Pergoveris

Jedna fiolka zawiera 150 j.m. (co odpowiada 11 mikrogramom) folitropiny alfa* (r-hFSH) i 75 j.m. (co odpowiada 3 mikrogramom) lutropiny alfa* (r-hLH).

Po rozpuszczeniu każdy mililitr roztworu zawiera 150 j.m. r-FSH i 75 j.m. r-hLH.

• wytwarzane w zmodyfikowanych genetycznie komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Proszek: liofilizowana peletka koloru od białego do białawo szarego. Rozpuszczalnik: przejrzysty bezbarwny roztwór.

Produkt Pergoveris jest wskazany do stosowania u dorosłych kobiet z ciężkim niedoborem hormonów FSH i LH w celu pobudzenia rozwoju pęcherzyka jajnikowego.

Leczenie produktem Pergoveris należy rozpocząć pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń płodności.

Dawkowanie

Celem leczenia produktem Pergoveris, u kobiet z niedoborem FSH i LH, jest pobudzenie rozwoju pęcherzyka jajnikowego i jego ostatniego stadium dojrzewania po podaniu ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG). Produkt Pergoveris powinien być podawany w cyklu codziennych wstrzyknięć. Leczenie można rozpoczynać w dowolnym czasie, jeśli pacjentka nie miesiączkuje i ma małe stężenia endogennych estrogenów.

Zalecany sposób podawania rozpoczyna się od jednej fiolki Pergoveris na dobę. W przypadku zastosowania mniejszej dawki dobowej, odpowiedź jajników może być niewystarczająca z powodu niedostatecznej ilości lutropiny alfa (patrz punkt 5.1).

Leczenie należy dostosować do indywidualnej odpowiedzi terapeutycznej u każdej pacjentki, ocenianej na podstawie pomiaru wielkości pęcherzyka w badaniu ultrasonograficznym oraz odpowiedzi estrogenowej.

Jeżeli konieczne jest zwiększenie dawki FSH, najlepiej zwiększać ją w 7-14-dniowych odstępach co 37,5–75 j.m. stosując dopuszczony do obrotu produkt zawierający folitropinę alfa. Możliwe jest wydłużenie okresu stymulacji do najwyżej 5 tygodni w każdym cyklu.

Po uzyskaniu optymalnej odpowiedzi, należy podać pojedyncze wstrzyknięcie zawierające 250 mikrogramów r-hCG lub od 5 000 j.m. do 10 000 j.m. hCG w ciągu 24-48 godzin od ostatniego wstrzyknięcia produktu Pergoveris. W dniu podania hormonu hCG oraz w dniu następnym zalecane jest odbycie stosunku płciowego. Alternatywnie można wykonać zapłodnienie wewnątrzmaciczne lub inną procedurę wspomaganego rozrodu na podstawie dokonanej przez lekarza oceny danego przypadku klinicznego.

Wspomaganie fazy lutealnej powinno być brane pod uwagę w przypadku braku substancji pobudzających luteinizację (LH/hCG) po owulacji, co może prowadzić do przedwczesnego obumarcia ciałka żółtego.

W przypadku uzyskania nadmiernej odpowiedzi jajników, należy przerwać leczenie, a podawanie hormonu hCG powinno być wstrzymane. W następnym cyklu zaleca się zmniejszenie dawki FSH w porównaniu z cyklem poprzednim (patrz punkt 4.4).

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma wskazań do stosowania produktu Pergoveris u pacjentek w podeszłym wieku. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u pacjentek w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki tego produktu leczniczego u pacjentek z niewydolnością nerek lub wątroby.

Dzieci i młodzież Stosowanie tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

Sposób podawania

Produkt Pergoveris przeznaczony jest do podawania podskórnego. Pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać pod ścisłym nadzorem lekarskim. Proszek należy rozpuścić w załączonym rozpuszczalniku, bezpośrednio przed użyciem. Samodzielne podawanie może być wykonane wyłącznie przez pacjentki z silną motywacją, odpowiednio przeszkolone i mające możliwość konsultacji ze specjalistą.

Dalsze instrukcje dotyczące rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Produkt Pergoveris jest przeciwwskazany w następujących przypadkach:

• nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;
• guzy podwzgórza i przysadki mózgowej;
• powiększenie jajników lub torbiele jajników niezwiązane z zespołem policystycznych jajników i o nieznanej etiologii;
• krwotoki z dróg rodnych o nieustalonej przyczynie;
• rak jajnika, macicy lub piersi.

Produktu Pergoveris nie wolno stosować w przypadkach, gdy nie można osiągnąć skutecznej odpowiedzi, takich jak:

• pierwotna niewydolność jajników,
• wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające rozwój ciąży,
• włókniako-mięśniaki macicy uniemożliwiające rozwój ciąży.

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ogólne zalecenia

Produkt Pergoveris zawiera substancję gonadotropową, która może powodować łagodne do ciężkich działania niepożądane i powinien być stosowany przez lekarzy, którzy mają wystarczającą wiedzę i doświadczenie w leczeniu niepłodności.

Przed rozpoczęciem leczenia należy przeanalizować przyczyny niepłodności pary, jak również ocenić ewentualne przeciwwskazania do zajścia w ciążę. W szczególności, należy przeprowadzić badania w kierunku niedoczynności tarczycy, niedoboru hormonów kory nadnerczy, hiperprolaktynemii i zastosować odpowiednie leczenie.

Terapia gonadotropinami wymaga czasu ze strony lekarza prowadzącego, jak i pomocniczego fachowego personelu medycznego, oraz dostępności odpowiedniego sprzętu monitorującego. U kobiet, w celu bezpiecznego i skutecznego stosowania produktu Pergoveris wymagane jest regularne monitorowanie reakcji jajników z użyciem USG albo, co jest bardziej zalecane, z użyciem USG w połączeniu z pomiarem stężenia estradiolu w surowicy krwi. Stopień odpowiedzi na przyjmowanie FSH/LH może różnić się u poszczególnych pacjentek, a u niektórych reakcja może być bardzo słaba. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do osiągnięcia celu.

Porfiria

Pacjentki chore na porfirię, lub u których stwierdzono porfirię w wywiadzie rodzinnym, powinny być pod ścisłą obserwacją lekarza podczas leczenia produktem Pergoveris. U tych pacjentek produkt Pergoveris może zwiększyć ryzyko wystąpienia ostrego napadu. Nasilenie stanu choroby lub wystąpienie pierwszych jej objawów może być wskazaniem do przerwania leczenia.

Zespół nadmiernej stymulacji jajników (ang. Ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)

Spodziewanym skutkiem kontrolowanej stymulacji jajników jest pewnego stopnia powiększenie jajników. Występuje ono częściej u kobiet z zespołem policystycznych jajników, zwykle bez konieczności zastosowania leczenia.

W odróżnieniu od niepowikłanego powiększenia jajników, OHSS to stan, który charakteryzuje się zwiększającym się stopniem nasilenia. Łączy on w sobie wyraźne powiększenie jajników, duże stężenie hormonów płciowych w surowicy, zwiększoną przepuszczalność naczyń, która może prowadzić do gromadzenia się płynu w jamie otrzewnowej, opłucnowej i, choć rzadko, w jamie osierdziowej.

W ciężkich przypadkach OHSS można zaobserwować następujące objawy: ból brzucha, wzdęcia, znaczne powiększenie jajników, zwiększenie masy ciała, duszność, skąpomocz i dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i biegunka.

Ocena kliniczna może wykazać hipowolemię, zagęszczenie krwi, zaburzenie równowagi elektrolitowej, wodobrzusze, krwiak otrzewnej, wysięk opłucnowy, płyn w jamie opłucnej lub ostrą niewydolność płuc i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe.

W bardzo rzadkich ciężkich przypadkach przebieg OHSS może być powikłany skrętem jajnika lub zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, takimi jak zatorowość płucna, udar niedokrwienny lub zawał mięśnia sercowego.

Do niezależnych czynników ryzyka rozwoju OHSS należą młody wiek, beztłuszczowa masa ciała, zespół policystycznych jajników, większe dawki egzogennej gonadotropiny, duże bezwzględne lub szybko rosnące stężenie estradiolu w surowicy krwi (> 900 pg/ml lub > 3 300 pmol/l w przypadku braku jajeczkowania), poprzednie epizody OHSS i duża liczba rozwijających się pęcherzyków jajnikowych (3 pęcherzyki osiągają średnicę co najmniej 14 mm w przypadku braku jajeczkowania).

Przestrzeganie zaleceń dotyczących dawkowania produktu Pergoveris i FSH oraz schematu podawania może zmniejszyć ryzyko nadmiernej stymulacji jajników. W celu wczesnego rozpoznania czynników ryzyka zalecany jest monitoring cyklów stymulacyjnych za pomocą kontroli ultrasonograficznej oraz oznaczania stężenia estradiolu.

Istnieją powody do przypuszczenia, że hCG odgrywa istotną rolę w wywoływaniu OHSS i że w przypadku zajścia w ciążę zespół ten może mieć cięższą postać i dłużej się utrzymywać. Dlatego w przypadku pojawienia się oznak nadmiernej stymulacji jajników, jak np. stężenie estradiolu w surowicy krwi wynoszące > 5 500 pg/ml lub > 20 200 pmol/l i (lub) łącznie ≥ 40 pęcherzyków, zaleca się zaniechać stosowania hCG i poradzić pacjentce, aby nie odbywała stosunku płciowego lub zastosowała metody mechaniczne zabezpieczające przed zapłodnieniem przez co najmniej 4 dni. OHSS może nasilić się gwałtownie (w ciągu 24 godzin) lub w ciągu kilku dni i stać się ciężkim stanem klinicznym. Najczęściej OHSS występuje po przerwaniu leczenia hormonalnego i osiąga maksimum po około siedmiu do dziesięciu dniach po leczeniu. Zazwyczaj OHSS ustępuje samoistnie z początkiem miesiączki. Z tego powodu pacjentki powinny przebywać pod obserwacją przez co najmniej 2 tygodnie po podaniu hCG.

Jeżeli wystąpi ciężki zespół nadmiernej stymulacji jajników należy przerwać leczenie gonadotropinami, o ile jest ono wciąż kontynuowane. Pacjentka powinna być hospitalizowana i odpowiednio leczona pod kątem OHSS. Zespół hiperstymulacji występuje częściej u pacjentek z zespołem policystycznych jajników.

W przypadku stwierdzenia ryzyka wystąpienia OHSS, należy rozważyć przerwanie terapii.

Skręt jajnika

Po leczeniu innymi gonadotropinami zgłoszono przypadek skrętu jajnika. Mogło ono być związane z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak zespół OHSS, ciąża, wcześniejsza operacja jamy brzusznej, skręt jajnika w przeszłości, występowanie w przeszłości lub obecnie torbieli jajnika i zespół jajników policystycznych. Uszkodzenie jajnika w wyniku zmniejszonego dopływu krwi można zmniejszyć poprzez wcześniejsze wykrycie i natychmiastowe usunięcie skręcenia.

Ciąża mnoga

U pacjentek poddanych indukcji owulacji, częstość występowania ciąż i porodów mnogich jest zwiększona w porównaniu z zapłodnieniem naturalnym. W większości przypadków są to ciąże bliźniacze. Ciąża mnoga, szczególnie liczniejsza niż bliźniacza, zwiększa ryzyko powikłań położniczych i okołoporodowych. Aby zminimalizować ryzyko ciąży mnogiej, należy dokładnie monitorować odpowiedź jajników.

Przed rozpoczęciem terapii pacjentki powinny być poinformowane o potencjalnym ryzyku wystąpienia ciąży mnogiej. W przypadku stwierdzenia ryzyka wystąpienia ciąży mnogiej, należy rozważyć przerwanie terapii.

Utrata ciąży

Utrata ciąży w wyniku niedonoszenia lub poronienia występuje częściej u pacjentek poddanych stymulacji wzrostu pęcherzyka jajnikowego w celu indukcji owulacji niż w przypadku zdrowych pacjentek.

Ciąża pozamaciczna

U kobiet ze stwierdzoną chorobą jajowodów występuje zwiększone ryzyko ciąży pozamacicznej, zarówno w przypadku naturalnego zapłodnienia, jak i zastosowania technik wspomaganego rozrodu. Zgłaszano większą częstość występowania ciąży pozamacicznej po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu (ang. assisted reproductive technologies, ART) w porównaniu z populacją ogólną.

Nowotwory układu rozrodczego

Odnotowano przypadki nowotworów jajników lub nowotworów innych narządów układu rozrodczego, zarówno łagodnych jak i złośliwych, występujących u kobiet poddanych złożonym procedurom leczenia niepłodności. Nie ustalono jeszcze, czy leczenie gonadotropinami zwiększa ryzyko wystąpienia tych nowotworów u kobiet niepłodnych.

Wrodzone wady rozwojowe

Częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych po terapii ART może być nieco większa niż w przypadku zapłodnienia naturalnego. Przypuszcza się, że jest to spowodowane różnicami u rodziców (np. wiekiem matki, charakterystyką nasienia) i ciążami mnogimi.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U kobiet z niedawno przebytą lub obecnie występującą chorobą zakrzepowo-zatorową lub u kobiet z rozpoznanymi czynnikami ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, takimi jak dane z wywiadu osobistego i rodzinnego, trombofilia lub poważna otyłość (wskaźnik masy ciała > 30 kg/m2), leczenie gonadotropinami może zwiększyć to ryzyko. U takich kobiet należy ocenić stopień korzyści do ryzyka związanego z leczeniem gonadotropinami. Należy jednak wspomnieć, że sama ciąża, podobnie jak OHSS zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Sód

Produkt Pergoveris zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie należy podawać produktu Pergoveris w mieszaninie z innymi produktami leczniczymi w tym samym wstrzyknięciu, z wyjątkiem folitropiny alfa, dla której badania wykazały, że łączne podawanie nie zmienia znacząco aktywności, stabilności, właściwości farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych substancji czynnej.

Ciąża

Brak wskazań do stosowania produktu Pergoveris w okresie ciąży. Dane uzyskane na podstawie ograniczonej liczby narażonych ciąż nie wskazują na występowanie działań niepożądanych folitropiny alfa i lutropiny alfa na ciążę, rozwój embrionalny i płodowy, poród lub rozwój poporodowy w wyniku kontrolowanej stymulacji jajników. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano teratogennego wpływu tych gonadotropin. Dane kliniczne nie są wystarczające do wykluczenia teratogennego wpływu produktu Pergoveris w przypadku ekspozycji w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Produkt Pergoveris nie jest wskazany podczas karmienia piersią.

Płodność

Produkt Pergoveris jest wskazany do stosowania w niepłodności (patrz punkt 4.1).

Produkt Pergoveris nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to ból głowy, torbiele jajników oraz miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia). Często zgłaszano łagodny lub umiarkowany OHSS, który należy traktować jako ryzyko samej procedury stymulacji. Do ciężkiego OHSS dochodzi niezbyt często (patrz punkt 4.4).

Bardzo rzadko mogą wystąpić powikłania zakrzepowo-zatorowe, zwykle towarzyszące ciężkiemu OHSS (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Działania niepożądane zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz wg częstości występowania. W celu określenia częstości stosowane są następujące definicje: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: łagodne do ciężkich reakcje nadwrażliwości łącznie z reakcjami anafilaktycznymi i wstrząsem

Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy

Zaburzenia naczyniowe Bardzo rzadko: powikłania zakrzepowo-zatorowe, zwykle towarzyszące ciężkiemu OHSS

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko: zaostrzenie lub nasilenie astmy

Zaburzenia żołądka i jelit Często: ból brzucha, wzdęcia brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, nudności, wymioty, biegunka

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często: torbiele jajników Często: ból piersi, ból miednicy, łagodny lub umiarkowany OHSS (łącznie z towarzyszącymi objawami) Niezbyt często: ciężki OHSS (łącznie z towarzyszącymi objawami) (patrz punkt 4.4) Rzadko: powikłanie ciężkiego OHSS

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: łagodne do ciężkich reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. ból, rumień, krwiak, obrzęk, opuchlizna i (lub) podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia)

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

Objawy

Nieznane są objawy przedawkowania produktu Pergoveris. Niemniej jednak istnieje możliwość wystąpienia zespołu OHSS, który został opisany powyżej w punkcie 4.4.

Sposób postępowania

Leczenie jest objawowe.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, gonadotropiny, kod ATC: G03GA30.

Produkt Pergoveris zawiera rekombinowany ludzki hormon folikulotropowy (folitropina alfa, r-hFSH) i rekombinowany ludzki hormon luteinizujący (lutropina alfa, r-hLH), wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA.

Mechanizm działania

Hormon luteinizujący (LH) i hormon folikulotropowy (FSH) są wydzielane przez przedni płat przysadki mózgowej w odpowiedzi na działanie hormonu uwalniającego gonadotropinę (ang. gonadotropin-releasing hormone, GnRH) i odgrywają rolę uzupełniającą w rozwoju pęcherzyka i owulacji. LH pobudza wydzielanie androgenów w komórkach osłonki pęcherzyka Graafa, które są przekazywane do komórek warstwy ziarnistej w celu przekształcenia w estradiol (E2) przez aromatazę. FSH pobudza rozwój pęcherzyków jajnikowych w komórkach warstwy ziarnistej, natomiast działanie LH odgrywa rolę w rozwoju pęcherzyka jajnikowego, steroidogenezie i dojrzewaniu.

Działanie farmakodynamiczne

Podanie r-hFSH powoduje wzrost stężenia inhibiny i estradiolu, co prowadzi do indukcji rozwoju pęcherzyka jajnikowego. Zwiększenie stężenia inhibiny w surowicy następuje szybko i można je obserwować już trzeciego dnia podawania r-hFSH, natomiast wzrost stężenia estradiolu następuje wolniej i jest zauważalny dopiero od czwartego dnia leczenia. Całkowita objętość pęcherzyków zaczyna zwiększać się po upływie około 4-5 dni od rozpoczęcia codziennego podawania r-hFSH. W zależności od odpowiedzi pacjentki maksymalne działanie występuje po około 10 dniach od rozpoczęcia podawania gonadotropiny. Główne działanie wynikające z podania r-hLH to zależne od dawki zwiększenie wydzielania E2, które nasila wpływ r-hFSH na wzrost pęcherzyka jajnikowego.

Skuteczność kliniczna

W badaniach klinicznych, pacjentki ze znacznym niedoborem FSH i LH były diagnozowane na podstawie stężenia LH w surowicy krwi < 1,2 j.m./l (wynik uzyskany w laboratorium centralnym). W tych badaniach częstość występowania owulacji w cyklu wynosiła 70-75%. Jednakże, należy wziąć pod uwagę, że wyniki pomiarów LH wykonywanych w różnych laboratoriach mogą się od siebie różnić.

W badaniu klinicznym, w przypadku pacjentek z hipogonadyzmem hipogonadotropowym i stężeniem endogennego LH w surowicy krwi poniżej 1,2 j.m./l ustalano odpowiednią dawkę r-hLH. Zastosowanie dawki 75 j.m. r-hLH na dobę (w połączeniu ze 150 j.m. r-hFSH) spowodowało odpowiedni rozwój pęcherzyka jajnikowego i odpowiednią ilość wytwarzanego estrogenu. Zastosowanie dawki 25 j.m. r-hLH na dobę (w połączeniu ze 150 j.m. r-hFSH) dało niewystarczający rozwój pęcherzyka jajnikowego.

Dlatego podanie dawki mniejszej niż jedna fiolka produktu Pergoveris na dobę może spowodować, że aktywność LH będzie zbyt mała dla prawidłowego rozwoju pęcherzyka jajnikowego.

5.2 Farmakokinetyka

Badania kliniczne produktu Pergoveris przeprowadzono z wykorzystaniem postaci liofilizatu. Badania porównawcze liofilizatu i roztworu do wstrzykiwań wykazały, że obie postaci produktu leczniczego są biorównoważne.

Nie ma interakcji farmakokinetycznych między folitropiną alfa i lutropiną alfa w przypadku, gdy oba hormony są podawane jednocześnie.

Folitropina alfa

Dystrybucja Po podaniu dożylnym, folitropina alfa przenika do przestrzeni płynu pozakomórkowego z okresem półtrwania dla fazy początkowej wynoszącym około 2 godzin i jest wydalana z organizmu z okresem półtrwania dla fazy końcowej wynoszącym 14-17 godzin. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym mieści się w zakresie 9-11 l.

Bezwzględna biodostępność leku po podaniu podskórnym wynosi 66%, a pozorny okres półtrwania dla fazy końcowej mieści się w zakresie 24-59 godzin. Proporcjonalność dawki po podaniu podskórnym wykazano do dawki 900 j.m. Po wielokrotnych podaniach, folitropina alfa ulega 3-krotnej kumulacji, osiągając stężenie w stanie stacjonarnym w ciągu 3-4 dni.

Eliminacja Całkowity klirens wynosi 0,6 l/h a około 12% dawki folitropiny alfa jest wydalana z moczem.

Lutropina alfa

Dystrybucja Po podaniu dożylnym, lutropina alfa gwałtownie przenika do przestrzeni płynu pozakomórkowego z okresem półtrwania dla fazy początkowej wynoszącym około 1 godzinę i jest wydalana z organizmu z okresem półtrwania dla fazy końcowej wynoszącym około 9-11 godzin. Objętość dystrybucji w stanie równowagi mieści się w zakresie 5-14 l. Lutropina alfa wykazuje farmakokinetykę liniową, co stwierdzono na podstawie wartości AUC, które są wprost proporcjonalne do podanej dawki.

Bezwzględna biodostępność leku po podaniu podskórnym wynosi 56%, a pozorny okres półtrwania dla fazy końcowej mieści się w zakresie 8-21 godzin. Proporcjonalność dawki po podaniu podskórnym wykazano do dawki 450 j.m. Farmakokinetyka lutropiny alfa po podaniu jednorazowym i wielokrotnym jest porównywalna, a stopień kumulacji lutropiny alfa jest minimalny.

Eliminacja Całkowity klirens mieści się w zakresie 1,7-1,8 l/h, a mniej niż 5% dawki jest wydalane z moczem.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6.1 Substancje pomocnicze

Proszek

Sacharoza Polisorbat 20 Metionina Disodu fosforan dwuwodny Sodu diwodorofosforan jednowodny Stężony kwas fosforowy (do dostosowania pH) Wodorotlenek sodu (do dostosowania pH)

Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

Nieotwarte fiolki 3 lata

Roztwór po rozpuszczeniu

Produkt Pergoveris należy użyć natychmiast po pierwszym otwarciu i sporządzeniu roztworu, dlatego produktu nie wolno przechowywać po jego otwarciu i rozpuszczeniu.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Proszek w 3 ml fiolce (szkło typu I) zamkniętej bromobutylowym korkiem zabezpieczonym aluminiowym wieczkiem. Jedna fiolka zawiera 11 mikrogramów r-hFSH i 3 mikrogramy r-hLH.

Rozpuszczalnik w 3 ml fiolce (szkło typu I) zamkniętej gumowym korkiem pokrytym teflonem zabezpieczonym aluminiowym wieczkiem. Jedna fiolka zawiera 1 ml wody do wstrzykiwań.

Opakowania zawierają 1, 3 lub 10 fiolek z proszkiem i odpowiednią liczbę fiolek z rozpuszczalnikiem (1, 3 lub 10 fiolek).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Lek do natychmiastowego i jednorazowego użycia po pierwszym otwarciu i przygotowaniu roztworu.

Rozpuszczanie pH sporządzonego roztworu wynosi 6,5-7,5.

Przed użyciem produkt Pergoveris musi być rozpuszczony w rozpuszczalniku dostarczonym w opakowaniu przez delikatne obracanie. Nie stosować roztworu, jeśli zawiera nierozpuszczalne cząstki, lub nie jest przejrzysty.

Produkt Pergoveris może być rozpuszczony z folitropiną alfa i podawany w jednym wstrzyknięciu.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102

1082 MA Amsterdam

Holandia

8. Numer pozwolenia

EU/1/07/396/001 EU/1/07/396/002 EU/1/07/396/003

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 czerwiec 2007 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 8 maj 2017 r.

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.