Telmisartan

Antagonista receptora angiotensyny II, klasa ARB (kod ATC C09CA07). Czynny po podaniu doustnym, wybiórczy bloker receptora angiotensyny II (typu AT1). Z bardzo dużym powinowactwem wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania z podtypem AT1 receptora, odpowiedzialnym za znany mechanizm działania angiotensyny II. Nie wykazuje nawet częściowego działania agonistycznego wobec receptora AT1. Wiązanie z receptorem AT1 jest selektywne i długotrwałe. Brak powinowactwa wobec innych receptorów, w tym receptora typu AT2 oraz innych mniej poznanych typów receptora AT. Osoczowe stężenia aldosteronu zmniejszają się pod jego wpływem. Nie hamuje aktywności reninowej osocza ani nie blokuje kanałów jonowych u ludzi. Nie hamuje konwertazy angiotensyny (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego również za rozkład bradykininy, więc nie należy spodziewać się nasilenia działań niepożądanych zależnych od bradykininy. Efekt farmakodynamiczny: dawka 80 mg prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywoływany angiotensyną II; działanie hamujące utrzymuje się przez 24 godziny i jest mierzalne nawet do 48 godzin. U pacjentów z nadciśnieniem obniża zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze, bez wpływu na częstość akcji serca. Udział działania moczopędnego i natriuretycznego w działaniu hipotensyjnym nie został dotychczas określony.

Nadciśnienie tętnicze: leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych. Prewencja sercowo-naczyniowa: zmniejszenie częstości zachorowań z przyczyn sercowo-naczyniowych u dorosłych z jawną chorobą miażdżycową (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba tętnic obwodowych w wywiadzie) lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi powikłaniami dotyczącymi narządów docelowych.

Droga podania: doustnie, raz na dobę; przyjmowanie niezależnie od posiłku. Nadciśnienie tętnicze pierwotne (samoistne): zazwyczaj skuteczna dawka wynosi 40 mg raz na dobę. U niektórych chorych poprawa może nastąpić już po dawce 20 mg. Przy nieosiągnięciu docelowego ciśnienia dawkę można zwiększyć maksymalnie do 80 mg raz na dobę. Maksymalne działanie hipotensyjne osiągane jest zazwyczaj po okresie od czterech do ośmiu tygodni od rozpoczęcia leczenia. Możliwe leczenie skojarzone: z tiazydowymi lekami moczopędnymi, takimi jak hydrochlorotiazyd, wykazującymi addytywne działanie obniżające ciśnienie tętnicze. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym: zalecana dawka to 80 mg raz na dobę; nie stwierdzono, czy dawki mniejsze niż 80 mg są skuteczne w zmniejszeniu częstości zachorowań z przyczyn sercowo-naczyniowych. Zaleca się uważną kontrolę ciśnienia tętniczego podczas rozpoczynania leczenia oraz w razie konieczności dostosowanie dawki leków obniżających ciśnienie. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczne dostosowanie dawki w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek; przy ciężkiej niewydolności nerek lub hemodializie zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki 20 mg. Nie jest usuwany z krwi przez hemofiltrację i nie podlega dializie. Zaburzenia czynności wątroby: w lekkich lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby dawka nie może być większa niż 40 mg raz na dobę; w ciężkiej niewydolności wątroby – przeciwwskazany. Pacjenci w podeszłym wieku: nie ma konieczności dostosowania dawki. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat i brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - drugi i trzeci trymestr ciąży - zaburzenia w odpływie żółci - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - jednoczesne stosowanie z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) Ostrożnie: - łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby - obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerkowej jedynej czynnej nerki - zaburzenia czynności nerek (zalecane okresowe kontrolowanie stężeń potasu i kreatyniny w surowicy) - stan po niedawnym przeszczepie nerki - zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa i (lub) zmniejszone stężenie sodu (ryzyko objawowego niedociśnienia, zwłaszcza po pierwszej dawce) - nefropatia cukrzycowa (niedopuszczalne jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II) - ciężka zastoinowa niewydolność serca oraz choroby nerek ze zwężeniem tętnicy nerkowej (ryzyko ostrego niedociśnienia, hiperazotemii, oligurii, rzadko ostrej niewydolności nerek) - pierwotny hiperaldosteronizm (brak odpowiedzi na leczenie, stosowanie niezalecane) - zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej oraz przerostowa kardiomiopatia zawężająca - cukrzyca leczona insuliną lub doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (ryzyko hipoglikemii) - ryzyko hiperkaliemii u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat), z niewydolnością nerek, z cukrzycą lub przyjmujących leki zwiększające stężenie potasu - kardiomiopatia niedokrwienna lub choroba niedokrwienna serca (nadmierne obniżenie ciśnienia grozi zawałem lub udarem) - obrzęk naczynioruchowy jelit (konieczność przerwania leczenia po rozpoznaniu) - dziedziczna nietolerancja fruktozy

Digoksyna: jednoczesne podanie zwiększa maksymalne stężenie digoksyny w osoczu (średnio o 49%) oraz stężenie minimalne (średnio o 20%); przy rozpoczynaniu, dostosowywaniu dawki i przerywaniu leczenia telmisartanem wskazane monitorowanie stężenia digoksyny w zakresie terapeutycznym. Hiperkaliemia: jak inne leki działające na układ renina-angiotensyna-aldosteron, telmisartan może wywoływać hiperkaliemię. Ryzyko wzrasta przy skojarzeniu z innymi lekami sprzyjającymi hiperkaliemii: substytuty soli zawierające potas, diuretyki oszczędzające potas, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, NLPZ (w tym selektywne inhibitory COX-2), heparyna, leki immunosupresyjne (cyklosporyna, takrolimus) oraz trimetoprim. Wystąpienie hiperkaliemii zależy od czynników ryzyka; zagrożenie największe przy skojarzeniu z diuretykami oszczędzającymi potas i substytutami soli zawierającymi potas. Skojarzenie z inhibitorami ACE lub NLPZ jest mniej ryzykowne przy ścisłym zachowaniu środków ostrożności. Niezalecane skojarzenia – diuretyki oszczędzające potas lub suplementy potasu: telmisartan osłabia utratę potasu indukowaną przez diuretyki. Diuretyki oszczędzające potas (spironolakton, eplerenon, triamteren, amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą istotnie zwiększać stężenie potasu w surowicy. Gdy skojarzenie jest wskazane z powodu udokumentowanej hipokaliemii, konieczna ostrożność i częste monitorowanie potasu. Lit: przy jednoczesnym stosowaniu litu z inhibitorami ACE oraz antagonistami receptora angiotensyny II, w tym telmisartanem, zgłaszano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i wzrost jego toksyczności. Jeśli skojarzenie konieczne, zaleca się monitorowanie stężenia litu w surowicy. NLPZ: leki z grupy NLPZ (kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory COX-2 i nieselektywne NLPZ) mogą zmniejszać działanie hipotensyjne antagonistów receptora angiotensyny II. U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (odwodnionych lub w podeszłym wieku z zaburzeniem czynności nerek) skojarzenie może pogarszać czynność nerek, w tym prowadzić do ostrej niewydolności nerek, zwykle odwracalnej. Zalecana ostrożność, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, odpowiednie nawodnienie oraz monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia i okresowo. Ramipryl: skojarzone podanie telmisartanu i ramiprylu prowadziło do 2,5-krotnego zwiększenia AUC0-24 i Cmax ramiprylu i ramiprylatu, o nieustalonym znaczeniu klinicznym. Diuretyki tiazydowe lub pętlowe: wcześniejsze leczenie dużymi dawkami diuretyków (furosemid – pętlowy, hydrochlorotiazyd – tiazydowy) może zmniejszać objętość krwi i grozić niedociśnieniem po rozpoczęciu leczenia telmisartanem. Inne leki przeciwnadciśnieniowe: mogą nasilać działanie hipotensyjne telmisartanu. Podwójna blokada RAA: jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z większą częstością zdarzeń niepożądanych – niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) – niż monoterapia lekiem z grupy antagonistów RAA. Nasilenie działania hipotensyjnego: z uwagi na właściwości farmakologiczne spodziewane jest nasilenie działania hipotensyjnego przez baklofen i amifostynę. Niedociśnienie ortostatyczne mogą potęgować alkohol, barbiturany, opioidowe leki przeciwbólowe oraz leki przeciwdepresyjne. Kortykosteroidy (ogólnoustrojowe): zmniejszają działanie przeciwnadciśnieniowe.

Ciężkie działania niepożądane: rzadko występujące reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze. Niezbyt często: zakażenia dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, w tym zapalenie gardła i zapalenie zatok; rzadko: posocznica, w tym zakończona zgonem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Niezbyt często: niedokrwistość; rzadko: eozynofilia, małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego. Rzadko: reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Niezbyt często: hiperkaliemia; rzadko: hipoglikemia (u pacjentów z cukrzycą), hiponatremia. Zaburzenia psychiczne. Niezbyt często: bezsenność, depresja; rzadko: niepokój. Zaburzenia układu nerwowego. Niezbyt często: omdlenie, zawroty głowy; rzadko: senność. Zaburzenia oka. Rzadko: zaburzenia widzenia. Zaburzenia ucha i błędnika. Niezbyt często: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. Zaburzenia serca. Niezbyt często: bradykardia; rzadko: tachykardia. Zaburzenia naczyniowe. Niezbyt często: niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne; niedociśnienie zgłaszane jako częste u pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym leczonych telmisartanem dodanym do standardowej terapii w celu zmniejszenia częstości występowania chorób sercowo-naczyniowych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia. Niezbyt często: duszność, kaszel; bardzo rzadko: śródmiąższowa choroba płuc; po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc czasowo związanej z przyjmowaniem telmisartanu, nie ustalono jednak związku przyczynowego. Zaburzenia żołądka i jelit. Niezbyt często: ból brzucha, biegunka, niestrawność, wzdęcia, wymioty; rzadko: suchość błony śluzowej jamy ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaburzenia smaku; ponadto rzadko nieżyt żołądka. Notowano także obrzęk naczynioruchowy jelit po zastosowaniu blokerów receptora angiotensyny II. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Rzadko: nieprawidłowa czynność wątroby/zaburzenia wątroby; większość przypadków zgłoszonych po wprowadzeniu do obrotu wystąpiła u pacjentów z Japonii, u których istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Niezbyt często: świąd, nadmierne pocenie się, wysypka; rzadko: obrzęk naczynioruchowy (również zakończony zgonem), wyprysk, rumień, pokrzywka, wysypka polekowa, toksyczne uszkodzenie skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej. Niezbyt często: ból pleców (np. rwa kulszowa), kurcze mięśni, ból mięśni; rzadko: ból stawów, ból kończyn, ból ścięgien (objawy imitujące zapalenie ścięgien). Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Niezbyt często: zaburzenia czynności nerek, w tym ostre uszkodzenie nerek. Zaburzenia ogólne. Niezbyt często: ból w klatce piersiowej, osłabienie; rzadko: objawy grypopodobne. Badania diagnostyczne. Niezbyt często: zwiększone stężenie kreatyniny w osoczu; rzadko: zmniejszone stężenie hemoglobiny, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi. W badaniu PRoFESS obserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie leczonej telmisartanem w porównaniu do grupy otrzymującej placebo; może to być przypadkowa obserwacja, ale może być też związana z obecnie nieznanym mechanizmem.

Stosowanie w I trymestrze nie jest zalecane, natomiast w II i III trymestrze jest przeciwwskazane. Dane dotyczące stosowania telmisartanu u kobiet w ciąży są brak lub ograniczone; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogennego po ekspozycji na inhibitory ACE w I trymestrze nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka; mimo braku danych z kontrolowanych badań dla blokerów receptora angiotensyny II, klasa ta może wiązać się z podobnym ryzykiem. U kobiet planujących ciążę, o ile kontynuacja leczenia nie jest konieczna, należy zastosować alternatywne leki hipotensyjne o ustalonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. Po potwierdzeniu ciąży leczenie należy niezwłocznie przerwać i w razie konieczności zastąpić innym. Ekspozycja w II i III trymestrze powoduje szkodliwe działanie na płód ludzki (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz na noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia). Przy ekspozycji od II trymestru zalecane jest badanie ultrasonograficzne czynności nerek i czaszki. Noworodki matek stosujących te leki w ciąży wymagają uważnej obserwacji ze względu na prawdopodobieństwo niedociśnienia. Laktacja: ograniczone – z powodu braku informacji stosowanie podczas karmienia piersią nie jest zalecane. Zaleca się leczenie alternatywne o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa, szczególnie przy karmieniu noworodków lub wcześniaków. Płodność: w badaniach przedklinicznych nie obserwowano wpływu telmisartanu na płodność u mężczyzn i kobiet.

W trakcie leczenia przeciwnadciśnieniowego mogą sporadycznie wystąpić omdlenie lub zawroty głowy; możliwa jest także senność – należy to uwzględnić przy prowadzeniu pojazdów i obsłudze maszyn.

Wchłanianie: szybkie z przewodu pokarmowego, choć w różnym stopniu; średnia bezwzględna biodostępność ok. 50%. Szczyt stężenia w osoczu ok. 0,5–1 h po podaniu doustnym. Pokarm: przy przyjmowaniu z posiłkiem AUC0-∞ zmniejsza się w przybliżeniu o 6% (dawka 40 mg) do ok. 19% (dawka 160 mg), co nie powinno prowadzić do zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Liniowość: brak liniowej zależności między dawką a stężeniem w osoczu; Cmax i w mniejszym stopniu AUC wzrastają nieproporcjonalnie po dawkach większych niż 40 mg. Dystrybucja: silne wiązanie z białkami osocza (>99,5%), głównie z albuminą i kwaśną alfa-1-glikoproteiną; średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vdss) ok. 500 l. Metabolizm: sprzęganie do pochodnych glukuronidowych związku macierzystego; powstały metabolit nie wykazuje aktywności farmakologicznej. Eliminacja: po podaniu doustnym (i dożylnym) wydalany prawie całkowicie z kałem, głównie w postaci niezmienionej. Wydalanie następuje niemal wyłącznie z żółcią przez kał, głównie jako lek niezmieniony. Okres półtrwania w fazie eliminacji: krzywa wykładnicza z okresem półtrwania >20 godzin. W zalecanych dawkach nie wykazano kumulacji o znaczeniu klinicznym. Klirens osoczowy: duży (ok. 1000 ml/min) w porównaniu z przepływem wątrobowym krwi (ok. 1500 ml/min). Płeć: u kobiet Cmax i AUC odpowiednio ok. 3- i 2-krotnie większe niż u mężczyzn, bez znaczącego wpływu na skuteczność. Podeszły wiek: farmakokinetyka nie różni się w porównaniu z pacjentami poniżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek: dwukrotne zwiększenie stężenia w osoczu u pacjentów z łagodną do umiarkowanej lub z ciężką niewydolnością nerek; u chorych dializowanych stężenia mniejsze. Silnie wiązany z białkami osocza w niewydolności nerek i nieusuwalny w dializie. Okres półtrwania nie ulega zmianie w zaburzeniach czynności nerek. W ciężkiej niewydolności nerek lub u dializowanych: zalecana dawka początkowa 20 mg raz na dobę. Zaburzenia czynności wątroby: zwiększenie bezwzględnej biodostępności prawie do 100%; zwiększenie biodostępności i zmniejszenie klirensu w porównaniu z osobami zdrowymi. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie ulega zmianie. Postępowanie: przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności wątroby, a w łagodnej do umiarkowanej zalecana dawka maksymalna 40 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież: farmakokinetykę oceniano u pacjentów w wieku od 6 do <18 lat z nadciśnieniem (n=57), stosując dawki 1 mg/kg mc. lub 2 mg/kg mc. przez cztery tygodnie; wyniki zasadniczo zgodne z danymi u dorosłych i potwierdzają nieliniową zależność, zwłaszcza dla Cmax.