Hydrochlorotiazyd

Tiazydowy lek moczopędny, pochodna benzotiadiazyny; diuretyk tiazydowy o średnio silnym działaniu. Mechanizm: działanie wywierane przede wszystkim w dystalnej części kanalików nerkowych przez hamowanie wchłaniania zwrotnego NaCl (antagonizm względem transportera NaCl). Zwiększona ilość Na+ i wody w przewodzie zbiorczym i/lub zwiększona szybkość filtracji prowadzą do nasilonego wydzielania i wydalania K+ oraz H+. Długotrwałe stosowanie może wywołać łagodną alkalozę metaboliczną z hipokaliemią i hipochloremią. Wpływ na elektrolity: hamowanie wchłaniania zwrotnego NaCl powoduje pośrednie pobudzenie wchłaniania zwrotnego Ca2+; zwiększa wchłanianie zwrotne wapnia i zmniejsza jego wydalanie z moczem. Zwiększa wydalanie jonów magnezowych, co może prowadzić do hipomagnezemii. Hamuje wydalanie kwasu moczowego, co może być przyczyną hiperurykemii. Działanie pozanerkowe obejmuje hiperglikemię na czczo oraz nieprawidłową krzywą glikemiczną po obciążeniu glukozą. nieznacznie zwiększa też wydalanie wodorowęglanów wskutek zmniejszenia aktywności anhydrazy węglanowej, lecz efekt ten jest mały i nie zmienia istotnie pH moczu; może również zmniejszać przesączanie kłębuszkowe. Powoduje niewielkie zmniejszenie przesączania kłębuszkowego, co ogranicza stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek. Działanie hipotensyjne: diureza początkowo zmniejsza objętość osocza, pojemność minutową serca i ciśnienie tętnicze, z możliwym pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron; przy kontynuacji leczenia efekt hipotensyjny utrzymuje się prawdopodobnie wskutek zmniejszenia oporu obwodowego – pojemność minutowa wraca do wartości wyjściowej, objętość osocza pozostaje nieco niższa, a aktywność reninowa osocza może wzrosnąć. Zmniejszenie stężenia sodu w ścianach naczyń zmniejsza ich wrażliwość na endogenne aminy katecholowe. Działanie paradoksalne: w moczówce prostej tiazydy wykazują działanie antydiuretyczne; w nefrogennej moczówce prostej zmniejszają objętość moczu i zwiększają jego osmolalność. Skuteczność zależna od czynności nerek: tiazydy w większości nieskuteczne przy klirensie kreatyniny poniżej 30 ml/min.

Nadciśnienie tętnicze u dorosłych; zwykle w skojarzeniu z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas lub z innymi lekami hipotensyjnymi. Obrzęki o różnej etiologii: pochodzenia sercowego lub nerkowego; pochodzenia wątrobowego, zwykle w połączeniu z lekiem moczopędnym oszczędzającym potas; w zastoinowej niewydolności serca; w marskości wątroby; w zaburzeniach czynności nerek – np. w zespole nerczycowym, w ostrym kłębuszkowym zapaleniu nerek.

Podanie doustne. Leczenie rozpoczyna się od najniższej możliwej dawki, dostosowywanej do odpowiedzi pacjenta, tak aby uzyskać maksymalną korzyść terapeutyczną przy minimalizacji działań niepożądanych. Dawkę dobową można podać jednorazowo lub w dwóch dawkach podzielonych, z posiłkiem lub bez. Tabletki przyjmuje się z odpowiednią ilością płynu. Obrzęki (dorośli): dawka początkowa 50–100 mg/dobę, możliwie do 200 mg/dobę; wg innej charakterystyki początkowo 25–75 mg/dobę jednorazowo lub w 2 dawkach podzielonych, po uzyskaniu poprawy stopniowo redukowana do dawki podtrzymującej podawanej co drugą dobę, dawka maksymalna 100 mg/dobę. Dawka podtrzymująca 25–50 mg/dobę lub co drugi dzień. Najniższą skuteczną dawkę należy określić przez dostosowanie i podawać tylko przez ograniczony czas. Nadciśnienie tętnicze (dorośli): zalecane 12,5 lub 25 mg/dobę; wg innej charakterystyki początkowo 25 mg/dobę jednorazowo lub w dawkach podzielonych, u części pacjentów efekt już przy 12,5 mg (w monoterapii lub w skojarzeniu z innym lekiem hipotensyjnym), bez przekraczania 50 mg/dobę. Maksymalny efekt danej dawki osiągany w ciągu 3–4 tygodni. Przy niedostatecznym obniżeniu ciśnienia dawką 25 mg/dobę zaleca się skojarzenie z innym lekiem przeciwnadciśnieniowym. Nasila działanie innych leków hipotensyjnych – przy jednoczesnym stosowaniu należy zmniejszyć dawkę jednego z nich, aby zapobiec nadmiernemu spadkowi ciśnienia. Przed skojarzeniem z inhibitorem ACE, antagonistą angiotensyny II lub bezpośrednim inhibitorem reniny należy wyrównać niedobór sodu i (lub) płynów, w przeciwnym razie leczenie rozpoczyna się pod ścisłym nadzorem lekarza. Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności modyfikacji dawki początkowej przy łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach. Zaburzenia czynności wątroby: brak konieczności modyfikacji dawki początkowej przy łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach; ostrożnie w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat): uwzględnić możliwe ograniczenie czynności nerek; dawkę dobiera się w zależności od czynności nerek i klinicznej reakcji. Ciężka dekompensacja serca: wchłanianie hydrochlorotiazydu może być wyraźnie ograniczone. Populacja pediatryczna: brak doświadczenia u dzieci i młodzieży, dlatego nie należy stosować w tej grupie. Czas trwania: nieograniczony, zależny od rodzaju i ciężkości choroby; po długotrwałym leczeniu odstawianie stopniowe.

Wiele interakcji wynika z wpływu tiazydów na gospodarkę wodno-elektrolitową. Hipokaliemia predysponuje do zaburzeń rytmu serca (w szczególności torsade de pointes) oraz zwiększa toksyczność niektórych leków, np. digoksyny; ryzyko hipokaliemii nasilają inne leki moczopędne obniżające stężenie potasu, drażniące środki przeczyszczające, glukokortykoidy, tetrakozaktyd i amfoterycyna B (dożylnie). Kortykosteroidy, kortykotropina i amfoterycyna B nasilają wywołaną hydrochlorotiazydem hipokaliemię. Potencjał hipokaliemiczny obejmuje też inne leki klasy – beta2-agonistów (np. salbutamol), karbenoksolon i reboksetynę. Zaburzenia elektrolitowe leżą u podłoża interakcji z glikozydami naparstnicy: hydrochlorotiazyd zwiększa pobudliwość komór serca u pacjentów przyjmujących glikozydy naparstnicy, a wywołana nim hipokaliemia nasila ich toksyczność. Hipokaliemia zwiększa też ryzyko zaburzeń rytmu przy stosowaniu leków wydłużających odstęp QT, takich jak astemizol, terfenadyna, halofantryna, pimozyd i sotalol. Hiponatremia: z jej wywoływaniem wiąże się łączenie hydrochlorotiazydu z desmopresyną, lekami przeciwdepresyjnymi hamującymi wychwyt zwrotny serotoniny, karbamazepiną i okskarbazepiną. Lit: jednoczesne stosowanie zmniejsza wydalanie litu z moczem, zwiększa jego stężenie w surowicy i grozi objawami przedawkowania. Zasadniczo należy unikać takiego skojarzenia; jeśli jest konieczne, dawkę soli litu zmniejsza się o 50% i monitoruje stężenie litu w surowicy. Leki przeciwnadciśnieniowe i wywołujące niedociśnienie: hydrochlorotiazyd nasila działanie wielu leków przeciwnadciśnieniowych, a w skojarzeniu z guanetydyną, metylodopą lub lekami blokującymi zwoje może wystąpić ciężkie niedociśnienie ortostatyczne. Nasila zwłaszcza niedociśnienie pierwszej dawki występujące po alfa-blokerach lub inhibitorach ACE. Alfa-blokery stosowane w zaburzeniach urologicznych (alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, sylodosyna, tamsulosyna, terazosyna) nasilają efekt hipotensyjny i zwiększają ryzyko niedociśnienia ortostatycznego. Ryzyko niedociśnienia ortostatycznego zwiększają także azotany, inhibitory fosfodiesterazy typu 5, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i fenotiazyny, agoniści dopaminy, lewodopa, baklofen i amifostyna. Ponadto barbiturany, opioidy i alkohol nasilają niedociśnienie ortostatyczne. NLPZ: zwiększają ryzyko niewydolności nerek, a przez hamowanie prostaglandyn zmniejszają przepływ nerkowy i mogą osłabiać działanie moczopędne, natriuretyczne i przeciwnadciśnieniowe hydrochlorotiazydu. Żywice jonowymienne: cholestyramina i kolestypol zmniejszają wchłanianie tiazydów z przewodu pokarmowego; interakcję można ograniczyć, podając hydrochlorotiazyd co najmniej 4 godziny przed lub 4–6 godzin po żywicy. Leki przeciwcukrzycowe: hydrochlorotiazyd zwiększa zapotrzebowanie na insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe, co może wymagać zmiany dawki. Wapń i witamina D: ryzyko hiperkalcemii z powodu zmniejszonego wydalania wapnia z moczem. U pacjentów stosujących tiazydy może rozwinąć się zespół mleczno-alkaliczny (hiperkalcemia, zasadowica metaboliczna, niewydolność nerek), a hiperkalcemia może wystąpić także przy jednoczesnym przyjmowaniu leków zwiększających stężenie wapnia, np. witaminy D. Cyklosporyna: ryzyko zwiększenia stężenia kreatyniny bez zmiany stężenia cyklosporyny we krwi, nawet bez niedoboru sodu, oraz ryzyko hiperurykemii i powikłań typu dny. Inne: hydrochlorotiazyd nasila zwiotczające działanie tubokuraryny – tiazydy mogą wzmagać blok nerwowo-mięśniowy leków zwiotczających o działaniu kompetycyjnym, prawdopodobnie w mechanizmie hipokaliemicznym. Zwiększoną toksyczność opisywano także przy skojarzeniu z allopurynolem i tetracyklinami. Hydrochlorotiazyd może zmniejszać odpowiedź na aminy presyjne, takie jak noradrenalina, choć znaczenie kliniczne tego działania jest niewielkie.

Zaburzenia metaboliczne i wodno-elektrolitowe stanowią najczęstsze i najistotniejsze klinicznie działania niepożądane. Bardzo często obserwuje się hipokaliemię oraz podwyższone stężenie lipidów we krwi. Często występują hiperurykemia, hipomagnezemia i hiponatremia; rzadko hiperkalcemia, hiperglikemia i glikozuria oraz zaostrzenie cukrzycy metabolicznej; bardzo rzadko alkaloza hipochloremiczna. Do zaburzeń elektrolitowych należą alkaloza hipochloremiczna, hiponatremia i hipokaliemia. Hipokaliemia nasila wpływ naparstnicy na mięsień sercowy, a leczenie naparstnicą lub jej glikozydami może wymagać czasowego wstrzymania. Chorzy z marskością wątroby są szczególnie narażeni na hipokaliemię. Objawy zaburzeń elektrolitowych obejmują suchość w jamie ustnej, pragnienie, osłabienie, ospałość, senność, niepokój, ból i kurcze mięśni, drgawki, skąpomocz, niedociśnienie oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Ze strony przewodu pokarmowego często występują biegunka, utrata apetytu, nudności i wymioty; rzadko dyskomfort w jamie brzusznej i zaparcia; bardzo rzadko zapalenie trzustki. Opisywano również podrażnienie błony śluzowej żołądka oraz zapalenie ślinianek. Zaburzenia układu nerwowego występują rzadko: ból głowy, zawroty głowy, parestezje. Notowano też niepokój ruchowy. W zakresie narządu wzroku rzadko pojawiają się zaburzenia widzenia, a z częstością nieznaną ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamknięciem kąta oraz nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką (wysięk do naczyniówki). Opisywano ponadto widzenie w żółtym kolorze i przemijające niewyraźne widzenie. Ze strony układu naczyniowego często występuje niedociśnienie ortostatyczne, a rzadko – ze strony serca – arytmie. Reakcje skórne są częste: często pokrzywka i inne reakcje skórne; rzadko nadwrażliwość na światło; bardzo rzadko toczeń rumieniowaty, reaktywacja tocznia rumieniowatego, martwicze zapalenie naczyń oraz toksyczna martwica naskórka; z częstością nieznaną rumień wielopostaciowy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego obejmują rzadko małopłytkowość (niekiedy z plamicą), bardzo rzadko depresję szpiku kostnego, niedokrwistość hemolityczną, leukopenię i agranulocytozę, a z częstością nieznaną niedokrwistość aplastyczną. Reakcja nadwrażliwości występuje bardzo rzadko. Opisywano również reakcje anafilaktyczne. Ostre śródmiąższowe zapalenie płuc i ostry obrzęk płuc to rzadkie, lecz potencjalnie groźne powikłania mogące wynikać z reakcji nadwrażliwości. Bardzo rzadko obserwowano zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych występują rzadko: cholestaza wewnątrzwątrobowa i żółtaczka. Ze strony układu rozrodczego często występuje impotencja. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niezbyt często ostre zaburzenie czynności nerek, a z częstością nieznaną zaburzenia czynności nerek. Opisywano też śródmiąższowe zapalenie nerek. Z częstością nieznaną występują skurcze mięśni oraz astenia i gorączka. Rzadko notowano zaburzenia snu i depresję. Jako nowotwór o częstości nieznanej opisano nieczerniakowy rak skóry (rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy); na podstawie danych epidemiologicznych zaobserwowano skumulowany, zależny od dawki związek między hydrochlorotiazydem a nieczerniakowym rakiem skóry.

Dane dotyczące stosowania w ciąży, zwłaszcza w I trymestrze, są ograniczone, a badania na zwierzętach są niewystarczające. Przenika przez łożysko. Ze względu na mechanizm farmakologiczny stosowanie w drugim i trzecim trymestrze ciąży może pogorszyć perfuzję łożysko-płód oraz może powodować u płodu i noworodka żółtaczkę, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenię. Przeciwwskazany w przypadku obrzęku ciążowego, nadciśnienia ciążowego lub stanu przedrzucawkowego, w związku z ryzykiem zmniejszenia objętości osocza i hipoperfuzji łożyska, bez korzystnego wpływu na przebieg choroby. Nie powinien być stosowany w celu leczenia nadciśnienia samoistnego u kobiet w ciąży z wyjątkiem rzadkich sytuacji, gdy żadne inne leczenie nie może być zastosowane. Laktacja: ograniczone – w małych ilościach jest wydzielany do mleka matki. Zastosowanie tiazydów w dużych dawkach nasila diurezę i hamuje wytwarzanie mleka. Stosowanie podczas karmienia piersią nie jest zalecane, a przyjmowane dawki powinny być najmniejszymi dawkami skutecznymi. Płodność: nie ma danych dotyczących wpływu hydrochlorotiazydu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach hydrochlorotiazyd nie miał wpływu na płodność i poczęcie.

Niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; istotny zwłaszcza na początku terapii, po zwiększeniu dawki, po zmianie leku oraz w skojarzeniu z alkoholem. Możliwe objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego – zawroty głowy, zaburzenia widzenia.

Wchłanianie: szybkie z przewodu pokarmowego, Tmax około 2 godzin; początek działania po podaniu doustnym po około 2 godzinach, maksymalny efekt po około 3 do 6 godzinach. Diureza rozpoczyna się w ciągu ok. 2 godzin, osiąga maksimum po ok. 4 godzinach i utrzymuje się przez 6 do 12 godzin. Działanie diuretyczne po pojedynczej dawce trwa zależnie od szybkości wydalania i może być różne u poszczególnych pacjentów; po pojedynczej dawce wynosi 6 do 12 godzin. Działanie hipotensyjne: początek po 3 lub 4 dniach; po przerwaniu długotrwałego podawania zanika w pierwszym tygodniu po odstawieniu. Biodostępność: bezwzględna dostępność biologiczna ok. 70%; wzrost średniej wartości AUC liniowy i proporcjonalny do dawki w zakresie terapeutycznym. Wpływ postu i pokarmu na wchłanianie o ograniczonym znaczeniu klinicznym. Wchłanianie zmniejszone u pacjentów z niewydolnością serca. Dystrybucja: gromadzenie w erytrocytach z maks. stężeniem ok. 4 godziny po podaniu doustnym; po 10 godzinach stężenie w erytrocytach ok. trzykrotnie wyższe niż w osoczu. Wiązanie z białkami osocza 40–68%; pozorna objętość dystrybucji szacowana na 4–8 l/kg. Przenika do przestrzeni pozakomórkowej i przez barierę łożyska, nie przenika przez barierę krew-mózg, przenika do mleka kobiecego. Metabolizm i eliminacja: nie jest metabolizowany; ciągłe podawanie nie zmienia metabolizmu – po 3 miesiącach leczenia dawką 50 mg/dobę wchłanianie, eliminacja i wydalanie podobne jak w leczeniu krótkotrwałym. Wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem. W ciągu 72 godzin z moczem wydalane 60–80% pojedynczej dawki doustnej, w tym 95% w postaci niezmienionej i 4% jako produkt hydrolizy (2-amino-4-chloro-m-benzenodisulfonamid, ABCS); do 24% dawki doustnej wydalane z kałem, znikoma ilość z żółcią. Wydalanie zachodzi przez przesączanie kłębuszkowe i czynne wydzielanie kanalikowe (kanalik proksymalny). Okres półtrwania: bardzo zmienny osobniczo, od 6 do 25 godzin; w fazie końcowej eliminacji ok. 6 do 15 godzin. Czynność nerek i serca: u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i niewydolnością serca szybkość wydalania z moczem zmniejszona, a okres półtrwania w fazie eliminacji wydłużony; to samo dotyczy osób w podeszłym wieku, z dalszym wzrostem maksymalnego stężenia w osoczu. U pacjentów z niewyrównaną niewydolnością serca lub zaburzeniami czynności nerek wydalanie wolniejsze – konieczna modyfikacja dawkowania. Skuteczność diuretyczna ograniczona w niewydolności nerek: na ogół nieskuteczny przy klirensie kreatyniny poniżej 30 ml/min. W niewydolności wątroby: należy unikać u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, u których może dojść do wywołania encefalopatii.