniesieniu

Zgony serceowᶜo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren l w do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, kᵗ

wBaydstauęnpiaowanie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

niedociśnienie

oᵈ epidemiologiczne nad długotrwałym stosowaniem HCTZ wykazały, że redukuje on ryzyko śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z chorobami serca i naczyń.

Pʳ

Wpływ połączenia stałych dawek telmisartanu i hydrochlorotiazydu na śmiertelność i zachorowalność osób z chorobą sercowo-naczyniową jest dotychczas niepoznany.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC. W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i

8 629 osób z SCC, które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby. Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka

≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC u rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem oᵗ zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia

ʳ narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano oᵇ 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między dᵒ

łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,e5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg) (patrz również punkt 4.4). ⁱ eⁿ

zₜᵤ

Dzieci i młodzież

c Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań prozduk leczniczego Kinzalkomb we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w nadcisśnieniu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

pᵘ

5.2 Farmakokinetyka

dᵒ

Łączne podawanie HCTZ i telmisartanu zdaje się nie wpływać u zdrowych pacjentów na nᵃ

farmakokinetykę żadnej z substancji.

a i Wchłanianie n

Telmisartan: Po podaniu doustnym maksymalne stężeniee jest osiągane po 0,5 do 1,5 godziny.

l Całkowita biodostępność telmisartanu w dawkach 40 mog i 160 mg wynosiła odpowiednio 42% i 58%. Pokarm nieznacznie zmniejsza biodostępność telmiswartanu, pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zmniejsz pao sdiaęn oia o,k sotęłoże 6n%iez peolmpoisdaarntainuu tabletki 40 mg i o około 19% po dawce 160 mg. Po trzech godzinach od t w osoczu osiąga podobny poziom, pᵒ

niezależnie od tego czy telmisartan był przyjęty na czczo czy po posiłku. Niewielkie zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) nie powinno powodowaoć zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Podczas g powtarzanego podawania telmisartan nie kumuluje się znacząco w osoczu.

e Hydrochlorotiazyd: Po doustnym podaniu złożonego produktu leczniczego o ustalonej dawce, n maksymalne stężenie HCTZ zostajeż osiągnięte po 1 do 3 godzinach. Na podstawie skumulowanego wydalania nerkowego HCTZ, jego całkowita biodostępność wynosiła około 60%.

wᵃ

Dystrybucja

z Telmisartan silnie wiąże sięe z białkami osocza (> 99,5%), głównie z albuminą i z kwaśną glikoproteiną alfa-1. Poz zobrna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazuje na dodatkowe łączenie sięy tkankami.

Hydrochlorotiazyd wziąże się z białkami osocza w 64%, a jego pozorna objętość dystrybucji wynosi c 0,8±0,3 l/kg.

i n jeszt

Metabolizm

Telmisartaneᶜ metabolizowany przez sprzęganie do farmakologicznie nieaktywnego l acyloglukuronidu. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem znalezionym u ludzi.

t Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego ¹⁴C telmisartanu glukuronid stanowił około 11% mieruzoᵏnej radioaktywności w osoczu. W metabolizmie telmisartanu nie biorą udziału izoenzymy cydtochrom P450.

Hoydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany w organizmie ludzkim.

Pʳ

Eliminacja

Telmisartan: Po podaniu dożylnym lub doustnym telmisartanu znakowanego węglem ¹⁴C większa część podanej dawki (> 97%) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest większy niż 1 500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił

20 godzin.

Hydrochlorotiazyd jest prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej w moczu. Około 60% dawki doustnej jest eliminowane w ciągu 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy wynosi około 250-300 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 10 do 15 godzin. u oᵗ Liniowość lub nieliniowość

bʳ Telmisartan: Farmakokinetyka doustnie podanego telmisartanu jest nieliniowa w zakresie dawek od o 20 mg do 160 mg ze wzrostem stężenia w osoczu (Cₘₐₓ i AUC) większym niż proporcjonalny do wzrostu dawki. Podczas powtarzanego podawania telmisartan nie kumuluje się znacząco w osoczu.

dᵒ Hydrochlorotiazyd wykazuje farmakokinetykę liniową.

e Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów ⁱ eⁿ

wiekuz młodszych

Pacjenci w podeszłym wieku

c Farmakokinetyka telmisartanu nie różni się w populacji osób w podeszłym z i pacjentów. s pᵘ

Płeć

o Stężenia telmisartanu w osoczu są na ogół 2-3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże w d badaniach klinicznych nie wykazano istotnie wzmożonej reakcji na lek lub zwiększonej częstości a występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Nie ma więc potrzeby modyfikacji dawki.

n Zanotowano tendencję do większego stężenia HCTZ w osoczu u kobiet niż u mężczyzn. Nie uważa się a jej za istotną klinicznie.

nⁱ

Zaburzenia czynności nerek e l U pacjentów z niewydolnością nerek poddawanych diaolizie obserwowano mniejsze stężenia w osoczu. Telmisartan silnie wiąże się z białkami osocza u osówb z niewydolnością nerek i nie można go usunąć za pomocą dializy. Okres półtrwania elimina ncejire pkoz,zsozsytabłk noiśećzmieniony u pacjentów z niewydolnością

ₑₘ

nerek. U pacjentów z zaburzoną czynnością eliminacji HCTZ jest zmniejszona. W pᵒ

typowym badaniu, u pacjentów ze średnim klirens kreatyniny na poziomie 90 ml/min, okres półtrwania eliminacji HCTZ był zwiększonoy. U pacjentów bez czynności nerek, okres półtrwania g eliminacji wynosi 34 godziny.

pacjentnówᵉ

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u aż z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększenie całkowitej biodostępności do prwawie 100%. Okres półtrwania eliminacji pozostał nie zmieniony u pacjentów z niewydolnością wątroby.

z e 5.3 Przedkliniczne dabne o bezpieczeństwie

y W badaniach przedklzinciicśnznieyncihem do, t dyacwząkciych łącznego podawania telmisartanu i HCTZ u szczurów i c psów z prawidłowym powodujące ekspozycję, porównywalne z klinicznymi i dawkami terapeuntycznymi, nie powodowały żadnych dodatkowych zmian, które nie byłyby wcześniej z odnotowane w przypadku każdej z substancji podawanej oddzielnie. Obserwacje toksykologiczne c poczynionee w tych badaniach wydają się nie mieć znaczenia w przypadku zastosowania l terapeutycznego u ludzi.

t k Obseurwacje toksykologiczne znane również z badań przedklinicznych inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę oraz blokerów receptora angiotensyny II wskazują na: zmniejszenie poaᵈrametrów dotyczących czerwonych krwinek (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu), zmiany hemodynamiczne nerek (zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny),

Pʳ

zwiększenie aktywności reniny w osoczu, hipertrofię lub hiperplazję komórek aparatu przykłębuszkowego oraz uszkodzenia śluzówki żołądka. Uszkodzeniom przewodu pokarmowego można było zapobiegać podając doustnie roztwory soli i poprzez izolowanie zwierząt w grupach. U psów zaobserwowano rozszerzenie i zanik kanalików nerkowych. Uważa się, że działanie to jest związane z aktywnością farmakologiczną telmisartanu. Nie zaobserwowano wpływu telmisartanu na płodność u kobiet lub mężczyzn.

Nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na teratogenne działanie produktu, jednak po zastosowaniu toksycznych dawek telmisartanu obserwowano wpływ na rozwój noworodka, np. u mniejsza masa ciała lub opóźniony czas otwarcia oczu. oᵗ W badaniach in vitro nie wykazano działania mutagennego telmisartanu i odpowiedniego działania

ʳ klastogennego, nie ma również dowodów na działanie rakotwórcze u szczurów i myszy. Badania z oᵇ HCTZ w niektórych modelach doświadczalnych wykazały niejednoznacznie działanie genotoksyczne lub rakotwórcze.

dᵒ

W celu uzyskania informacji o fetotoksyczności produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd patrz punkt 4.6. e

ⁱ

eⁿ

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

c z 6.1 Wykaz substancji pomocniczych

uˢ

Laktoza jednowodna

ᵖ Magnezu stearynian

dᵒ

Skrobia kukurydziana

Meglumina

nᵃ

Celuloza mikrokrystaliczna

a Powidon (K25)

Żelaza tlenek czerwony (E172) ⁱ

Sodu wodorotlenek eⁿ l Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Sorbitol (E420) wᵒ

pᵒ

Nie dotyczy.

gᵒ

6.3 Okres ważności

nᵉ

3 lata aż

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceńb dᵉotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w orygyinalny opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

z c 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

i n z Blistry Aluminium/Aluminium (PA/Al/PVC/Al lub PA/PA/Al/PVC/Al). Jeden blister zawiera 7 lub 10 tabletek.eᶜ

l opakowań:

kᵗ

WielukośBcilistry po 14, 28, 56 lub 98 tabletek lub

⁻⁻ Perforowane blistry podzielone na dawki pojedyncze, zawierające 28 x 1 tabletka.

oᵈₑ

Ni wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Pʳ

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Produkt leczniczy Kinzalkomb należy przechowywać w szczelnym blistrze ze względu na higroskopijne właściwości tabletek. Tabletki należy wyjmować z blistra bezpośrednio przed przyjęciem.

Czasami zdarza się, że zewnętrzna powłoka blistra odkleja się od wewnętrznej pomiędzy kieszeniami blistra. W tych przypadkach nie ma potrzeby podejmowania żadnych działań.

u t Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z o lokalnymi przepisami.

ʳ oᵇ

7. Podmiot odpowiedzialny

e i Bayer AG

51368 Leverkusen eⁿ

z Niemcy

c z s 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTUpᵘ

Kinzalkomb 40 mg/12,5 mg tabletki dᵒ

EU/1/02/214/001-005

nᵃ

Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg tabletki

a EU/1/02/214/006-010

nⁱ

e l 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIwA ᵒ

z Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 kwietnia 2002 pᵒ

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 kwietnia 2007

gᵒ

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

aż

Szczegółowe informacje o tym w produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków (EMA) http://www.ema.europa.eu.

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

i

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego.

w z Złożony produkt leczniczy o ustalonej dawce Kionzalkomb (zawierający telmisartan w dawce 80 mg i hydrochlorotiazyd (HCTZ) w dawce 25 mg) jepst wskazany do stosowania u osób dorosłych, u których ciśnienie tętnicze nie jest kontrolowane w wystarczający sposób produktem leczniczym Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg (zawierającym telmisartang wᵒ dawce 80 mg i HCTZ w dawce 12,5 mg) lub u pacjentów, którzy wcześniej byli ustabilizowani za pomocą telmisartanu i HCTZ podawanych osobno. nᵉ

aż

w Dawkowanie

Złożony produkt leczniczy oz ustalonej dawce powinien być przyjmowany przez pacjentów, u których nadciśnienie nie jest dostatecznie kontrolowane samym telmisartanem. Zaleca się indywidualne bᵉ

dostosowanie dawki każdego ze składników produktu, przed zastosowaniem ustalonej dawki produktu y roduktem złożonego. Jeśli uzna się to za klinicznie odpowiednie, może być rozważona bezpośrednia zmiana z monoterapii na teracpiyę p złożonym o ustalonej dawce.

i n

• Produkt leczznicz Kinzalkomb 80 mg/25 mg może być podawany raz na dobę, pacjentom, u których cciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane po zastosowaniu produktu e leczniclzego Kinzalkomb 80 mg/12,5 lub u pacjentów którzy wcześniej byli ustabilizowani za telmisartanu i HCTZ podawanych osobno.

pokmᵗocą

leczniczy Kinzalkomb jest również dostępny w dawkach 40 mg/12,5 mg i 80 mg/12,5 mg. Proddᵘukt o Pacjenci w podeszłym wieku

Pʳ

Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek

Doświadczenie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest niewielkie, ale nie wskazuje ono na niekorzystny wpływ na nerki i dostosowanie dawki nie jest uważane za konieczne. Zaleca się okresowe monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu złożony produkt leczniczy o ustalonej dawce jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny

< 30 ml/min) (patrz punkt 4.3).

Telmisartan nie jest usuwany z krwi przez hemofiltrację i nie podlega dializie. u oᵗ Zaburzenia czynności wątroby r U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby produkt leczniczy oᵇ Kinzalkomb należy podawać z zachowaniem ostrożności. Nie należy przekraczać dawki telmisartanu 40 mg raz na dobę. Złożony produkt leczniczy o ustalonej dawce jest przeciwwskazany u pacjentów dᵒ z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby tiazydy powinny być stosowane z ostrożnością (patrz punkt 4.4). e i n Dzieci i młodzież eKinzalkomb leczniczezgo

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kinzalkomb c u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu z u dzieci i młodzieży.

uˢ

Sposób podawania

oᵖ

Tabletki produktu leczniczego Kinzalkomb należy przyjmować doustnie raz na dobę, połykając d w całości i popijając płynem. Produkt można przyjmować niezależnie od posiłków.

nᵃ

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego a Produkt leczniczy Kinzalkomb należy przechowywać w szczelnym blistrze ze względu na i higroskopijne właściwości tabletek. Tabletkę należy wyjąć z blistra tuż przed zażyciem (patrz punkt 6.6). eⁿ oˡ

• Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. pᵒ
• Nadwrażliwość na inne pochodne sulofonamidowe (HCTZ jest pochodną sulfonamidową).
• Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.4 i 4.6).

eᵍ

• Zastój żółci i niedrożność dróg żółciowych.

n

• Ciężka niewydolność wątroby.
• Ciężka niewydolność nerek a (kżlirens kreatyniny < 30 ml/min), bezmocz.
• Oporna na leczenie hipokwaliemia, hiperkalcemia.

pacjentów

Jednoczesne stosowanie telemᶻisartanu/HCTZ z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u 60b z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR < ml/min/1,73 m²) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

y z c 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania i n Ciąża z

Nie należy roczpoczynać leczenia blokerami receptora angiotensyny II u pacjentek w ciąży. O ile planującyche kontynuacja leczenia za pomocą blokera receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek l t ciążę należy zastosować leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie blokerami receptora angiotensyny uᵏ

należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6). bᴵᴵezpieczeństwa oᵈ

Zaburzenia czynności wątroby

PʳPonieważ telmisartan jest eliminowany w żółci, telmisartanu/HCTZ nie wolno stosować u pacjentów z zastojem żółci, niedrożnością dróg żółciowych lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3).

U tych pacjentów można spodziewać się zmniejszonego klirensu wątrobowego telmisartanu.

Ponadto należy zachować ostrożność w przypadku podawania telmisartanu/HCTZ pacjentom z zaburzeniem czynności wątroby lub z postępującą chorobą wątroby, ponieważ nieznaczne zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą przyśpieszyć wystąpienie śpiączki wątrobowej. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania telmisartanu/HCTZ u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe u t Stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolności o nerek podczas podawania leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron pacjentomr z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy nerkowej w przypadku jednej oᵇ czynnej nerki.

dᵒ Zaburzenia czynności nerek i stan po przeszczepieniu nerki

Telmisartanu/HCTZ nie wolno stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (kleirens i kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Brak doświadczenia odnośnie stosowania telmisartanu/HCTZ u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki. Istneieⁿją niewielkie zᵢₐ

doświadczenia w stosowaniu telmisartanu/HCTZ u pacjentów z łagodną i umiarkowaną c niewydolnością nerek, w związku z tym zaleca się okresowe monitorowanie stzężen potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy krwi. U pacjentów z zaburzeniamsi czynności nerek może wystąpić azotemia związana z podawanym diuretykiem tiazydowym.

pᵘ

Telmisartan nie jest usuwany z krwi przez hemofiltrację i nie podlega dializie.

dᵒ

Pacjenci ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i (lub) zmniejszonym stężeniem sodu

Objawowe niedociśnienie tętnicze, szczególnie po pierwszej dawce, może wystąpić u chorych ze nᵃ

zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i(lub) zmniejszonym stężeniem sodu w wyniku a intensywnego leczenia moczopędnego, ograniczenia spożycia soli, biegunki lub wymiotów.

i Zaburzenia te, w szczególności zmniejszenie objętości wewnnątrznaczyniowej i (lub) zmniejszenie stężenia sodu, powinny zostać wyrównane przed podanieem produktu leczniczego Kinzalkomb.

W przypadku stosowania HCTZ obserwowano izolowoanˡe przypadki hiponatremii z towarzyszącymi objawami neurologicznymi (nudności, postępująca dwezorientacja, apatia).

z Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-Angiotensin-

pᵒ

Aldosterone)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) zwiększgaᵒ

(ang. Angiotensin Converting Enzyme), blokerów receptora angiotensyny II (ARB) (ang. Angiotensin Receptor Blockers) lub aliskirenu ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia nᵉ

czynności nerek (w tym ostrej niewyżdolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez a jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (pwatrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być z prowadzone wyłącznie pode nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie n eelefrkotrpoaltiitąóbwukorrzayzc coiśwnąienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z y c nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz blokerów receptora azngiotensyny II.

c z

związanie

Inne stany n pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron z U chorych, u których napięcie naczyniowe i czynność nerek zależą głównie od aktywności układu renina-angieotᶜensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca lub w l przebiegu chorób nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej) podawanie leków wpływających na t ten układ było związane z gwałtownym obniżeniem ciśnienia krwi, hiperazotemią, oligurią oraz uᵏ ostrą niewydolnością nerek (patrz punkt 4.8).

ʳᶻᵃᵈᶻᵏᵒ,

Poieᵈrwotny hiperaldosteronizm

r Chorzy z pierwotnym hiperaldosteronizmem przeważnie nie odpowiadają na leczenie lekami

P

przeciwnadciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna.

Tak więc stosowanie telmisartanu/HCTZ w tych przypadkach nie jest zalecane.

Zwężenie zastawki aortalnej i dwudzielnej, przerostowa kardiomiopatia zawężająca

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub dwudzielnej, lub przerostową kardiomiopatią zawężającą.

u insulinę Wpływ na metabolizm i układ dokrewny oᵗ Leczenie tiazydem może zaburzać tolerancję glukozy. U pacjentów z cukrzycą przyjmujących r lub doustny lek przeciwcukrzycowy oraz telmisartan może wystąpić hipoglikemia. Dlatego u tych oᵇ pacjentów należy monitorować stężenie glukozy; konieczna może być również modyfikacja dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych. Cukrzyca utajona może się ujawnić w trakcie dᵒ

leczenia tiazydem.

e i Leczenie diuretykami powoduje zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów, jednnak po dawce 12,5 mg zawartej w tym produkcie leczniczym nie odnotowano żadnego lub odnotoewano niewielki z wpływ na ich stężenie. U niektórych pacjentów przyjmujących tiazyd wystąpienie objawów c związanych z hiperurykemią lub dną moczanową może zostać przyśpieszone. z s Zaburzenia równowagi elektrolitowej

pᵘ

Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów przyjmujących diuretyki, okresowe monitorowanie stężenia elektrolitów w surowicy powinno być wykonywane w odpowiednich odstępach czasu.

dᵒ

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (w a tym hipokaliemię, hiponatremię i alkalozę hipochloremiczną). Objawami ostrzegającymi o n zaburzeniach równowagi wodno-elektrolitowej są suchość błony śluzowej jamy ustnej, wzmożone a pragnienie, astenia, letarg, senność, niepokój, bóle mięśniowe lub skurcze, męczliwość mięśni, i obniżone ciśnienie tętnicze, oliguria, tachykardia, zaburzenia dotyczące układu pokarmowego takie jak nudności i wymioty (patrz punkt 4.8). eⁿ oˡ

• Hipokaliemia w

Chociaż w przypadku stosowania diuretyków tiazyzdowych może dojść do hipokaliemii, jednoczesna wątroby, ᵤ

terapia telmisartanem może zmniejszyć hipokaliemię wywołaną przez diuretyki. Ryzyko hipokaliemii pᵒ

jest większe u pacjentów z marskością pacjentów, u których dochodzi do szybkiej diurezy lub u pacjentów, którzy przyjmują doustnie nₘieodpowiednią ilość elektrolitów lub są leczeni gᵒ

jednocześnie kortykosteroidami lub hormone adrenokortykotropowym (ACTH) (patrz punkt 4.5).

nᵉ

• Hiperkaliemia ż

Z drugiej strony, z powodu antagoanistycznego działania telmisartanu, składnika tego produktu leczniczego, na receptor angiotewnsyny II (AT₁) może wystąpić hiperkaliemia. Pomimo faktu, że nie odnotowano klinicznie objawowych przypadków wystąpienia hiperkaliemii związanej ze stosowaniem z telmisartanu/HCTZ, czynniki ryzyka związane z jej wystąpieniem obejmują niewydolność nerek i (lub) niewyd poolntaosś,ć p soewrcinabn oyrᵉaz cukrzycę. Diuretyki oszczędzające potas, suplementy potasu lub sole zawierające y być stosowane z dużą ostrożnością podczas terapii telmisartanem/HCTZ (patrz punkt 4.5). z c i

• Alkaloza hnipochloremiczna z Niedobór chlorków na ogół jest umiarkowany i nie wymaga leczenia.

c e l

• Hiperkalcemia t Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, co może spowodować przejściowe i k zwiększenie stężenia wapnia w surowicy, przy braku innych, znanych zaburzeń nmieedtwaᵘbieollkiizemu wapnia. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonej nadczynności przytarczyc.

Toiazydy powinny zostać odstawione przed przeprowadzeniem badań czynnościowych przytarczyc.

r P

• Hipomagnezemia

Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może doprowadzić do hipomagnezemii (patrz punkt 4.5).

Różnice etniczne

Podobnie jak w przypadku innych blokerów receptora angiotensyny II, telmisartan jest wyraźnie mniej skuteczny w leczeniu nadciśnienia u osób rasy czarnej, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania zmniejszonego stężenia reniny w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem.

u Choroba niedokrwienna serca oᵗ Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnienia

ʳ krwi u pacjentów z kardiomiopatią niedokrwienną lub z chorobą niedokrwienną serca może oᵇ spowodować zawał serca lub udar.

dᵒ Informacje ogólne

Reakcje nadwrażliwości na HCTZ mogą wystąpić u pacjentów z lub bez alergii czy astmey oskrzelowej w wywiadzie, jednakże takie epizody są bardziej prawdopodobne u pacjentów z obciążoⁱ nym wywiadem. eⁿ z Istnieją doniesienia o zaostrzeniu lub aktywacji tocznia rumieniowatego układowego po przyjęciu c diuretyków tiazydowych, w tym HCTZ. z

W związku ze stosowaniem tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki reakcji uˢ

nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości podczas leczenia, zaleca się przerwanie podawania leku. Jeśli ponowne rozpoczęcie podawania leku

ᵖ wydaje się być konieczne, zaleca się osłanianie ciała przed światłem słonecznym lub sztucznym dᵒ

promieniowaniem UVA.

nᵃ

Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i jaskra

a z zamkniętym kątem przesączania

Hydrochlorotiazyd, będący sulfonamidem, może powodowaćⁱ swoiste reakcje prowadzące do nadmiernego nagromadzenia płynu między naczyniówkąe aⁿ twardówką z ograniczeniem pola widzenia, l ostrej przejściowej krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania. Objawy obejmują nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub bwólᵒ oczu, które zwykle występują w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia terapii lekiem. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem

ᶻ przesączania może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Leczenie w pierwszej kolejności polega na jak pᵒ

najszybszym odstawieniu hydrochlorotiazydu. W przypadku, gdy nie udaje się opanować ciśnienia wewnątrzgałkowego, należy rozważyć niezowłoczne podjęcie leczenia chirurgicznego lub zachowawczego. Do czynników ryzyka rozwoju ostrej jaskry zamkniętym kątem przesączania może

ᵍ należeć uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

nᵉ

ż Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

W dwóch badaniach epidemiolowgiᵃcznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC) (ang. Non-Meᶻlanoma Skin Cancer) [raka podstawnokomórkowego (BCC) (ang. Basal Cell Carcinoma) i raka koblcᵉzystokomórkowego (SCC) (ang. Squamous Cell Carcinoma)] w warunkach zwiększająycej się łącznej ekspozycji organizmu na HCTZ (patrz punkt 4.8). W mechanizmie rozwojzu NMSC mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ.

c i sPparcajwendtzóawni per,z cyzjymnujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularne z na skórze pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku dcziałań stwierdzeniea jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowanie l możliwych zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych t skóry, jak ograniczanie ekspozycji na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli to k

• odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z nmieodmżᵘloiwżloiśwceią wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały NoMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8).

Pʳ

Ostra toksyczność na układ oddechowy

Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Początkowo objawy obejmują duszność, gorączkę, osłabioną czynność płuc i niedociśnienie tętnicze. Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić produkt leczniczy Kinzalkomb i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS.

Obrzęk naczynioruchowy jelit u t U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II notowano występowanie obrzęku o naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występowały ból brzucha, nudności, r b wymioty i biegunka. Objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia antagonistami receptora angiotensyny II. o Jeśli u pacjenta zostanie rozpoznany obrzęk naczynioruchowy jelit, należy przerwać stosowanie telmisartanu i rozpocząć odpowiednią obserwację do czasu całkowitego ustąpienia objawówd.ᵒ

Laktoza e i Każda tabletka zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacnjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złegeo wchłaniania z glukozy-galaktozy.

c z Sorbitol

pruoˢduktu

Produkt leczniczy Kinzalkomb 80 mg/25 mg tabletki zawiera 338 mg sorbitolu w każdej tabletce. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego leczniczego.

oᵖ

d Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

nᵃ

Obserwowano przemijające zwiększenie stężenia litu surowicy i zwiększenie jego toksyczności w w ₘ

przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami konwertazy angiotensyny. Rzadko zanotowano z przypadki z blokerami receptora angiotensyny II (w ty telmisartan/HCTZ). Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie litu i telmisartanu/HCpTZᵒ(patrz punkt 4.4). Jeśli równoczesne stosowanie tych leków jest konieczne należy kontrolować stężenie litu w surowicy.

potasuo

Produkty lecznicze związane z utratą eᵍ i hipokaliemią (np. inne diuretyki kaliuretyczne, środki przeczyszczające, kortykosteroidy, ACnTH, amfoterycyna, karbenoksolon, sól sodowa penicyliny G, kwas salicylowy i jego pochodne).

aż

Jeżeli istnieje konieczność stosowania tych substancji jednocześnie z produktem zawierającym HCTZ w i telmisartan, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Mogą one nasilić działanie HCTZ na stężenie potasu w surowicy (zpatrz punkt 4.4).

bᵉ

Jodowe środki kontrastowe

y W przypadku odwodnienia spowodowanego stosowaniem diuretyków istnieje zwiększone ryzyko z ostrej czynnościowcej niewydolności nerek, zwłaszcza w trakcie stosowania dużych dawek jodowych i środków kontrastowych. Wymagane jest nawodnienie przed podaniem środka jodowego.

nₑ,

z Produkty leczcnicz które mogą spowodować zwiększenie stężenia potasu lub wywołać hiperkaliemię

e (np. inhibiltₙoₐry ACE, diuretyki oszczędzające potas, suplementy potasu, sole zawierające potas, cyklospotry lub inne produkty lecznicze takie jak sól sodowa heparyny).

istnieje konieczność stosowania tych produktów jednocześnie z produktem zawierającym HCTZ uᵏ

telmisartan, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Jak wynika z doświadczenia w

Jⁱ eżeli

stosowaniu innych produktów, które wpływają na układ renina-angiotensyna, jednoczesne stosowanie oᵈ

powyższych produktów może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy i w związku z Pʳtym nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze, na które wpływają zaburzenia stężenia potasu w surowicy

Należy okresowo monitorować stężenie potasu w surowicy oraz EKG w czasie stosowania telmisartanu/HCTZ jednocześnie z: produktami leczniczymi na których działanie wpływają zmiany stężenia potasu (np. glikozydy naparstnicy, leki przeciwarytmiczne);

lekami mogącymi wywołać „torsades de pointes” (w tym niektóre leki przeciwarytmiczne), dla których hipokaliemia jest czynnikiem predysponującym, takimi jak:

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid);
• niektóre leki przeciwpsychotyczne: (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, u trifluperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol,oᵗ droperydol);

ʳ - inne leki (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna iv., halofantryna, mizolastyna, oᵇ pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkamina iv.).

dᵒ Glikozydy naparstnicy

Wywołana tiazydami hipokaliemia lub hipomagnezemia sprzyja powstawaniu arytmii weywołanej glikozydami naparstnicy (patrz punkt 4.4). ⁱ eⁿ

digoksyną, Podczaszrozpoczynania, Digoksyna

c Obserwowano wzrost mediany maksymalnego stężenia digoksyny w osoczu (4z9%) i stężenia minimalnego (20%) gdy podawano telmisartan jednocześnie z s dostosowywania dawki i kończenia leczenia telmisartanem należy monitorować stężenie digoksyny w pᵘ

celu utrzymania w zakresie terapeutycznym.

dᵒ

Inne środki przeciwnadciśnieniowe

Telmisartan może nasilać działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.

nᵃ

aE, blokerów

Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorówn AⁱₙCᵢₐ receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występoewa zdarzeń niepożądanych, takich jak:

l niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynnośoci nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy blokeróww układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3,

4.4 i 5.1). z

pᵒ

Produkty lecznicze przeciwcukrzycowe (leki doustne i insulina)

Może być konieczne dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych (patrz punkt 4.4).

gᵒ

Metformina

nᵉ

Metformina powinna być ostrożnie sżtosowana: istnieje ryzyko kwasicy mleczanowej z powodu potencjalnej niewydolności nerek wywołanej przez HCTZ.

wᵃ

Kolestyramina i kolestypol (żywice)

Wchłanianie HCTZ jest zabuᶻrzone w obecności żywic wymieniających aniony.

bᵉ

Niesteroidowe N leLkiP pZr)zyeciwzapalne

NLPZ (tj. kwas acetyzlosalicylowy w dawce o działaniu przeciwzapalnym, inhibitory COX-2 i c nieselektywne mogą zmniejszać działanie diuretyczne, natriuretyczne i przeciwnadciśnieniowe i diuretyków n tiearzeykndowych i blokerów receptora angiotensymy II. U niektórych pacjentów z zaburzoną z czynnością (np. pacjenci odwodnieni lub pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek) jedneocᶜzesne podanie blokerów receptora angiotensyny II i środków hamujących l cyklooksygenazę może powodować dalsze zaburzenie czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek, która jest zwykle stanem odwracalnym. Dlatego takie skojarzenie leków powinno być kᵗ

z dużą ostrożnością, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być sotdodpsooᵘwwiaendenio nawodnieni, należy również rozważyć konieczność monitorowania czynności nerek po roozpoczęciu terapii towarzyszącej, a później okresowo.

r P

W jednym badaniu jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu spowodowało 2,5-krotne zwiększenie AUC₀₋₂₄ i Cₘₐₓ ramiprylu i ramiprylatu. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane.

Aminy presyjne (np. noradrenalina)

Ich działanie może być osłabione.

Niedepolaryzujące środki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna)

Działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie szkieletowe może być nasilone przez HCTZ.

u oᵗ r go Produkty lecznicze stosowane w dnie (np. probenecyd, sulfinpyrazon i allopurynol)

oᵇ Może okazać się konieczne dostosowanie dawki leków zwiększających wydalanie kwasu moczowe z moczem, ponieważ HCTZ może zwiększyć stężenie kwasu moczowego w surowicy. Może okazać dᵒ się konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpyrazonu. Jednoczesne podawanie tiazydu może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol. e i n Sole wapnia jegoezmniejszonym produktózw

Diuretyki tiazydowe mogą zwiększyć stężenie wapnia w surowicy w związku z c wydalaniem. Jeśli zajdzie potrzeba stosowania suplementów wapnia lub z leczniczych oszczędzających wapń (np. leczenie witaminą D), należy monitorować stężensie wapnia w surowicy i odpowiednio dostosować dawkę wapnia.

pᵘ

w Beta-adrenolityki i diazoksyd

dᵒ

Tiazydy mogą zwiększyć działanie hiperglikemizujące beta-adrenolitykó i diazoksydu.

nᵃ

Środki antycholinergiczne (np. atropina, biperyden)

a Mogą zwiększyć biodostępność diuretyków tiazydowych poprzez zmniejszenie perystaltyki jelit i i zmniejszenie współczynnika opróżniania żołądka.

eⁿ

Amantadyna oˡ

Tiazydy zwiększają ryzyko wystąpienia objawów niwepożądanych wywoływanych przez amantadynę.

z o Środki cytotoksyczne: (np. cyklofosfamid, metotreksat) p Tiazydy mogą zmniejszyć wydalanie nerkowe cytotoksycznych produktów leczniczych i nasilić ich hamujące działanie na czynność szpiku.

gᵒ

Można oczekiwać, że ze względu na farmakologiczne właściwości, następujące produkty lecznicze nᵉ

mogą nasilać hipotensyjne działanie wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, w tym telmisartanu: baklofen, amifostyna. aż

Ponadto, niedociśnienie ortostatwyczne może być spotęgowane przez alkohol, barbiturany, opioidowe leki przeciwbólowe lub leki przeciwdepresyjne.

z e 4.6 Wpływ na płodnobść, ciążę i laktację

y Ciąża

z c Nie zaleca się stosowania blokerów receptora angiotensyny II w pierwszym trymestrze ciąży (patrz nⁱ

punkt 4.4). Stozsowanie blokerów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane w drugim i trzecim c trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

e l

Brak okdpᵗowiednich danych dotyczących stosowania telmisartanu/HCTZ u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na proces rozmnażania się (patrz pᵖrᵘzdⁿeᵏᵘpᵗr 5o.w3a).dzone o PʳDane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są ostateczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo że nie ma danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z blokerami receptora angiotensyny II, z tą grupą leków mogą wiązać się podobne zagrożenia. O ile kontynuacja leczenia za pomocą blokera receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie blokerami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć inne leczenie.

Narażenie na działanie blokerów receptora angiotensyny II w drugim i trzecim trymestrze ciąży u t powoduje działanie toksyczne dla płodu (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie o kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrzr trymestru punkt 5.3).

oᵇ Jeżeli do narażenia na działanie blokerów receptora angiotensyny II doszło od drugiego ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne nerek i czaszki.

dᵒ Noworodki, których matki przyjmowały blokery receptora angiotensyny II, należy ściśle obserwować za względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4).e i

Doświadczenia ze stosowaniem HCTZ w okresie ciąży, a zwłaszcza w pierwszym teryⁿmestrze, są lekuzw ograniczone. Badania na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko.

c Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania HCTZ stosowanie tego z drugim i trzecim trymestrze może prowadzić do zmniejszenia perfuzji płodowo-łożyskowej oraz wywoływać uˢ

zaburzenia u płodu i noworodka, takie jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i thrombocytopenia.

oᵖ

Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w obrzękach ciążowych, nadciśnieniu ciążowym i stanie d przedrzucawkowym z powodu ryzyka zmniejszenia objętości osocza oraz niedokrwienia łożyska, bez korzystnego wpływu na przebieg choroby.

nᵃ

aᵢₑ

Nie należy stosować hydrochlorotiazydu w samoistnym nadciśnieniu tętniczym u kobiet w ciąży z i wyjątkiem rzadkich sytuacji, kiedy niemożliwe jest zastosowan alternatywnego leczenia.

eⁿ

Karmienie piersią oˡ

Z powodu braku informacji dotyczących stosowaniaw telmisartanu/HCTZ w trakcie karmienia piersią, nie zaleca się stosowania telmisartanu/HCTZ w tyzm okresie. W trakcie karmienia piersią, w o szczególności noworodków i dzieci urodzonych przedwcześnie, zaleca się stosowanie innych p produktów posiadających lepiej ustalony profil bezpieczeństwa.

o Małe ilości hydrochlorotiazydu przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Wysokie dawki eᵍ

tiazydów wywołujące silną diurezę mogą hamować laktację. Nie zaleca się stosowania n telmisartanu/HCTZ podczas karmienżia piersią. W przypadku stosowania telmisartanu/HCTZ podczas karmienia piersią należy stosować możliwie najmniejsze dawki.

wᵃ

Płodność

z Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności u ludzi przyjmujących złożony produkt leczniczy o ustalonej dawce lub badbaᵉń poszczególnych jego składników.

W badaniach nieklinicyznych nie zaobserwowano wpływu telmisartanu i HCTZ na płodność kobiet i mężczyzn. z c i 4.7 Wpływ nan zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn z Produkt lecznciczy Kinzalkomb może wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i e obsługiwanl ia maszyn. W przypadku stosowania leków przeciwnadciśnieniowych, takich jak telmisarttan/HCTZ, mogą czasami wystąpić zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, omdlenie zaᵤwroty głowy pochodzenia błędnikowego.

Jeśliuᵏ

ˡᵘᵇ

pacjenta wystąpią takie działania niepożądane, należy unikać wykonywania potencjalnie oᵈ

niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Pʳ

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym są zawroty głowy. W rzadkich przypadkach (≥1/10 000 do <1/1 000) może wystąpić ciężki obrzęk naczynioruchowy.

u oᵗ Całkowita częstość występowania działań niepożądanych w trakcie stosowania produktu leczniczego r Kinzalkomb 80 mg/25 mg była porównywalna z częstością ich występowania w trakcie stosowania produktu leczniczego Kinzalkomb 80 mg/12,5 mg. Zależna od dawki częstość występowania dzoiaᵇłań niepożądanych nie została ustalona, nie zaobserwowano korelacji z płcią, wiekiem i rasą pacjentów.

dᵒ Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

e Działania niepożądane odnotowane we wszystkich badaniach klinicznych, występująceiczęściej n (p ≤ 0,05) w przypadku połączenia telmisartanu i HCTZ niż w przypadku stosowania placebo, zostały eze przedstawione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów narządowych. Podczas stosowania z telmisartanu/HCTZ mogą wystąpić działania niepożądane, które wiążą się z każdcym składników z podanym jako lek pojedynczy, a które nie zostały zaobserwowane w badaniach klinicznych.

s Działania niepożądane zgłaszane wcześniej dla jednego ze składników moguą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego Kinzalkomb, nawet jeśpli ⁿⁱᵉ były obserwowane w badaniach klinicznych z zastosowaniem tego produktu.

dᵒ

Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z częstością iach występowania, według następującej konwencji: n bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt częsato (≥1/1 000 do <1/100), rzadko i (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). eⁿ oˡ

W każdej grupie częstości działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie z malejącym w nasileniem.

z

Tabela 1: Tabelaryczne zestawienie działań nieppᵒożądanych (MedDRA) zgłaszanych w badaniach kontrolowanych placebo i z okresu po wprowadzeniu do obrotu gᵒ

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działania niepożądane nᵉ aż w	Częstość występowania
		Produkt leczniczy Kinzalkomb	Telmisartanᵃ	Hydrochlorotiazyd
Zakażeniai zarażeniapasożytniczenⁱzceltu	Posocznica, w tym zakońcᶻona zgoneme z		rzadko²
	Zapalenie oskrzelib	rzadko
	y gardła	rzadko
	zZapaleniieZakażen e c Zapalenie zatok	rzadko
	górnych dróg oddechowych		niezbyt często
	Zakażenie dróg moczowych		niezbyt często
	Zapalenie pęcherza moczowego		niezbyt często
Nowotworyᵏ d oagodne, złośliweł i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórko wy i rak kolczystokomórko wy)			częstość nieznana²
	Niedokrwistość		niezbyt często

Pʳ

Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Eozynofilia		rzadko
	Małopłytkowość		rzadko	rzadko
	Skaza krwotoczna małopłytkowa			rzadko
	Niedokrwistość aplastyczna			t częstość nieznana o r
	Niedokrwistość hemolityczna			bardzo rzadko oᵇ
	Niewydolność szpiku kostnego			bardzo rzadkoᵒd
	Leukopenia			bardzo rzadko e
	Agranulocytoza			bardzo ri adkoz
Zaburzenia układu immunologiczne go	Reakcja anafilaktyczna		rzadko	eⁿ z c
	Nadwrażliwość		rzadko s	z bardzo rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokaliemia	niezbyt często	pᵘ	bardzo często
	Hiperurikemia	rzadko	o	często
	Hiponatremia	rzadko	rzadkod	często
	Hiperkaliemia		niezbyt często
	Hipoglikemia (u pacjentów z cukrzycą)	i	nᵃ a rzadko
	Hipomagnezemia	eⁿ		często
	Hiperkalcemia	oˡ		rzadko
	Alkaloza hipochloremiczna	w z		bardzo rzadko
	Zmniejszony apetyt	pᵒ		często
	Hiperlipidemia			bardzo często
	Hiperglikemia gᵒ			rzadko
	Niewłaściwa e n kontrola cukrzycy ż			rzadko
Zaburzenia psychiczne	Lęk a	niezbyt często	rzadko
	Depresja w	rzadko	niezbyt często	rzadko
	z	rzadko	niezbyt często
	snu Babsᵉ eniśćZezuenno ab rz	rzadko		rzadko
Zaburzeniaukładunerwowego cinzc	głowy y	często		rzadko
	zZamerloeniaOarwstetzjeP d y	niezbyt często	niezbyt często
		niezbyt często		rzadko
	Bezsenność		rzadko
	Ból głowy			rzadko
Zaburzenea okailtkudo	Zaburzenia widzenia	rzadko	rzadko	rzadko
	Niewyraźne widzenie	rzadko
	Ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania			częstość nieznana
	Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką			częstość nieznana

u Pʳ

Zaburzenia ucha i błędnika	Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego	niezbyt często	niezbyt często
Zaburzenia serca	Częstoskurcz	niezbyt często	rzadko
	Arytmie	niezbyt często		rzadko
	Bradykardia		niezbyt często	o r
Zaburzenia naczyniowe	Niedociśnienie tętnicze	niezbyt często	niezbyt często	oᵇ
	Niedociśnienie ortostatyczne	niezbyt często	niezbyt często	często dᵒ
	Martwicze zapalenie naczyń			e bardzo ri adkoz
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność	niezbyt często	niezbyt często	eⁿ
	Zespół zaburzeń oddechowych	rzadko		zzo c zard rzadko b
	Zapalenie płuc	rzadko	s	bardzo rzadko
	Obrzęk płuc	rzadko	pᵘ	bardzo rzadko
	Kaszel		niezbyt często
	Śródmiąższowa choroba płuc		bardzodᵒ ¹,²
	Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz punkt 4.4)	i eⁿ oˡ	ʳᶻᵃᵈᵃᵒn ᵏ a	bardzo rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit c	Biegunka	niezbyt często w	niezbyt często	często
	Suchość błon śluzowych w jamie ustnej	ezbᶻto y często	rzadko
	Wzdęcia	ⁿᵖzbyt częstonⁱei	niezbyt często
	Ból brzucha	gᵒrzadko	niezbyt często
	Zaparcia nᵉ	rzadko		rzadko
	ż Dyspepsja	rzadko	niezbyt często
	Wymiotywᵃ	rzadko	niezbyt często	często
	Zapalenie żołądka	rzadko
	ᶻ Dybmimfortusznejʷ jskᵉe brza o		rzadko	rzadko
	y			często
	zNaedarowid trzwatkiNuppnance ło usZi leś ii			bardzo rzadko
Zaburzenia nⁱ wątroby i dróg z żółciowych eᶜ l kᵗ	czynność wątroby/zaburzenia wątroby	rzadko²	rzadko²
	Żółtaczka			rzadko
	Zastój żółci			rzadko
Zaburzenia ᵘ okóry i tkankisᵈ podskórnej	Obrzęk naczynioruchowy (również zakończony zgonem)	rzadko	rzadko
	Rumień	rzadko	rzadko
	Świąd	rzadko	niezbyt często
	Wysypka	rzadko	niezbyt często	często

u t

Pʳ

	Nadmierne pocenie się	rzadko	niezbyt często
	Pokrzywka	rzadko	rzadko	często
	Wyprysk		rzadko
	Wysypka polekowa		rzadko	oᵗ
	Toksyczna wysypka skórna		rzadko	bʳ
	Zespół toczniopodobny			o bardzo rzadko
	Reakcje nadwrażliwości na światło			dᵒ e rzadko ⁱ
	Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka			eⁿ z c z bardzo rzadko
	Rumień wielopostaciowy		uˢ oᵖ	częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból pleców	niezbyt często	niezbyt często d
	Skurcze mięśni (skurcze kończyn dolnych)	niezbyt często	często niezᵃytniezbytnb	częstość nieznana
	Ból mięśni	niezbyt często	i azadko często
	Ból stawów	rzadko eⁿ	r
	Ból w kończynach (ból nóg)	oˡ rzadko w	rzadko
	Ból ścięgien (objawy imitujące zapalenie ścięgien)	z pᵒ	rzadko
	Toczeń rumieniowaty gᵒ układowy	rzadko¹		bardzo rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zaburzenia nᵉ ż czynności nerek a		niezbyt często	częstość nieznana
	Ostra niewydolność w nerek		niezbyt często	niezbyt często
	ᶻ			rzadko
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi c	Cukrᵉmoczbo y zBól Zaburzenia erekcji	niezbyt często		często
Zaburzenia nⁱ ogólne i stanzy c w miejscue podania l kᵗ dᵘ o	w klatce piersiowej	niezbyt często	niezbyt często
	Objawy grypopodobne	rzadko	rzadko
	Ból	rzadko
	Astenia (osłabienie)		niezbyt często	częstość nieznana
	Gorączka			częstość nieznana
Badania diagnostyczne	Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi	niezbyt często	rzadko
	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	rzadko	niezbyt często

u Pʳ

Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi	rzadko	rzadko
Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych	rzadko	rzadko	oᵗ ʳ oᵇ
Zwiększenie stężenia hemoglobiny		rzadko	dᵒ e

u

1 Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu ⁱ

2 Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w podpunktach poniżej eⁿ a z

Działania niepożądane wystąpiły z podobną częstością u pacjentów leczonych telmisartanem c i otrzymujących placebo. Całkowita częstość występowania działań niepożądanzych w przypadku stosowania telmisartanu (41,4%) w badaniu kontrolowanym placebo była zazwyczaj porównywalna do częstości działań w przypadku stosowania samego placebo (43,9%). W powuyżˢszym zestawieniu przedstawiono działania niepożądane, które zanotowano we wszystkich badaniach klinicznych z udziałem ᵖ pacjentów leczonych telmisartanem z powodu nadciśnienia lub pacjentów w wieku 50 lat i starszych dᵒ

z grupy dużego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.

Opis wybranych działań niepożądanych nᵃ a Nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzenia czynności wątroby

ⁱ

Większość przypadków nieprawidłowej czynności wątroby/zaburzeń czynności wątroby zgłoszonych eⁿ

w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu wystąpilła u pacjentów z Japonii. U Japończyków istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych.

wᵒ

Posocznica ᶻ

W badaniu PRoFESS u pacjentów przyjmującypcᵒh telmisartan zaobserwowano większą częstość występowania posocznicy w porównaniu do grupy placebo. Zjawisko to może być przypadkowe lub o związane z mechanizmem, który nie został jeszcze poznany (patrz punkt 5.1).

ᵍ Śródmiąższowa choroba płuc nᵉ

ż Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc pozostające w związku czasowym z przyjmowaniem telmisartanu. Nie ustalono jednak związku wᵃ

przyczynowego.

ᶻ Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

bᵉ

Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną y dawką HCTZ a występowaniem NMSC (patrz również punkty 4.4 i 5.1).

z c Obrzęk naczynioruchowy jelit

nⁱ

Po zastosowanziu antagonistów receptora angiotensyny II notowano przypadki wystąpienia obrzęku naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.4).

eᶜ

l Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

dopuᵗszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

ᵏ Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania ᴾniᵒepᵘożądanych.

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać oᵈ

wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania Pʳwymienionego w załączniku V.

Dane dotyczące przedawkowania telmisartanu u ludzi są ograniczone. Nie ustalono stopnia, w jakim można usunąć HCTZ za pomocą hemodializy.

Objawy: Najbardziej znaczącymi objawami przedawkowania telmisartanu były niedociśnienie i tachykardia; opisywano również bradykardię, zawroty głowy, wymioty, podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi oraz ostrą niewydolność nerek. Przedawkowanie HCTZ może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) oraz hipowolemią wynikającą z u nadmiernej diurezy. Najczęstszymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi przedawkowania sąoᵗ nudności i senność. Hipokaliemia może powodować skurcze mięśni i(lub) przyspieszenie akcji serca

ʳ związane z jednoczesnym podawaniem glikozydów naparstnicy lub pewnych przeciwarytmicznych oᵇ produktów leczniczych.

dᵒ

Leczenie: Telmisartan nie jest usuwany przez hemofiltrację i nie podlega dializie. Pacjent powinien być ściśle obserwowany, należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Postępeowanie zależy od czasu, jaki upłynął od przyjęcia leku i ciężkości objawów. Zaleca się sprowokowaniⁱe wymiotów i(lub) płukanie żołądka. W leczeniu przedawkowania pomocny może się okazać węegiⁿel aktywowany.

z Należy często kontrolować stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy. Jeśli wystąpi niedociśnienie, c pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach, szybko podać sole i płyny. z uˢ

5.1 Farmakodynamika

ᵖ dᵒ

a n Grupa farmakoterapeutyczna: blokery receptora angiotensyny II i diuretyki, kod ATC: C09DA07 a i Kinzalkomb jest produktem złożonym zawierającym ciś bnlioekneiar receptora angiotensyny II, telmisartan i diuretyk tiazydowy, hydrochlorotiazyd. Połączenie tych sekⁿładników ma sumujące się działanie przeciwnadciśnieniowe, powodujące zmniejszenie oˡ krwi w większym stopniu niż każdy składnik osobno. Produkt leczniczy Kinzalkomb stowsowany raz na dobę wywołuje efektywne i regularne zmniejszenie ciśnienia krwi we wszystkich dawkach terapeutycznych.

oᶻ

p Mechanizm działania

Telmisartan jest skutecznym, doustnym, wybiórczym blokerem receptora podtypu 1 dla angiotensyny gᵒ

II (AT₁). Dzięki bardzo dużemu powinowactwu telmisartan wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania z receptorem podtypu AT₁, który jest odpowiedzialny za znane mechanizmy działania angiotensyny II. nᵉ

Telmisartan nie wykazuje nawet czężściowych działań agonistycznych w stosunku do receptora AT₁. Telmisartan selektywnie łączy sięa z receptorem AT₁. Wiązanie jest długotrwałe. Telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innwych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych słabiej poznanych receptorów AT. Funkcja tych receptorów nie jest poznana, tak samo jak nieznany jest efekt z ich nadmiernej stymulacji angiotensyną II, której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu. Telmisartan zmniejsza stębżᵉenie aldosteronu w osoczu. Telmisartan nie hamuje aktywności reninowej osocza oraz nie blokujye kanałów jonowych. Telmisartan nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kininazzy II), enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy. Tak więc nie c należy się spodziewać nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy.

i U zdrowych ochnotᵢnₑików dawka 80 mg prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego z wywołany angiotensyną II. To hamujące działanie utrzymuje się w ciągu 24 godz. i jest wciąż mierzalne we oᶜkres do 48 godzin.

l t jest diuretykiem tiazydowym. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego Hyduroᵏchlonrioeti zaozsytadł do końca poznany. Tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w tkiaanzyaldiókwach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorku w przybliżeniu w pooᵈdobnych ilościach. Działanie diuretyczne HCTZ powoduje zmniejszenie objętości osocza, zwiększenie aktywności reniny w osoczu, zwiększenie wydzielania aldosteronu, co prowadzi do

Pʳ

zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem oraz zmniejszenia stężenia potasu w surowicy. Przyjmuje się, że jednoczesne podawanie telmisartanu powoduje, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, zatrzymanie utraty potasu związane z działaniem diuretyków. W przypadku stosowania HCTZ, diureza rozpoczyna się po 2 godzinach, a maksymalny efekt zostaje osiągnięty po około 4 godzinach, działanie utrzymuje się przez 6-12 godzin.

Działanie farmakodynamiczne

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego

Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie hipotensyjne ujawnia się stopniowo w ciągu

3 godz. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi jest osiągane zwykle po upływie 4 do 8 tygodni od u rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres leczenia. oᵗ Ambulatoryjne pomiary ciśnienia dowiodły, że działanie hipotensyjne utrzymuje się na stałym

ʳ poziomie w okresie 24 godzin od przyjęcia leku, obejmując również okres ostatnich 4 godzin przed oᵇ przyjęciem następnej dawki leku. Potwierdzają to wyniki badań klinicznych kontrolowanych placebo, w których prowadzono pomiary maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego i obniżenia ciśnienia dᵒ tętniczego bezpośrednio przed przyjęciem kolejnej dawki leku (parametr określany jako „through to peak ratio” wynosił stale powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg jak i 80 mg).e i n Telmisartan podany chorym z nadciśnieniem tętniczym obniża ciśnienie rozkurczoweeᵤi skurczowe, nie z wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność działania hipotensyjnego telmisartan jest c porównywalna do innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych (cozwykazano w klinicznych badaniach porównawczych telmisartanu z amlodypiną, atenololesm, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem).

pᵘ

W podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu klinicznym (n=687 pacjentów ocenianych pod dᵒ

względem skuteczności) u pacjentów nieodpowiadających na dawkę produktu złożonego

80 mg/12,5 mg, wykazano większy o 2,7/1,6 mmHg (ciśnienie skurczowe/rozkurczowe; różnica nᵃ

pomiędzy skorygowanymi średnimi zmianami w stosunku do wartości wyjściowych) efekt obniżający a ciśnienie tętnicze krwi dawki 80 mg/25 mg w porównaniu do pacjentów, u których leczenie i kontynuowano za pomocą dawki 80 mg/12,5 mg. W badanniu kontrolnym (follow-up) z dawką

80 mg/25 mg, ciśnienie krwi ulegało dalszemu obniżeniue (prowadząc do całkowitego obniżenia o 11,5/9,9 mmHg; odpowiednio ciśnienie skurczowe/rozokˡurczowe).

włożonego

W łącznej analizie dwóch podobnych 8-tygodniowzych podwójnie ślepych badań klinicznych kontrolowanych placebo w porównaniu do produktu z zawierającego walsartanu i pᵒ

hydrochlorotiazyd w dawce 160 mg/25 mg (n=2 121 pacjentów ocenianych pod względem skuteczności) wykazano istotnie w pioęmksięzdez oyo 2,k2o/1ry,2go mwmaHnygm (iodpowiednio ciśnienie g skurczowe/rozkurczowe; różnica s średnimi zmianami w stosunku do e wartości wyjściowych) działanie obniżające ciśnienie krwi na korzyść produktu złożonego n zawierającego telmisartan i hydrochżlorotiazyd w dawce 80 mg/25 mg.

przerwaniaa czenia

W przypadku nagłego w le telmisartanem ciśnienie tętnicze powraca do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia stopniowo, w ciągu kilku dni, bez zjawiska odbicia (tzw. „rebound hypertension”). eᶻ

bezpośrednio

W badaniach klinicznyych b porównujących dwie metody leczenia hipotensyjnego, częstość występowanzia suchego kaszlu po telmisartanie była mniejsza niż po inhibitorach enzymu c konwertującego angiotensynę.

i n z Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

klcinicznym

Zapobieganeie chorobom układu sercowo-naczyniowego l W badaniu ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril t Endpoint Trial) porównywano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz jednoczesnego podawania ᴳˡᵒᵇuᵃᵏˡ i ramiprylu na wyniki leczenia w obrębie układu sercowo-naczyniowego u t²e⁵ldm 62is0arptaancjuentów w wieku 55 lat lub starszych, u których w wywiadzie stwierdzono chorobę woikeńrzcyocwęą, udar mózgu, przemijający atak niedokrwienny (TIA), chorobę tętnic obwodowych lub r cu typu 2 z udokumentowanym uszkodzeniem narządowym (np. retinopatią, przerostem lewej

P

komory serca, makro- i mikroalbuminurią), co stanowi populację obarczoną ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Pacjentów losowo przydzielono do jednej z trzech następujących grup: grupy otrzymującej telmisartan w dawce 80 mg (n=8 542), grupy otrzymującej ramipryl w dawce 10 mg (n=8 576) lub grupy otrzymującej jednocześnie telmisartan w dawce 80 mg i ramipryl w dawce 10 mg (n=8 502). Mediana okresu obserwacji wyniosła 4,5 roku.

Wykazano podobne działanie telmisartanu i ramiprylu w zakresie zmniejszenia częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-u t naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem, udar mózgu nie zakończony o zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca). Pierwszorzędowy punkt r końcowy występował z podobną częstością w grupach przyjmujących telmisartan (16,7%) i ramipryl oᵇ (16,5%). Współczynnik ryzyka dla telmisartanu wobec ramiprylu wynosił 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10), p (non-inferiority) = 0,0019 z marginesem wynoszącym 1,13). Odsetek zgonów z dowolnej przyczyny dᵒ u pacjentów przyjmujących telmisartan i ramipryl wynosił odpowiednio 11,6% i 11,8%.

ego

i Wykazano porównywalną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w zakresie drugorzędnowe punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niee zakończony badaniuzlinicznym zgonem i udar mózgu nie zakończony zgonem [0,99 (97,5% CI 0,90 1,08), p (non- c inferiority) = 0,0004], stanowiącego pierwszorzędowy punkt końcowy w z k HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), w którym porównywano działanie ramiprylu i uˢ

placebo.

oᵖ

W badaniu klinicznym TRANSCEND, pacjentów z nietolerancją inhibitorów ACE-I, którzy spełniali d pozostałe kryteria włączenia do badania zastosowane także w badaniu ONTARGET, losowo przydzielono do grupy przyjmującej telmisartan w dawce 80 mg (n=2 954) lub placebo (n=2 972), nᵃ

podawane jako uzupełnienie dla standardowo przyjmowanego leczenia. Mediana okresu obserwacji a wyniosła 4 lata i 8 miesięcy. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy częstości występowania i pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon zn przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nie zakończony zgonem, udar mózgue nie zakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) [15,7% w goruˡpie przyjmującej telmisartan i 17,0% w grupie otrzymującej placebo, przy współczynniku ryzyka wwynoszącym 0,92 (95% CI 0,81-1,05; p=0,22]. W odniesieniu do drugorzędowego złożonego p zugnoknteum końcowego (zgon z przyczyn sercowooᶻ

naczyniowych, zawał serca nie zakończony oraz udar mózgu nie zakończony zgonem) p wykazano korzyści związane ze stosowaniem telmisartanu w porównaniu do placebo [0,87 (95% CI 0,76-1,00, p=0,048)]. Nie wykazano różonic między badanymi grupami w zakresie śmiertelności z g przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI 0,85-1,24).

nᵉ

U pacjentów przyjmujących telmisażrtan rzadziej zgłaszano występowanie kaszlu oraz obrzęku naczynioruchowego niż u pacjentóaw otrzymujących ramipryl, natomiast częściej zgłaszano występowanie niedociśnienia. w

Jednoczesne podawanie telemᶻisartanu i ramiprylu nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu ze stosowanibemamriapmryiplurylu lub telmisartanu w monoterapii. W przypadku jednoczesnego stosowania telmisartanyu i r odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zgonów z dowolnej przyczynzy był większy. Ponadto, w grupie jednocześnie stosującej telmisartan i ramipryl c znacznie częściej występowały hiperkaliemia, niewydolność nerek, niedociśnienie oraz omdlenia. Z tego względu nien zⁱaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej populacji z pacjentów.

PRcoFESS

e l W badaniu (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy ostatnio przebyli udar, odnotowano zwiększoną częstość kᵗ

wystuępowania posocznicy w odniesieniu do telmisartanu w porównaniu do placebo, 0,70% vs. 0,49% [dzomniejszenie ryzyka 1,43 (95% przedział ufności 1,00-2,06)]; częstość występowania posocznicy zoakᵈończonej zgonem była zwiększona u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu pacjentów przyjmujących placebo (0,16%) [zmniejszenie ryzyka 2,07 (95% przedział

Pʳ

ufności 1,14-3,76)]. Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo spowodowane aktualnie nieznanym mechanizmem.

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The

Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z blokerami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-u naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, oᵗ udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. W celu uzyskania bardziej szczegółowych

ʳ informacji patrz pod nagłówkiem „Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym”. Badanie VA oᵇ NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

dᵒ

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserewowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w pⁱorównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynameiⁿcznych tych z leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz c blokerów receptora angiotensyny II. z

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE

ˢ

oraz blokerów receptora angiotensyny II.

pᵘ

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal dᵒ

Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub blokerem receptora angiotensyny II u pacjentów z nᵃ

cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.

aᵢₑⱼ

Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały cnzęⁱśc w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej e aliskiren odnotowano również częstsze l występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkicho zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem gruwpy placebo.

oᶻ

Badania epidemiologiczne nad długotrwałym stosowaniem HCTZ wykazały, że redukuje on ryzyko p śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z chorobami serca i naczyń.

oᵤ

Wpływ połączenia stałych dawek telmisartan i hydrochlorotiazydu na śmiertelność i zachorowalność eᵍ

osób z chorobą sercowo-naczyniową jest dotychczas niepoznany.

złośliwe n

ż Nieczerniakowe nowotwory a basdkaóńry

Na podstawie danych dostępnycwh z epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC. W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i z 8 629 osób z SCC, które poerównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 z ibe 17sk2o 4ry6g2o owsoabnyy.m Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka

≥50 000 mg p)r wzyiąpzaadłk suiyę OR dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95% CI:z3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem c zarówno w BCC, jak i SCC. W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia

HCTiZ

narażenia na n z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano z 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną ze zᶜastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między l łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla kᵗ

ᴼᴿ u łącznych dawek (~100 000 mg) (patrz również punkt 4.4).

największych

Dozᵈieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego

Pʳ

Kinzalkomb we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w nadciśnieniu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Łączne podawanie HCTZ i telmisartanu zdaje się nie wpływać u zdrowych pacjentów na farmakokinetykę żadnej z substancji.

u Wchłanianie oᵗ Telmisartan: Po podaniu doustnym maksymalne stężenie jest osiągane po 0,5 do 1,5 godziny.

bʳ Całkowita biodostępność telmisartanu w dawkach 40 mg i 160 mg wynosiła odpowiednio 42% i 58%.

o Pokarm nieznacznie zmniejsza biodostępność telmisartanu, pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zmniejsza się o około 6% po podaniu tabletki 40 mg i o około 19% po dawce dᵒ

160 mg. Po trzech godzinach od podania, stężenie telmisartanu w osoczu osiąga podobny poziom, niezależnie od tego czy telmisartan był przyjęty na czczo czy po posiłku. te Nriaepweuietlykcizen zemj.eniejszenie pola i pod krzywą (AUC) nie powinno powodować zmniejszenia skuteczności Podczas powtarzanego podawania telmisartan nie kumuluje się znacząco w osoczu. eⁿ podstawiezskumulowanego Hydrochlorotiazyd: Po doustnym podaniu złożonego produktu leczniczego o ustalonej dawce, c maksymalne stężenie HCTZ zostaje osiągnięte po 1 do 3 godzinach. Na z wydalania nerkowego HCTZ, jego całkowita biodostępność wynosiła około 6s0%.

pᵘiną

Dystrybucja

wynosi

Telmisartan silnie wiąże się z białkami osocza (> 99,5%), głównie z album i z kwaśną dᵒ

glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu około 500 litrów, wskazuje na

ₙₐ

dodatkowe łączenie się z tkankami.

nᵃ

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 64%, a jego pozor objętość dystrybucji wynosi a 0,8±0,3 l/kg.

nⁱ

Metabolizm e l Telmisartan jest metabolizowany przez sprzęganie do o farmakologicznie nieaktywnego acyloglukuronidu. Glukuronid związku macierzystewgo jest jedynym metabolitem znalezionym u ludzi. Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego ¹⁴C z telmisartanu glukuronid stanowił około 11% o mierzonej radioaktywności w osoczu. W metabolizmie telmisartanu nie biorą udziału izoenzymy p cytochrom P450.

Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany w organizmie ludzkim.

gᵒ

Eliminacja

nᵉ

Telmisartan: Po podaniu dożylnym lub doustnym telmisartanu znakowanego węglem ¹⁴C większa ażmoczu.

część podanej dawki (> 97%) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie

500w

niewielkie ilości zostały wykryte w Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest większy niż 1 z ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił

20 godzin.

bᵉ

Hydrochlorotiazyd jest prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej w moczu. Około 60% dawki doustnej jest eliyminowane w ciągu 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy wynosi około 250-300 ml/min. Końzcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 10 do 15 godzin.

c i n Liniowość lub nieliniowość

z Telmisartan: c Farmakokinetyka doustnie podanego telmisartanu jest nieliniowa w zakresie dawek od 20 mg do 1e60 mg ze wzrostem stężenia w osoczu (Cₘₐₓ i AUC) większym niż proporcjonalny do l wzrostu dawki. Podczas powtarzanego podawania telmisartan nie kumuluje się znacząco w osoczu.

ᵗ wykazuje farmakokinetykę liniową.

Hyduroᵏchlorotiazyd

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów

oᵈ

Pacjenci w podeszłym wieku

PʳFarmakokinetyka telmisartanu nie różni się w populacji osób w podeszłym wieku i młodszych pacjentów.

Płeć

Stężenia telmisartanu w osoczu są na ogół 2-3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże w badaniach klinicznych nie wykazano istotnie wzmożonej reakcji na lek lub zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Nie ma więc potrzeby modyfikacji dawki. Zanotowano tendencję do większego stężenia HCTZ w osoczu u kobiet niż u mężczyzn. Nie uważa się jej za istotną klinicznie.

Zaburzenia czynności nerek u t U pacjentów z niewydolnością nerek poddawanych dializie obserwowano mniejsze stężenia w osoczou. Telmisartan silnie wiąże się z białkami osocza u osób z niewydolnością nerek i nie można go usunąć bʳ za pomocą dializy. Okres półtrwania eliminacji pozostał niezmieniony u pacjentów z niewydolnością o nerek. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, szybkość eliminacji HCTZ jest zmniejszona. W typowym badaniu, u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny na poziomie 90 ml/min, okres dᵒ półtrwania eliminacji HCTZ był zwiększony. U pacjentów bez czynności nerek, okres półtrwania eliminacji wynosi 34 godziny. e i

Zaburzenia czynności wątroby eⁿ z Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększenie c całkowitej biodostępności do prawie 100%. Okres półtrwania eliminacji pozoształ nie zmieniony u pacjentów z niewydolnością wątroby. s pᵘ

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dᵒ

Nie przeprowadzano żadnych dodatkowych badań przedklinicznych dotyczących produktu złożonego a o ustalonej dawce wynoszącej 80 mg/25 mg. Poprzednie badania przedkliniczne dotyczące łącznego n podawania telmisartanu i HCTZ u szczurów i psów z prawidłowym ciśnieniem w dawkach a powodujących ekspozycję porównywalną z klinicznymi dawkami terapeutycznymi, nie powodowały i żadnych dodatkowych zmian, które nie byłyby wcześniej odnotowane w przypadku każdej z substancji podawanej oddzielnie. Obserwacje toksykologeicⁿzne poczynione w tych badaniach wydają się nie mieć znaczenia w przypadku zastosowania teraopeˡutycznego u ludzi.

w Obserwacje toksykologiczne znane również z badań przedklinicznych inhibitorów enzymu oᶻ

konwertującego angiotensynę oraz blokerów receptora angiotensyny II wskazują na: zmniejszenie p parametrów dotyczących czerwonych krwinek (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu), zmiany hemodynamiczne nerek (zwiększenie stężenoia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny), g zwiększenie aktywności reniny w osoczu, hipertrofię lub hiperplazję komórek aparatu przykłębuszkowego oraz uszkodzenia śluzówki żołądka. Uszkodzeniom przewodu pokarmowego nᵉ

można było zapobiegać podając doustnie roztwory soli i poprzez izolowanie zwierząt w grupach.

U psów zaobserwowano rozszerzeaniże i zanik kanalików nerkowych. Uważa się, że działanie to jest związane z aktywnością farmakwologiczną telmisartanu. Nie zaobserwowano wpływu telmisartanu na płodność u kobiet lub mężczyzn.

eᶻ

Nie zaobserwo towkasnyocz jendyncbohz dnaawczenkych dowodów na teratogenne działanie produktu, jednak po zastosowaniu y telmisartanu obserwowano wpływ na rozwój noworodka, np.

mniejsza masa ciała z lub opóźniony czas otwarcia oczu.

vitrco

W badaniach in nⁱ nie wykazano działania mutagennego telmisartanu i odpowiedniego działania z klastogennego, nie ma również dowodów na działanie rakotwórcze u szczurów i myszy. Badania z c HCTZ w nieektórych modelach doświadczalnych wykazały niejednoznacznie działanie genotoksyczne l lub rakotwórcze.

t celu uzyskania informacji o fetotoksyczności produktu złożonego zawierającego telmisartan i ᵂ uᵏ patrz punkt 4.6.

hydrochlorotiazyd

oᵈ

6.1 Substancje pomocnicze

Pʳ

Laktoza jednowodna

Magnezu stearynian

Skrobia kukurydziana

Meglumina

Celuloza mikrokrystaliczna

Powidon (K25)

Żelaza tlenek żółty (E172) u Sodu wodorotlenek oᵗ Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

ʳ Sorbitol (E420)

oᵇ

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

dᵒ Nie dotyczy. e i

6.3 Okres ważności

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produ leczniczego.

dᵒ

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

nᵃ

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

a i Blistry Aluminium/Aluminium (PA/Al/PVC/Al lub PA/PA/Al/PVC/Al). Jeden blister zawiera 7 lub 10 tabletek. eⁿ oˡ

Wielkości opakowań: w

• Blistry po 14, 28, 56 lub 98 tabletek lub z
• Perforowane blistry podzielone na dawki pojedyncze, zawierające 28 x 1 tabletka.

pᵒ

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

gᵒ

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

ażży

Produkt leczniczy Kinzalkomb w nale przechowywać w szczelnym blistrze ze względu na higroskopijne właściwości tabletek. Tabletki należy wyjmować z blistra bezpośrednio przed z przyjęciem. przypadkach

Czasami zdarza się, że zebwᵉnętrzna powłoka blistra odkleja się od wewnętrznej pomiędzy kieszeniami blistra. W tych y nie ma potrzeby podejmowania żadnych działań.

z c Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z i lokalnymi przepnisami.

z c e l 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA t DO OBROTU

uDᵏOPUSZCZENIE

ᴮᵃdʸᵉʳ AG

5o1³⁶⁸ Leverkusen

PʳNiemcy

8. Numer pozwolenia

EU/1/02/214/011-015

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

u Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 kwietnia 2002 oᵗ Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23 kwietnia 2007

ʳ oᵇ

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU dᵒ CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO e Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowⁱej Europejskiej Agencji Leków (EMA) http://www.ema.europa.eu. eⁿ z c z uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ⁱ

eⁿ

l

wᵒ

ᶻ pᵒ

o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

ᵗ ᵏ ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ