Riarify

a i Aerozol inhalacyjny, roztwór (aerozol inhalacyjny)

eⁿ

l Roztwór bezbarwny do żółtawego.

wᵒ

pᵒ

eᵍ

Leczenie podtrzymujące u pacjentów dorosłych z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą obturacyjną n chorobą płuc (POChP), u k sttoósroywchan niiae uzyskuje się odpowiedniego efektu leczenia podczas jednoczesnego stosowania kortykoastżeroidu wziewnego i długo działającego agonisty receptorów beta-2 lub jednoczesnego w długo działającego agonisty receptorów beta-2 i długo działającego antagonisty receptorów muskarynowych (wpływ na kontrolę objawów i zapobieganie z zaostrzeniom, patrz punkt 5.1).

bᵉ

z c Dawkowanie

i dawkan

z Zalecana to dwie inhalacje podawane dwa razy na dobę.

c Maksymalnea dawka to dwie inhalacje podawane dwa razy na dobę.

l Szczególne grupy pacjentów

kᵗ

ᴼˢdᵒᵇᵘʸ w podeszłym wieku

Noie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych).

Pʳ

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z lekkimi [współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate, GFR) od ≥50 do <80 ml/min/1,73 m²] do umiarkowanych (GFR od ≥30 do <50 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynności nerek można stosować produkt leczniczy Riarify w zalecanej dawce.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min/1,73 m²) lub schyłkową chorobą nerek wymagającą dializy (GFR <15 ml/min/1,73 m²), zwłaszcza związanymi ze znacznym zmniejszeniem masy ciała, stosowanie produktu leczniczego należy rozważyć tylko wtedy, gdy przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby u t Brak istotnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Riarify u pacjentów z ciężkimio zaburzeniami czynności wątroby (klasy C wg skali Childa-Pugha), dlatego należy zachować 5.2).

ʳ ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów (patrz punkt 4.4 i punkt oᵇ

Dzieci i młodzież

dᵒ Stosowanie produktu leczniczego Riarify u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu POChP. e i

Sposób podawania eⁿ z c Do podawania wziewnego. z s W celu zapewnienia właściwego podania produktu leczniczego lekarz lub inna osoba należąca do pᵘ

fachowego personelu medycznego powinna pokazać pacjentowi, jak prawidłowo korzystać o z inhalatora, oraz regularnie sprawdzać prawidłowość techniki inhalacji wykonywanej przez pacjenta d (patrz „Instrukcja stosowania” poniżej). Należy zalecić pacjentowi, aby uważnie przeczytał ulotkę dla pacjenta oraz przestrzegał zawartej tam instrukcji stosowania.

nᵃ

aₖᵤ

Produkt leczniczy Riarify jest wyposażony w licznik lub wskaźnik znajdujący się w tylnej części i inhalatora, pokazujący liczbę pozostałych rozpy nlaecńi.ś Wnię pcrizeynpoajdemn pikoajemników ciśnieniowych zawierających 60 i 120 rozpyleń, każdorazowe e p przez pacjenta powoduje l rozpylenie roztworu, a licznik dawek pokazuje o jednoo rozpylenie mniej.

W przypadku pojemnika ciśnieniowego zawierającewgo 180 rozpyleń, każdorazowe naciśnięcie pojemnika ciśnieniowego przez pacjenta powodujze rozpylenie roztworu, a wskaźnik dawek o nieznacznie się obraca; liczba pozostałych rozpyleń jest wskazywana w odstępach co 20.

p Należy poinformować pacjenta, aby nie upuszczał inhalatora, ponieważ może to spowodować, że licznik wskaże o jedno rozpylenie mniej. gᵒ

Instrukcja stosowania

nᵉ

inhalatora

Przygotowanie inhalatora aż

Przed pierwszym użyciem w pacjent powinien uwolnić jedno rozpylenie w powietrze w celu upewnienia się, że inhalator działa prawidłowo (przygotowanie). Przed przygotowaniem pojemników z ciśnieniowych, zawierających 60, 120 lub 180 rozpyleń, licznik/wskaźnik powinien wskazywać odpowiednio 61, 121 lubb 18ᵉ0. Po przygotowaniu licznik/wskaźnik powinien wskazywać 60, 120 lub 180. y z c Użycie inhalatora

ₑ

Podczas wdychanniⁱa z inhalatora pacjent powinien stać lub siedzieć w pozycji wyprostowanej. Należy z postępować zgodni z poniższą instrukcją.

Pacjenct

WAŻNE: peunktów od 2 do 5 nie należy wykonywać zbyt szybko.

l 1. powinien zdjąć osłonę ochronną z ustnika i sprawdzić, czy ustnik jest czysty t pozbawiony kurzu oraz wszelkich zanieczyszczeń.

k u Pⁱ acjent powinien wykonać powolny wydech tak głęboki, jak to możliwe bez uczucia

2. d dyskomfortu, w celu opróżnienia płuc.

3o. Pacjent powinien trzymać inhalator pionowo, do dołu ustnikiem, który należy umieścić między r zębami, nie gryząc go. Następnie należy objąć ustnik wargami, przy czym język powinien leżeć

P

płasko pod ustnikiem.

4. Jednocześnie pacjent powinien wykonać powolny i głęboki wdech przez usta, aż płuca będą wypełnione powietrzem (co powinno zająć około 4 – 5 sekund). Bezpośrednio po rozpoczęciu wdechu pacjent powinien mocno nacisnąć na górną część pojemnika ciśnieniowego w celu uwolnienia jednego rozpylenia.

5. Następnie pacjent powinien wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe bez uczucia dyskomfortu, po czym wyjąć inhalator z ust i powoli wykonać wydech. Nie należy wydychać powietrza do inhalatora.

6. Następnie pacjent powinien sprawdzić licznik dawek lub wskaźnik dawek, aby upewnić się, że przemieścił się odpowiednio. u t o Aby przyjąć drugą inhalację, pacjent powinien trzymać inhalator w pozycji pionowej przez około r 30 sekund i powtórzyć czynności opisane w punktach od 2 do 6.

oᵇ

Jeśli po inhalacji pojawi się mgiełka wydostająca się z inhalatora lub z boków ust, należy powtórzyć dᵒ procedurę od punktu 2.

eₖ

i Po użyciu inhalatora pacjent powinien zamknąć ustnik osłoną ochronną i sprawdzić liczni lub wskaźnik dawek. eⁿub z c Po inhalacji pacjent powinien wypłukać jamę ustną i gardło wodą, nie połykajązc jej, l umyć zęby szczoteczką (patrz również punkt 4.4). s pᵘ

Kiedy uzyskać nowy inhalator

Należy poinformować pacjenta, że uzyskanie nowego inhalatora jest konieczne, gdy licznik lub dᵒ

wskaźnik dawek wskazuje liczbę 20. Należy przestać używać inhalatora, gdy licznik lub wskaźnik wskaże 0, ponieważ ilość leku pozostała w urządzeniu może nie wystarczyć, aby uwolnić pełne nᵃ

rozpylenie.

a i Dodatkowe instrukcje dla szczególnych grup pacjen ttrózwymaćn

Jeśli pacjenci mają słabe ręce, może im być łatwiej e inhalator w obu dłoniach. Dlatego palce l wskazujące należy umieścić na górnej części pojemnikoa ciśnieniowego, a obydwa kciuki na podstawie inhalatora. w zcję

Jeśli pacjentom jest trudno zsynchronizować inhala aerozolu z wdechem, mogą korzystać z komory pᵒ

inhalacyjnej AeroChamber Plus, wyczyszczonej prawidłowo zgodnie z instrukcją użycia zamieszczoną w odpowiedniej ulotce. Lekaorz lub farmaceuta powinien poinformować pacjentów g o prawidłowym użyciu i pielęgnacji inhalatora i komory inhalacyjnej, a także sprawdzić technikę egą użycia, w celu zapewnienia optymalnego dostarczania wziewnej substancji czynnej do płuc. Pacjenci n stosujący komorę AeroChamber Plus mo to uzyskać wykonując jeden ciągły, powolny i głęboki wdech przez komorę inhalacyjną, a beżz żadnego opóźnienia między rozpyleniem a inhalacją. Alternatywnie, w celu przyjęciaw produktu leczniczego pacjenci mogą po rozpyleniu z inhalatora do komory po prostu wdychać i wydychać (przez usta), zgodnie z instrukcją zamieszczoną w ulotce z komory inhalacyjnej (patrz punkty 4.4 i 5.2).

bᵉ

Czyszczenie y

W ramach regularnegzo czyszczenia inhalatora pacjenci powinni co tydzień zdjąć osłonę z ustnika c i wytrzeć zewnętrzną i wewnętrzną stronę ustnika suchą ściereczką. Nie należy wyjmować pojemnika i ciśnieniowego zn dozownika ani używać do czyszczenia ustnika wody lub innych płynów.

z

l tₑ

na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną Nʷa pduwunrᵏkacżiliw6o.1ś.ć d 4o.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pʳ

Nie stosować w stanach ostrych.

Ten produkt leczniczy nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli lub w leczeniu ostrego zaostrzenia choroby (tzn. w terapii ratunkowej).

Nadwrażliwość

Po podaniu zgłaszano natychmiastowe reakcje nadwrażliwości. Jeśli wystąpią objawy wskazujące na reakcje alergiczne, zwłaszcza obrzęk naczynioruchowy (w tym trudności w oddychaniu lub połykaniu, obrzęk języka, warg i twarzy), pokrzywka lub wysypka skórna, należy natychmiast przerwać leczenie u i rozpocząć leczenie alternatywne. oᵗ r Paradoksalny skurcz oskrzeli

oᵇ

Paradoksalny skurcz oskrzeli może objawiać się natychmiastowym nasileniem świszczącego oddechu dᵒ i duszności po podaniu dawki. Taki stan należy niezwłocznie leczyć za pomocą szybko działającego wziewnego leku rozszerzającego oskrzela (lek doraźny). Należy natychmiast przerwać leeczenie, ocenić stan pacjenta i, w razie konieczności, rozpocząć leczenie alternatywne. ⁱ eⁿ

Nasilanie się choroby z c z Zaleca się nie przerywać nagle leczenia. Jeśli pacjenci uważają, że leczenie jessᵢt nieskuteczne, powinni kontynuować leczenie i zwrócić się do lekarza o poradę. Zwiększenie częstośc stosowania doraźnych pᵘ

leków rozszerzających oskrzela wskazuje na nasilenie choroby podstawowej i konieczna jest ponowna o ocena sposobu leczenia. Nagłe lub postępujące nasilenie objawów może zagrażać życiu, dlatego d pacjent powinien pilnie zostać zbadany przez lekarza.

nᵃ

Wpływ na układ krążenia

a i Ze względu na zawartość długo działających agonistów receptorów beta-2 i długo działających antagonistów receptorów muskarynowych należy zachoweaⁿć ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Riarify u pacjentów z zaburzeniami rytmuo sˡerca, zwłaszcza z blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia i tachwyarytmią [przyspieszone i (lub) nieregularne bicie serca, w tym migotanie przedsionków], idiopatyczznym podzastawkowym zwężeniem aorty, sercowego, chorobą kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory, ciężką chorobą serca pᵒ

(zwłaszcza ostrym zawałem mięśnia niedokrwienną serca, zastoinową niewydolnością serca), okluzyjnymi choroboami naczyniowymi (zwłaszcza miażdżycą tętnic), nadciśnieniem tętniczym i tętniakiem.

eᵍ

Należy również zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów ze stwierdzonym lub n podejrzewanym wydłużeniem odstępu QTc (QTc > 450 milisekund u mężczyzn lub > 470 milisekund u kobiet), wrodzonym lub wywołaanyżm przez produkty lecznicze. Pacjenci z rozpoznaniem powyższych chorób układu krążwenia zostali wykluczeni z badań klinicznych nad produktem leczniczym Riarify.

znieczulenie

eᶻ

Jeśli planuje się bprozdau pkotumocą halogenowych środków znieczulających, należy upewnić się, że pacjent nie przyjmoywał leczniczego Riarify przez co najmniej 12 godzin przed rozpoczęciem znieczzulenia, ze względu na ryzyko zaburzeń rytmu serca.

c i Należy ponadto n zachować ostrożność podczas leczenia u pacjentów z tyreotoksykozą, cukrzycą, z guzem chromochłonnym i nieleczoną hipokaliemią.

eᶜ

l Zapalenie płuc u pacjentów z POChP

ttów

ᵁ paucjᵏen z POChP otrzymujących wziewnie kortykosteroidy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia płuc, w tym zapalenia płuc wymagającego hospitalizacji. Istnieją poeᵈwne dowody na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc wraz ze zwiększaniem dawki steroidów, ale nie zostało to jednoznacznie wykazane we wszystkich badaniach.

Pʳ

Nie ma jednoznacznych dowodów klinicznych na różnice w obrębie grupy między produktami zawierającymi wziewne kortykosteroidy, dotyczące stopnia ryzyka występowania zapalenia płuc.

Lekarze powinni szczególnie wnikliwie obserwować pacjentów z POChP, czy nie rozwija się u nich zapalenie płuc, ponieważ kliniczne objawy takich zakażeń oraz zaostrzenia POChP często się nakładają.

Do czynników ryzyka zapalenia płuc u pacjentów z POChP należą aktualne palenie tytoniu, starszy u wiek, niski wskaźnik masy ciała (BMI) i ciężka postać POChP. oᵗ r Ogólnoustrojowe działania kortykosteroidów

oᵇ Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas wziewnego przyjmowania każdego z ookres.

d kortykosteroidów, szczególnie przepisywanych w dużych dawkach do stosowania przez długi

Dawka dobowa produktu leczniczego Riarify odpowiada średniej dawce kortykosteroidue podawanego i wziewnie; ponadto wystąpienie tych działań jest znacznie mniej prawdopodobne niż pnodczas doustnego przyjmowania kortykosteroidów. Możliwe działania ogólnoustrojowe obeejmują: zespół Cushinga, objawy odpowiadające zespołowi Cushinga, zahamowanie czynności kzory nadnerczy, c opóźnienie wzrostu, zmniejszenie gęstości mineralnej kości i – rzadziej – szerezg działań związanych z psychiką lub zachowaniem, w tym nadaktywność psychoruchowa, zaburzenia snu, lęk, depresję lub uˢ

agresję (zwłaszcza u dzieci). Z tego względu ważne jest regularne badanie pacjenta.

aktywnąp

Produkt leczniczy Riarify należy podawać ostrożnie pacjentom z lub nieaktywną gruźlicą dᵒ

płuc i u pacjentów z zakażeniami grzybiczymi i wirusowymi dróg oddechowych.

nᵃ

Hipokaliemia

a i Leczenie agonistą receptorów beta-2 może powodować potencjalnie ciężką hipokaliemię. Może się to przyczynić do wystąpienia działań niepożądanych dotyczeącⁿych układu krążenia. Szczególną ostrożność zaleca się u pacjentów z ciężką chorobą, poonˡieważ działanie to może się nasilać pod wpływem niedotlenienia. Hipokaliemia może się rówwnież nasilić wskutek jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych mogących powodozwać hipokaliemię, takich jak pochodne ksantyny, ostrożności, jeśli steroidy i leki moczopędne (patrz punkt 4.5).

pᵒ

Zaleca się również zachowanie pacjenci stosują doraźnie kilka leków rozszerzających oskrzela. Zaleca się, by w takich sytuacjach kontrolować stężenie potasu w surowicy. gᵒ

Hiperglikemia

nᵉ

Wdychanie formoterolu może powaożdować zwiększenie stężenia glukozy we krwi. Dlatego podczas leczenia pacjentów z cukrzycą nwależy kontrolować stężenie glukozy we krwi zgodnie z ustalonymi wytycznymi.

z

Działanie przeciwcholinebrgᵉiczne

y Należy zachować ostzrożność podczas stosowania glikopironium u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem c przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub zatrzymaniem moczu. Pacjentów należy poinformować on pⁱᵒodmiotowych i przedmiotowych objawach ostrej jaskry z wąskim kątem z przesączania oraz konieczności niezwłocznego przerwania stosowania produktu leczniczego Riarify c i skontaktoweania się z lekarzem, jeśli jakiekolwiek z tych objawów podmiotowych i przedmiotowych l wystąpią.

t Ponadto, z powodu działania przeciwcholinergicznego glikopironium nie zaleca się jednoczesnego k u podawania z innymi produktami leczniczymi zawierającymi substancje dpłruzegcoitwrwchałoelginoergiczne (patrz punkt 4.5).

oᵈ

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek

Pʳ

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym ze schyłkową chorobą nerek wymagającą dializy, zwłaszcza związanymi ze znacznym zmniejszeniem masy ciała, produkt leczniczy Riarify należy stosować tylko wtedy, gdy przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko (patrz punkt 5.2). Należy kontrolować, czy u takich pacjentów nie występują działania niepożądane.

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

u t U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy Riarify należy stosować o tylko wtedy, gdy przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko (patrz punkt 5.2). Należy r kontrolować, czy u takich pacjentów nie występują działania niepożądane.

oᵇ

Zapobieganie zakażeniom jamy ustnej i gardła

dᵒ

W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia drożdżycy jamy ustnej i gardła, pacj seznctzoomte nczakleeążₚyₒ zalecić i wypłukanie jamy ustnej i gardła wodą, bez jej połknięcia, lub umycie zębów inhalacji zalecanej dawki. eⁿ z c Zaburzenia widzenia z sego

Zaburzenie widzenia może wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscow stosowania pᵘ

kortykosteroidów. Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenie lub inne zaburzenia o widzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do d których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia a surowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniu n kortykosteroidów.

a i Zawartość etanolu rozpylenie, eⁿ

we

Produkt leczniczy zawiera 8,856 mg etanolu na oˡ co jest równoważne 17,712 mg na dawkę składającą się z dwóch rozpyleń. Teoretycznie jest mwożli wystąpienie interakcji u szczególnie wrażliwych pacjentów przyjmujących disulfiram lzuᵇ metronidazol.

o p 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

gᵒ

Interakcje farmakokinetyczne

nᵉ

Ponieważ glikopironium jest eliminowane głównie przez nerki, możliwa jest interakcja z produktami leczniczymi wpływającymi na meachżanizmy wydalania nerkowego (patrz punkt 5.2). Skutkiem wpływu hamowania transportu w kationów organicznych w nerkach (po podaniu cymetydyny jako doświadczalnego inhibitora nośników OCT2 i MATE1) na podatność na wziewnie podawane z glikopironium było, spowoedowane jednoczesnym podawaniem cymetydyny, ograniczone zwiększenie całkowitego wpływu na obrganizm (AUC₀₋ₜ) o 16% oraz niewielkie zmniejszenie klirensu nerkowego o 20%. y z c Metabolizm beklometazonu w mniejszym stopniu zależy od CYP3A niż w przypadku innych i kortykosteroidówni interakcje są raczej mało prawdopodobne, jednak nie można wykluczyć z wystąpienia działań ogólnoustrojowych po jednoczesnym stosowaniu silnie działających inhibitorów c CYP3A (npe. rytonawir, kobicystat). Z tego względu zaleca się ostrożność i właściwe monitorowanie l podczas stosowania tych produktów leczniczych.

t uᵏ farmakodynamiczne

Interakcje

Zowdpiaączjaennetózw formoterolem

U stosujących formoterol wziewnie należy unikać podawania niekardioselektywnych leków Pʳ

beta-adrenolitycznych (w tym w postaci kropli do oczu). Jeśli z ważnych powodów są one podawane, działanie formoterolu zmniejszy się lub zaniknie.

Podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami beta-adrenergicznymi może następować sumowanie się działania; należy więc zachować ostrożność podczas przepisywania formoterolu do stosowania jednocześnie z innymi lekami beta-adrenergicznymi.

Jednoczesne leczenie chinidyną, dyzopiramidem, prokainamidem, lekami przeciwhistaminowymi, u t inhibitorami monoaminooksydazy, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi o lub fenotiazynami może wydłużyć odstęp QT i zwiększyć ryzyko komorowych zaburzeń rytmu sercra. Ponadto L-dopa, L-tyroksyna, oksytocyna i alkohol mogą zaburzać tolerancję serca na leki oᵇ beta-2-sympatykomimetyczne.

dᵒ Jednoczesne leczenie inhibitorami monoaminooksydazy lub produktami leczniczymi o podobnych właściwościach, takimi jak furazolidon i prokarbazyna, może wywołać nadciśnienie tętneicze.

i

Ryzyko zaburzeń rytmu serca zwiększa się u pacjentów poddawanych jednocześniee zⁿnieczuleniu za pomocą halogenowych węglowodorów. z c z Jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lub lekami moczopędsnymi może nasilać działanie hipokaliemiczne agonistów receptorów beta-2 (patrz punkt 4.4). Hipokaliemia może pᵘ

zwiększyć skłonność do występowania zaburzeń rytmu serca u pacjentów leczonych glikozydami naparstnicy.

dᵒ

a Związane z glikopironium

n Nie badano jednoczesnego długotrwałego podawania produktu leczniczego Riarify z innymi a produktami leczniczymi zawierającymi substancje przeciwcholinergiczne i dlatego takie stosowanie i nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

eⁿ

reprodukcję i rozwój zarodka i płodu u nie wykazały jednak istotnych klinicznie działań niepożądanych.

gᵒ

Ciąża

nᵉ

Brak danych lub istnieją tylko ograanżiczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Riarify u kobiet w okresie ciąży. w

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że z glikokortykosteroidy wywołują skutki we wczesnej fazie ciąży, natomiast beta-2-sympatykomimetyki, takie jak formoterol, mająb dₖᵉzₜᵤiałania tokolityczne. Dlatego, w celu zachowania ostrożności, zaleca się unikanie stosowania pyrodu Riarify w okresie ciąży i podczas porodu.

z cają

Produkt leczniczy Riarify należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla i pacjentki przewynższ możliwe ryzyko dla płodu. Należy obserwować, czy u niemowląt z i noworodków, których matki otrzymywały znaczące dawki, nie występują objawy hamowania c czynności neadenrseirączy.

lₚᵢ

kᵗ

Karmuienie

ᴮʳdᵃᵏ istotnych danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Riarify podczas koarmienia piersią u ludzi.

Pʳ

Glikokortykosteroidy przenikają do mleka ludzkiego. Można założyć, że beklometazonu dipropionian i jego metabolity również przenikają do mleka ludzkiego.

Nie wiadomo, czy formoterol lub glikopironium (w tym ich metabolity) przenikają do mleka ludzkiego, ale wykryto je w mleku karmiących zwierząt. Leki przeciwcholinergiczne, takie jak glikopironium, mogą hamować laktację.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Riarify, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety.

Płodność

u t Nie przeprowadzono swoistych badań nad produktem leczniczym Riarify, dotyczących o bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do płodności u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały r zaburzenie płodności (patrz punkt 5.3).

oᵇ

Produkt leczniczy Riarify nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność proewadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. ⁱ eⁿ

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów z POChP lub astmą o są odpowiednio: dysfonia (0,3% i 1,5%) i kandydoza jamy ustnej (0,8% i 0,3%), zwykle związane d z podawaniem wziewnym kortykosteroidów, skurcze mięśni (0,4% i 0,2%), które można przypisać a składnikowi będącemu długo działającym agonistą receptorów beta-2, suchość w jamie ustnej (0,4% n i 0,5%), co jest typowym działaniem przeciwcholinergicznym.

a U pacjentów z astmą działania niepożądane zwykle występują w ciągu pierwszych 3 miesięcy od i rozpoczęcia leczenia i występują rzadziej po długotrwałym stosowaniu (po 6 miesiącach leczenia).

eⁿ

l Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

wᵒ

Działania niepożądane związane z beklometazon puoz dwipprroopwioandizaenneimu , formoterolem i glikopironium, które występowały podczas badań klinicznych i do obrotu, jak również działania pᵒ

niepożądane poszczególnych składników wprowadzonych do obrotu, wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

gᵒ

Częstość występowania jest zdefiniowana w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często e (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo n rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

aż

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	w Działanie niepożądane z	Częstość występowania
bᵉyzcZakażenia i zarażeniaipasożytnicze nzcelkᵗ	Zapalenie płuc (u pacjentów z POChP), zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, zakażenie dróg moczowych¹, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła¹	Często
	Grypa¹, zakażenie grzybicze jamy ustnej, kandydoza jamy ustnej i gardła, kandydoza przełyku¹, grzybicze zapalenie jamy ustnej i gardła, zapalenie zatok przynosowych¹, zapalenie błony śluzowej nosa¹, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit¹, kandydoza sromu i pochwy¹	Niezbyt często
	Zakażenie (grzybicze) dolnych dróg oddechowych	Rzadko
Zaburzenia krwi i układu cdᵘnnegohło	Granulocytopenia¹	Niezbyt często
	Małopłytkowość1	Bardzo rzadko
o r Zaburzenia układu immunologicznego	Alergiczne zapalenie skóry¹	Niezbyt często
	Reakcje nadwrażliwości, w tym rumień, obrzęk warg, twarzy, oczu i gardła	Rzadko
Zaburzenia endokrynologiczne	Zahamowanie czynności nadnerczy¹	Bardzo rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokaliemia, hiperglikemia	Niezbyt często
	Zmniejszenie łaknienia	Rzadko

P

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia psychiczne	Niepokój¹	Niezbyt często
	Nadmierna aktywność psychoruchowa¹, zaburzenia snu¹, lęk, depresja¹, agresja¹, zmiany w zachowaniu (głównie u dzieci)¹	Częstość nieznana t o
	Bezsenność	Rzadko r
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często oᵇ
	Drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku¹, niedoczulica¹	często Niezdytbᵒ
	Hipersomnia	Rzadko
Zaburzenia oka	Nieostre widzenie¹ (patrz także punkt 4.4)	e Częstość nnieznanaⁱ
	e Jaskra¹, zaćma¹ z	Bardzo rzadko
Zaburzenia ucha i błędnika	c Zapalenie trąbki słuchowej¹ z s	Niezbyt często
Zaburzenia serca	Migotanie przedsionków, wydłużenie odstępu QTu w elektrokardiogramie, częstoskurcz, tachyarytmia¹, kołatanie serca oᵖ	Niezbyt często
	Dławica piersiowa (stabilna¹ i niestabilda),n dodatkowe pobudzenia (komorowe¹ i nadkomorowe), rytm węzłowy, bnaᵃ ykardiar d zatokowa a	Rzadko
Zaburzenia naczyniowe	Przekrwienie¹, uderzenie gorąi a¹, nadciśnieniec n tętnicze e	Niezbyt często
	Wynaczynienie krwi oₗ,ˡ	Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Dysfonia w	Często
	Stan astmatyczny¹, zasze kaszel z odkrztuszaniem¹, k podrażnienie gardo , krwawienie z nosa¹,ła zaczerwienienieprarz ła g c d	Niezbyt często
	Paradoksalnyo sku oskrzeli¹, zaostrzenie astmy, ból jamy ustneg i gardła, zapalenie gardła, suchość wj gardle e	Rzadko
	n 1	Bardzo rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit tkanki	Diusaużoka¹, suchość błony śluzowej jamy ustnej,B eg nn śćz w połykania¹, nudności, niestrawność 1, pieczenia warg1 , próchnica zębów¹, (aftowe) zzWbuyzekniauazur ie acyscp zapalenie jamy ustnej	Niezbyt często
bᵉ Zaburzenia skóry i podskórnej y z	¹, pokrzywka, świąd, nadmierne pocenie się¹	Niezbyt często
	Obrzęk naczynioruchowy¹	Rzadko
Zaburzenia mięśnc - iⁱᵒʷᵒ szkieletowe i tknⁿᵏⁱa łącznej c	Kurcze mięśni, ból mięśni, ból kończyny¹, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej¹	Niezbyt często
	Opóźnienie wzrostu¹	Bardzo rzadko
Zaburzenieⁿᵉʳᵉᵏ i dróga ᶻ moczowychl	Bolesne oddawanie moczu, zatrzymanie moczu, zapalenie nerek¹	Rzadko
t kscu ogólne i stany Zaburzeniau w miej podania oᵈ	Zmęczenie¹	Niezbyt często
	Astenia	Rzadko
	Obrzęk obwodowy¹	Bardzo rzadko

u

Pʳ

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Badania diagnostyczne	Zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego¹, zwiększenie liczby płytek krwi¹, zwiększenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych¹, zwiększenie stężenia insuliny we krwi¹, zwiększenie stężenia ciał ketonowych we krwi¹, zmniejszenie stężenia kortyzolu¹	Niezbyt często oᵗ bʳ o
	Zwiększenie ciśnienia krwi¹, zmniejszenie ciśnienia krwi¹	Bardzo ᴿᶻᵃᵈᵏᵒd ᵒ
	Zmniejszenie gęstości kości¹	rzadko e

u

¹ Działania niepożądane zgłaszane w ChPL obejmujące co najmniej jeden z poszczególnych składników, ale i nieobserwowane jako działania niepożądane podczas prac klinicznych nad doskonaleniem produktu leczniczego Riarify eⁿ

Poniższe spośród zaobserwowanych działań niepożądanych, są zwykle związane zz wymienionymi c substancjami czynnymi.

z s Beklometazonu dipropionian

pᵘ

Zapalenie płuc, zakażenia grzybicze jamy ustnej, zakażenia grzybicze dolnych dróg oddechowych, dysfonia, podrażnienie gardła, hiperglikemia, zaburzenia psychiczne, zmniejszenie stężenia kortyzolu, dᵒ

nieostre widzenie.

a n Formoterol

Hipokaliemia, hiperglikemia, drżenie, kołatanie serca, kurczea mᵢiₑęśni, wydłużenie odstępu QT i w elektrokardiogramie, zwiększenie ciśnienia krwi, zmniejszen ciśnienia krwi, migotanie przedsionków, częstoskurcz, tachyarytmia, dławica pierseioⁿʷᵃ (stabilna i niestabilna), dodatkowe pobudzenia komorowe, rytm węzłowy. oˡ w Glikopironium ₑ

Jaskra, migotanie przedsionków, częstoskurcz, koołᶻatanie serca, suchość błony śluzowej jamy ustnej, p próchnica zębów, bolesne lub utrudnione oddawani moczu, zatrzymanie moczu, zakażenie dróg moczowych.

gᵒ

e Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

leczniczegno do

Po dopuszczeniu produktu aż obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nwieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać załącznikuz wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w bᵉ V.

y

c i Przedawkowanien produktu leczniczego Riarify może powodować objawy podmiotowe i przedmiotowez, zgodnie z działaniem farmakologicznym poszczególnych składników, w tym objawy c obserwowane po przedawkowaniu innych agonistów receptorów beta-2 lub leków e przeciwchlolinergicznych i zgodnie ze znanym „efektem klasy” kortykosteroidów podawanych (patrz punkt 4.4). W razie przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo, a w razie kᵗ

zapewnić odpowiednie monitorowanie.

wziewnie

koniᵘeczności

oᵈ

Pʳ

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, leki u adrenergiczne w skojarzenia z lekami przeciwcholinergicznymi, w tym potrójne skojarzenia z oᵗ glikokortykosteroidami; kod ATC: R03AL09.

ʳ oᵇ Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

dᵒ

Riarify zawiera beklometazonu dipropionian, formoterol i glikopironium (BDP/FF/G) w postaci roztworu tworzącego aerozol o bardzo drobnych cząstkach (ang. extrafine) o średnicy e aerodynamicznej cząstki odpowiadającej medianie rozkładu masowego (ang. mass medⁱian aerodynamic diameter, MMAD) wynoszącej około 1,1 mikrometra, z jednoczesną deeⁿpozycją wszystkich trzech składników. Cząstki aerozolu produktu Riarify są średnio znaczznie mniejsze niż c cząstki dostarczane w postaciach innych aerozoli o większych cząstkach. Dla bzeklometazonu dipropionianu powoduje to silniejsze działanie niż po podaniu w postaci aerozolu o większych uˢ

cząstkach (100 mikrogramów beklometazonu dipropionianu w postaci aerozolu bardzo drobnocząstkowego w produkcie leczniczym Riarify odpowiada 250 mikrogramom beklometazonu

ᵖ dipropionianu w postaci aerozolu o większych cząstkach).

dᵒ

Beklometazonu dipropionian

n Beklometazonu dipropionian podawany wziewnie w zalecanych daᵃwkach wykazuje a glikokortykosteroidowe działanie przeciwzapalne w obrębie płuc. Glikokortykosteroidy są wiązanie powszechnie stosowane do hamowania stanu zapalnego w nprⁱzewlekłych chorobach zapalnych dróg oddechowych. Ich działanie jest wywierane poprzez doewiękdsoz roenceejptorów l glikokortykosteroidowych w cytoplazmie, prowadząc o z transkrypcji genów kodujących białka przeciwzapalne. w z Formoterol

pᵒ

Formoterol jest selektywnym agonistą receptorów beta-2-adrenergicznych, powodującym rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli u pacjentów z odworacalną obturacją dróg oddechowych. Działanie g rozszerzające oskrzela występuje szybko, w ciągu 1 do 3 minut po inhalacji, i utrzymuje się przez 12 godzin po podaniu pojedynczej daw nkᵉi.

działającym

Glikopironium aż

Glikopironium jest długo w antagonistą receptora muskarynowego (substancją o działaniu przeciwcholinergicznym), o dużym powinowactwie, podawanym wziewnie w leczeniu w celu z rozszerzenia oskrzeli. Glikoepironium działa poprzez blokowanie zwężającego oskrzela działania acetylocholiny na komórkbi mięśni gładkich dróg oddechowych, tym samym rozszerzając drogi oddechowe. Glikopiroyniowy bromek jest antagonistą receptora muskarynowego, o dużym powinowactwie i wyzkazanym ponad 4-krotnie większym selektywnym działaniu na ludzkie receptory c M3 niż na ludzkie receptory M2.

i n z Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

c e l Program badań klinicznych III fazy w zakresie POChP przeprowadzono z zastosowaniem BDP/FF/G t 87+5+9 i obejmował dwa 52-tygodniowe badania z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną.

ᵂ buadᵏaniu TRILOGY porównywano BDP/FF/G z produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu 100 mikrogramów + 6 mikrogramów, podawanym w dwóch inhalacjach dowᵈa razy na dobę (1 368 pacjentów przyporządkowanych losowo do badania). W badaniu TRINITY porównywano BDP/FF/G z tiotropium 18 mikrogramów, w postaci proszku do inhalacji w kapsułce

Pʳ

twardej, podawanym w jednej inhalacji raz na dobę; ponadto porównywano działania z doraźnym skojarzeniem trzech substancji czynnych, składającym się z produktu złożonego beklometazonu dipropionianu z formoterolem 100 mikrogramów + 6 mikrogramów (co odpowiada dostarczonej dawce 84,6 mikrogramów + 5,0 mikrogramów), podawanego w dwóch inhalacjach dwa razy na dobę oraz tiotropium w dawce 18 mikrogramów, w postaci proszku do inhalacji w kapsułce twardej, podawanym w jednej inhalacji raz na dobę (2 691 pacjentów przyporządkowanych losowo do badania). Obydwa badania przeprowadzono u pacjentów z rozpoznaniem klinicznym POChP z ciężkim lub bardzo ciężkim ograniczeniem przepływu powietrza (z FEV₁ poniżej 50% wartości należnej), z objawami ocenionymi na 10 lub więcej w skali testu oceniającego POChP (ang. COPD Assessment Test, CAT) oraz z co najmniej jednym zaostrzeniem POChP w poprzednim roku. Obydwa u badania obejmowały około 20% pacjentów stosujących komorę inhalacyjną AeroChamber Plus. oᵗ Ponadto, przeprowadzono dwa badania fazy IIIb w celu potwierdzenia skuteczności klinicznej i

ʳ bezpieczeństwa stosowania BDP/FF/G. TRISTAR było 26-tygodniowym badaniem z grupą kontrolną oᵇ otrzymującą substancję czynną, prowadzonym metodą otwartej próby, porównującym BDP/FF/G z doraźnym skojarzeniem składającym się z produktu złożonego zawierającego flutykazon z dᵒ wilanterolem 92/22 mikrogramy w postaci proszku do inhalacji, podawanego w jednej inhalacji na dobę oraz tiotropium 18 mikrogramów w postaci proszku do inhalacji w kapsułce twardeej, podawanego w jednej inhalacji na dobę (1 157 przydzielonych losowo pacjentów). TRIⁱBUTE było 52-tygodniowym badaniem z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną porówenⁿującym

BDP/FF/G z produktem złożonym zawierającym indakaterol z glikopironium 85/4z3 mikrogramy c w postaci proszku do inhalacji w kapsułce twardej, podawanym w jednej inhalzacji na dobę (1 532 przydzielonych losowo pacjentów). Oba badania przeprowadzano w podobnej populacji uˢ

pacjentów z POChP jak w badaniach TRILOGY i TRINITY.

oᵖ

Zmniejszenie liczby zaostrzeń POChP

d W porównaniu z produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu, BDP/FF/G w ciągu 52 tygodni zmniejszył częstość występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o 23% nᵃ

(częstość: 0,41 wobec 0,53 zdarzenia na pacjenta na rok; p = 0,005). W porównaniu z tiotropium, a BDP/FF/G w ciągu 52 tygodni zmniejszył częstość występowania umiarkowanych i ciężkich i zaostrzeń o 20% (częstość: 0,46 wobec 0,57 zdarzenia na pnacjenta na rok; p = 0,003). W porównaniu z produktem złożonym indakaterolu z glikopironium, BDeP/FF/G w ciągu 52 tygodni zmniejszył

W

częstość występowania umiarkowanych i ciężkich zaoostˡrzeń o 15% (częstość: 0,50 wobec 0,59 zdarzenia na pacjenta na rok; p = 0,043)w. porównaniu z tiotropium, BDP/FF/G zmniejszył również częstość występowania ciężkizch zaostrzeń (tzn. wykluczając umiarkowane zaostrzenia) o 32% (częstość: 0,067 wobec 0,098 zdarzenia na pacjenta na rok; p = 0,017). Nie pᵒ

zaobserwowano różnic podczas porównania BDP/FF/G z doraźnym skojarzeniem trzech substancji czynnych, składającym się z produktu złożooncehgo beklometazonu dipropionianu z formoterolem oraz g tiotropium (częstość umiarkowanych i ciężki zaostrzeń: 0,46 wobec 0,45 zdarzenia na pacjenta na rok).

nᵉ

Ponadto, w porównaniu zarówno z produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu, jak i z tiotropium, BDP o/dFpFo/Gwi zendanciaoznżie wydłużył czas do wystąpienia pierwszego zaostrzenia (współczynnik ryzyka w 0,80 i 0,84; p = odpowiednio 0,020 i 0,015), a nie było różnicy pomiędzy BDP/FF/G a doraźnym skojarzeniem trzech substancji czynnych, składającym się z z produktu złożonego beklometazonu dipropionianu z formoterolem oraz tiotropium (współczynnik ryzyka 1,06). bᵉ

y Wpływ na czynność pzłᵘᶜ

c i FEV₁ przed podanniem dawki

tygodniach z

W porównaniu z produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu BDP/FF/G po c 26 e leczenia zwiększył FEV₁ przed podaniem dawki o 81 ml, a po 52 tygodniach leczenia – l o 63 ml. W porównaniu z tiotropium BDP/FF/G po 26 tygodniach leczenia zwiększył FEV₁ przed t podaniem dawki o 51 ml, a po 52 tygodniach leczenia – o 61 ml. Te zwiększenia objętości były istotne k u (p < 0,001). W porównaniu z produktem złożonym zawierającym indakaterol z sgtlaiktyosptyircoznniiuem BDP/FF/G po 52 tygodniach leczenia zwiększył średnie FEV₁ przed podaniem dawki oo2ᵈ2 ml (p = 0,018). Podobną poprawę, chociaż nieistotną statystycznie, obserwowano w tygodniach 26 i 52.

Pʳ

Nie zaobserwowano różnic podczas porównywania BDP/FF/G i doraźnego skojarzenia trzech substancji czynnych, składającego się z produktu złożonego zawierającego beklometazonu dipropionian i formoterol oraz z tiotropium (po 52 tygodniach leczenia różnica FEV₁ przed podaniem dawki wynosiła 3 ml).

FEV₁ 2 godziny po podaniu dawki

W porównaniu z produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu BDP/FF/G po 26 tygodniach leczenia istotnie zwiększył FEV₁ 2 godziny po podaniu dawki o 117 ml, a po 52 tygodniach leczenia – o 103 ml (p < 0,001). Ten punkt końcowy mierzono jedynie w badaniu TRILOGY. u oᵗ Pojemność wdechowa (ang. Inspiratory Capacity, IC)

ʳ W porównaniu z tiotropium BDP/FF/G istotnie zwiększył IC o 39 ml (p = 0,025) i 60 ml (p = 0,001), oᵇ odpowiednio po 26 i 52 tygodniach leczenia. Podobne działania odnotowano podczas porównania produktu leczniczego Riarify z doraźnym skojarzeniem trzech substancji czynnych. Ten punkt dᵒ

końcowy mierzono jedynie w badaniu TRINITY.

e Wyniki dotyczące objawów ⁱ

BDP/FF/G po 26 tygodniach leczenia istotnie zmniejszył duszność [oznaczano jakoe wⁿskaźnik przejściowej duszności (ang. Transition Dyspnoea Index, TDI) – punktacja ogniskzowa] w porównaniu c z punktem początkowym (o 1,71 jednostki; p < 0,001), ale skorygowana średnzia różnica w porównaniu z produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu nie była istotna uˢ

statystycznie (0,21 jednostki; p = 0,160). Analiza odpowiedzi wykazała, że u istotnie większego odsetka pacjentów nastąpiła znacząca klinicznie poprawa (punktacja ogniskowa większa niż lub

ᵖ równa 1) po 26 tygodniach stosowania BDP/FF/G niż podczas stosowania produktu złożonego dᵒ

beklometazonu dipropionianu i formoterolu (57,4% wobec 51,8%; p = 0,027). Wskaźnik TDI oznaczano jedynie w badaniu TRILOGY.

nᵃ

BDP/FF/G był ponadto statystycznie istotnie lepszy pod względem poprawy jakości życia niż produkt a złożony zawierający beklometazonu dipropionian i formoterol, niż tiotropium i niż produkt złożony zawierający indakaterol z glikopironium [określono za pomnoⁱcą kwestionariusza Szpitala Św. Jerzego, dotyczącego układu oddechowego (ang. Saint George Reespiratory Questionnaire, SGRQ) – punktacja l łączna]. Nie zaobserwowano żadnych różnić podczas poorównywania BDP/FF/G z doraźnym skojarzeniem trzech substancji czynnych, składającywm się z produktu złożonego flutykazonu z wilanterolem oraz tiotropium. Analiza odpowiedziz wykazała, że u istotnie większego odsetka porównaniu pacjentów po 26 i 52 tygodniach leczenia BDP/FF/G nastąpiła znacząca klinicznie poprawa pᵒ

(zmniejszenie nasilenia objawów w z punktem początkowym większe niż lub równe 4) w porównaniu z leczeniem produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu oraz z gᵒ

leczeniem tiotropium.

nᵉ

Dzieci i młodzież

aż

Europejska Agencja Leków uchwyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Riarify we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2)z.

bᵉ

5.2 Farmakokinetyka

z c Riarify – produkt złożony

nⁱ

z Narażenie ogólnoustrojowe na beklometazonu dipropionian, formoterol i glikopironium określano c w badaniu fearmakokinetycznym przeprowadzonym u zdrowych osób. W badaniu porównano dane l uzyskane po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Riarify (4 inhalacje po t 100 mikrogramów + 6 mikrogramów + 25 mikrogramów, postać nieznajdująca się w obrocie, o k większej niż zatwierdzona mocy glikopironium) lub pojedynczej dawki doraźnego dskwodujaᵘkrrzoetnniiae beklometazonu dipropionianu z formoterolem (4 inhalacje po 100 mikrogramów +

6o m osikorcozguramów) oraz glikopironium (4 inhalacje po 25 mikrogramów). Maksymalne stężenie w i ogólnoustrojowe narażenie na główny, czynny metabolit beklometazonu dipropionianu

Pʳ

(beklometazonu 17-monopropionian) i formoterol po podaniu produktu złożonego były podobne jak po podaniu doraźnego skojarzenia. W przypadku glikopironium maksymalne stężenie w osoczu po podaniu produktu złożonego było podobne jak po podaniu doraźnego skojarzenia, podczas gdy narażenie ogólnoustrojowe po podaniu produktu leczniczego Riarify było nieco większe niż po podaniu doraźnego skojarzenia. W badaniu tym określano również możliwe interakcje farmakokinetyczne pomiędzy substancjami czynnymi produktu leczniczego Riarify, porównując dane farmakokinetyczne uzyskane po podaniu pojedynczej dawki doraźnego skojarzenia lub po podaniu pojedynczej dawki poszczególnych składników: beklometazonu dipropionianu, formoterolu lub glikopironium. Nie uzyskano wyraźnych dowodów na interakcje farmakokinetyczne, jednak wykazano, że bezpośrednio po podaniu doraźnego skojarzenia stężenia formoterolu i glikopironium u były przez pewien czas nieco większe niż po podaniu każdego ze składników osobno. Należy oᵗ zauważyć, że glikopironium, jako pojedynczy składnik w postaci farmaceutycznej podawanej za

ʳ pomocą inhalatora ciśnieniowego dozującego, stosowany w badaniach farmakokinetycznych, nie jest oᵇ dostępny na rynku.

W badaniu farmakokinetyki z udziałem zdrowych osób badano proporcjonalność dawki narażenia dᵒ ogólnoustrojowego i płuc na beklometazonu dipropionian, stosując niedopuszczone do obrotu postacie farmaceutyczne produktu leczniczego BDP/FF/G zawierające dwukrotność zatwierdzoneej mocy glikopironium (podawane jako odmierzane inhalacje). W badaniu porównywano dane uⁱzyskane po leczeniu pojedynczą dawką (4 inhalacje) produktu leczniczego BDP/FF/G 200 mikreoⁿgramów + 6 mikrogramów + 25 mikrogramów lub pojedynczą dawką (4 inhalacje) produktuz leczniczego c BDP/FF/G 100 mikrogramów + 6 mikrogramów + 25 mikrogramów (obydwa z są niedopuszczonymi do obrotu postaciami farmaceutycznymi zawierającymi dwukrotność zatwierdzonej uˢ

mocyglikopironium). Leczenie produktem leczniczym BDP/FF/G 200 mikrogramów +

6 mikrogramów + 25 mikrogramów prowadziło do dwukrotnie większego narażenia

ᵖ ogólnoustrojowego i płuc na beklometazonu dipropionian i jego główny metabolit (beklometazonu dᵒ

17-monopropionian) w porównaniu z produktem leczniczym BDP/FF/G 100 mikrogramów +6 mikrogramów +25 mikrogramów, co jest spójne z różnymi mocami dwóch postaci nᵃ

farmaceutycznych. Narażenie ogólnoustrojowe i płuc na glikopironium i formoterol było zbliżone po a zastosowaniu tych dwóch sposobów leczenia, ale obserwowano dużą zmienność wartości Cₘₐₓ glikopironiowego bromku. nⁱ e l Porównanie między badaniami wykazało, że farmakokoinetyka beklometazonu 17-monopropionianu, formoterolu i glikopironium jest podobna u pacjentóww z POChP i u zdrowych osób.

z Wpływ komory inhalacyjnej

pᵒ

U pacjentów z POChP stosowanie produktu leczniczego Riarify z komorą inhalacyjną AeroChamber Plus zwiększyło dostarczanie do płuc bekloomceztuazonu 17-monopropionianu, formoterolu g i glikopironium (maksymalne stężenie w oso zwiększyło się odpowiednio o 15%, 58% i 60%). Całkowite narażenie ogólnoustrojowe na działanie beklometazonu 17-monopropionianu i formoterolu nᵉ

(mierzone za pomocą AUC₀₋ₜ) było lekko zmniejszone (odpowiednio o 37% i o 24%), a narażenie na działanie glikopironium – zwiększaoⁿżᵉ (o 45%). Patrz również punkt 4.2.

w Wpływ zaburzeń czynności nerek

z Zaburzenia czynności nerek o nasileniu lekkim do ciężkiego, nie miały wpływu na narażenie ogólnoustrojowe (AUC₀₋ₜb) nefoarbmeoktleormole.tazonu dipropionian, na jego metabolit beklometazonu 17-monopropionian anyi na U pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nere ckię nżikeim zzaiobserwowano żadnego wpływu dotyczącego glikopironium. Jednak c u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego i poniżej 30 ml/mnin/1,73 m²) odnotowano maksymalnie 2,5-krotne zwiększenie całkowitego narażenia z ogólnoustrojowego w wyniku znacznego zmniejszenia wydalania z moczem (zmniejszenie klirensu nerkowegoe gᶜlikopironium o około 90%). Symulacje przeprowadzone z użyciem modelu l farmakokinetycznego wykazały, że nawet jeśli współzmienne miały skrajne wartości (masa ciała t poniżej kg z jednoczesnym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego poniżej k⁴⁰

mul/min/1,73 m²), narażenie na substancje czynne produktu leczniczego Riarify pozostaje ²ʷ⁷ przybliżeniu w 2,5-krotnym przedziale w porównaniu z narażeniem u typowego pacjenta, u którego woaᵈrtości współzmiennych są zbliżone do mediany.

Pʳ

Beklometazonu dipropionian

Beklometazonu dipropionian jest prolekiem o słabym powinowactwie do wiązania się z receptorem glikokortykosteroidowym, hydrolizowanym przez esterazy do czynnego metabolitu beklometazonu 17-monopropionianu, który z kolei wykazuje silniejsze miejscowe przeciwzapalne działanie niż prolek – beklometazonu dipropionian.

Wchłanianie, dystrybucja i metabolizm

Wdychany beklometazonu dipropionian szybko wchłania się przez płuca; przed wchłonięciem u t następuje szybkie przekształcenie w beklometazonu 17-monopropionian przez esterazy, które znajduoją się w większości tkanek. Dostępność ogólnoustrojowa czynnego metabolitu wynika z wchłaniania r z płuc (36%) i z wchłaniania połkniętej dawki z przewodu pokarmowego. Biodostępność połkniętego oᵇ beklometazonu dipropionianu jest nieznaczna; jednakże przekształcenie w beklometazonu 17-monopropionian przed wchłonięciem powoduje, że 41% dawki jest wchłaniane jako czynny dᵒ metabolit. Narażenie ogólnoustrojowe zwiększa się w przybliżeniu liniowo wraz ze zwiększaniem inhalowanej dawki. Po inhalacji biodostępność bezwzględna niezmienionego beklometaezonu i dipropionianu wynosi około 2% nominalnej dawki, a beklometazonu 17-monopropionianu – 62% nominalnej dawki. Po podaniu dożylnym dyspozycja beklometazonu dipropionianue iⁿjego czynnego metabolitu charakteryzuje się dużym klirensem osoczowym (odpowiednio 150 i 1ᵢz20 l/h) przy małej c objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym beklometazonu dipropionianu (20z l) większej dystrybucji tkankowej jego czynnego metabolitu (424 l). Wiązanie z białkamsi ᵒˢᵒᶜᶻᵃ jest umiarkowanie duże.

pᵘ

o Eliminacja

d Wydalanie z kałem jest główną drogą eliminacji beklometazonu dipropionianu, zwłaszcza w postaci a polarnych metabolitów. Wydalanie beklometazonu dipropionianu jego metabolitów przez nerki jest nⁱ

nieznaczne. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji beklometazonu dipropionianu wynosi a 0,5 godziny, a beklometazonu 17-monopropionianu – 2,7 godziny.

i

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby eⁿ

Nie badano farmakokinetyki beklometazonu dipropionoiaˡnu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak ze względu na to, że beklometazonwu dipropionian jest bardzo szybko metabolizowany za pośrednictwem esteraz znajdujących się w płynzie jelitowym, surowicy, płucach i w wątrobie, o w wyniku czego powstają bardziej polarne produkty: beklometazonu 21-monopropionian, p beklometazonu 17-monopropionian i beklometazon, nie należy się spodziewać, że zaburzenia czynności wątroby modyfikują farmakokineotykę i profil bezpieczeństwa beklometazonu dipropionianu.

eᵍ

n Formoterol

aż

Wchłanianie i dystrybucja w

Wdychany formoterol wchłania się zarówno z płuc, jak i z przewodu pokarmowego. Frakcja dawki z inhalacyjnej, która zostaje połknięta po podaniu za pomocą inhalatora ciśnieniowego dozującego, może wynosić od 60% dob 9ᵉ0%. Co najmniej 65% połkniętej frakcji wchłania się z przewodu pokarmowego. Stężenyie maksymalne w osoczu niezmienionej substancji czynnej występuje w ciągu 0,5 do 1 godziny po z poydsatęnpiuow doaułostnym. Wiązanie formoterolu z białkami osocza wynosi 61-64%, nice w z czego 34% związane jest z albuminami. W zakresie stężeń osiąganych po podaniu dawek i terapeutycznychn nasycenie wiązania. Okres półtrwania w fazie eliminacji określony z po podaniu doustnym wynosi 2-3 godziny. Wchłanianie formoterolu jest liniowe po inhalacji od 12 do c 96 mikrogreamów formoterolu.

l

kᵗwą

Metabolizm jest szeroko metabolizowany, a najważniejszy szlak obejmuje bezpośrednie sprzęganie

Fᶻ o fdermnᵘooltoerol grupą hydroksylową. Koniugat kwasu glukuronowego jest nieczynny. Drugi główny szlak oobteojcmhurojemOu-demetylację, a następnie sprzęganie z fenolową grupą 2'-hydroksylową. Izoenzymy cy P450 – CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9 – biorą udział w O-demetylacji formoterolu.

Pʳ

Wątroba wydaje się być głównym miejscem metabolizmu. W istotnych terapeutycznie stężeniach formoterol nie hamuje enzymów CYP450.

Eliminacja

Całkowite wydalanie formoterolu z moczem po jednorazowej inhalacji suchego proszku z inhalatora zwiększało się liniowo w zakresie dawek 12-96 mikrogramów. Średnio 8% dawki było wydalane w postaci niezmienionej, natomiast 25% jako formoterol całkowity. Na podstawie stężeń w osoczu mierzonych po inhalacji pojedynczej dawki 120 mikrogramów przez 12 zdrowych osób, średni u końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji oznaczono jako 10 godzin. Enancjomery (R,R) i (S,S) oᵗ stanowiły odpowiednio około 40% i 60% niezmienionej substancji czynnej wydalanej z moczem.

ʳ Względna proporcja obu enancjomerów pozostawała stała w badanym zakresie dawek i nie było oᵇ dowodów na względną kumulację jednego enancjomeru w stosunku do drugiego po wielokrotnym dawkowaniu. Po podaniu doustnym (40 do 80 mikrogramów) zdrowym osobom, 6% do 10% dawki dᵒ odzyskano w moczu w postaci niezmienionej substancji czynnej; w postaci glukuronidu odzyskano maksymalnie 8% dawki. Łącznie 67% doustnej dawki formoterolu jest wydalane z moczeem (głównie w postaci metabolitów), a pozostała część z kałem. Klirens nerkowy formoterolu wynnoⁱsi 150 ml/min.

e Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby z c Nie badano farmakokinetyki formoterolu u pacjentów z zaburzeniami czynnośzci wątroby. Jednak ze względu na to, że formoterol jest głównie eliminowany w procesach metabolsizᵐᵘ wątrobowego, można się spodziewać zwiększonego narażenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności pᵘ

wątroby.

dᵒ

Glikopironium

nᵃ

Wchłanianie i dystrybucja

aₑ

Glikopironium ma budowę czwartorzędowej soli amoniowej, co ogranicza jego przenikanie przez i błony biologiczne i powoduje powolne, zmienne i niekompnleptłnuca wcchhłanianie z przewodu pokarmowego. Po inhalacji glikopironium biodostępnośće w wynosiła 10,5% (z podaniem l doustnym węgla aktywnego), podczas gdy całkowita boiodostępność wynosiła 12,8% (bez doustnego podania węgla aktywnego), co potwierdza ograniczowne wchłanianie z przewodu pokarmowego i wskazuje na to, że ponad 80% ogólnoustrojowegzo narażenia na glikopironium wynika z wchłaniania o w płucach. Po wielokrotnej inhalacji dwa razy na dobę dawek w zakresie od 12,5 do 50 mikrogramów p za pomocą inhalatora ciśnieniowego dozującego u pacjentów z POChP, glikopironium wykazało liniową farmakokinetykę z niewielką, ogólnoustrojową kumulacją w stanie stacjonarnym (mediana gᵒ

współczynnika kumulacji 2,2-2,5).

e Pozorna objętość dystrybucji (Vz) inhalowanego glikopironium była większa niż po infuzji dożylnej n (iv.) (6 420 l w porównaniu z 323 l), co odzwierciedla wolniejszą eliminację po inhalacji.

aż

Metabolizm w

Model metabolizmu glikopironium in vitro (mikrosomy wątroby i hepatocyty u ludzi, psów, szczurów, myszy i królików) był podoebᶻny wśród gatunków, a głównym procesem metabolicznym była hydroksyla wcajaru pnikeruśjcąiceynmi fbenylowych lub cyklopentylowych. Wykazano, że CYP2D6 jest jedynym enzymem y metabolizm glikopironium.

z c Eliminacja

i Średni okres póPłntrwpoajneidaygnlcizkyompironium u zdrowych ochotników po wstrzyknięciu iv. wynosił około zₒ

6 godzin, natomiast po inhalacji u pacjentów z POChP wynosił od 5 do 12 godzin w stanie gocdzin.

stacjonarnyem. wstrzyknięciu iv. glikopironium 40% dawki było wydalane z moczem l w ciągu 24 U pacjentów z POChP otrzymujących wziewnie glikopironium w dawce powtarzanej dwa razy na dobę, frakcja dawki wydalonej z moczem wynosiła od 13,0% do 14,5% kᵗ

ʷ staunie stacjonarnym. Średni klirens nerkowy w zakresie badanych dawek był podobny po inhalacji jednorazowej, jak i wielokrotnej (zakres 281-396 ml/min).

oᵈ

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pʳ

Bezpieczeństwo farmakologiczne

W badaniu podania wziewnego u psów ocenianych metodą telemetryczną układ krążenia był głównym układem docelowym doraźnego działania produktu leczniczego Riarify (zwiększenie częstości akcji serca, zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, zmiany w EKG przy większych dawkach). Działania te były prawdopodobnie związane głównie z aktywnością beta-2-adrenergiczną formoterolu i aktywnością przeciwmuskarynową glikopironium. Nie uzyskano dowodów na działania nadaddytywne potrójnego skojarzenia w porównaniu z pojedynczymi substancjami.

u Toksyczność po podaniu wielokrotnym oᵗ

bʳ W badaniach wielokrotnego podawania wziewnego produktu leczniczego Riarify u szczurów i psów o przez okres do 13 tygodni główne zaobserwowane zmiany były związane z działaniem na układ immunologiczny (prawdopodobnie z powodu ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów dᵒ beklometazonu dipropionianu i jego czynnego metabolitu beklometazonu 17-monopropionianu) oraz na układ krążenia (prawdopodobnie związane z aktywnością beta-2-adrenerg picoztnróąjn foergmooeterolu i i aktywnością przeciwmuskarynową glikopironium). Profil toksykologiczny skojarzenia odzwierciedlał profil poszczególnych substancji czynnych bez znacznego zwiększeeniⁿᵃ działania toksycznego i bez nieoczekiwanych wyników. z c z Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa s ć,

pᵘ

Uznano, że beklometazonu dipropionian/beklometazonu 17-monopropionian jest odpowiedzialny za toksyczny wpływ na rozród u szczurów, taki jak zmniejszenie odsetka poczę wskaźnika płodności, dᵒ

wczesnych parametrów rozwoju zarodka (utrata implantacji), opóźnienie kostnienia i zwiększona częstość występowania zmian trzewnych; natomiast działanie tokolityczne i przeciwmuskarynowe, nᵃ

przypisane aktywności beta-2-adrenergicznej formoterolu i aktywności przeciwmuskarynowej a glikopironium, dotyczyły ciężarnych samic szczurów w późnej fazie ciąży i (lub) wczesnej fazie i laktacji, prowadząc do utraty młodych.

eⁿ

Genotoksyczność oˡ w Nie oceniano genotoksyczności produktu leczniczzego Riarify, jednak poszczególne substancje czynne były pozbawione działania genotoksycznego w konwencjonalnych układach badawczych.

pᵒ

Rakotwórczość

gᵒ

Nie przeprowadzano badań rakotwórczości dla produktu leczniczego Riarify. Jednak w nᵉ

104-tygodniowym badaniu rakotwórżczości po podaniu wziewnym u szczurów i 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości po podaniau doustnym u myszy transgenicznych Tg-rasH2 glikopironiowy bromek nie wykazał działania rawkotwórczego. Opublikowane dane dotyczące długoterminowych badań przeprowadzonych z beklometazonu dipropionianem i formoterolu fumaranem u szczurów nie z wskazują na istotne klinicznie działanie rakotwórcze.

bᵉ

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

c i 6.1 Wykaz sunbstancji pomocniczych

z c Etanol bezweodny

lgaz

Kwas solny

( nośny)

kᵗ

Norfuluran

oᵈₑ

Ni dotyczy.

Pʳ

6.3 Okres ważności

Pojemnik ciśnieniowy zawierający 60 rozpyleń

21 miesięcy. u oᵗ Stabilność chemiczną i fizyczną podczas użycia wykazano dla 2 miesięcy w temperatur tzeem 2p5e°rCat.urzer Po wydaniu produkt leczniczy można przechowywać maksymalnie przez 2 miesiące w oᵇ do 25°C. Za inny okres i warunki przechowywania podczas użycia odpowiada użytkownik.

dᵒ

Pojemnik ciśnieniowy zawierający 120 (z opakowania pojedynczego lub zbiorczego) i 180 rozpyleń

e i 22 miesiące.

eⁿ

Stabilność chemiczną i fizyczną podczas użycia wykazano dla 4 miesięcy w tempzerₑaturze 25°C.

c Po wydaniu produkt leczniczy można przechowywać maksymalnie przez 4 miezsiąc w temperaturze do 25°C. s pᵘ

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie zamrażać.

Nie wystawiać na działanie temperatury wyższej niż 50°C.

nᵃ

Nie przekłuwać pojemnika ciśnieniowego.

a i Przed wydaniem:

eⁿ

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). oˡ w Warunki przechowywania podczas użycia, patrz pzunkt 6.3.

pᵒ

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

o Pojemnik ciśnieniowy (powlekany aluminium) z zaworem dozującym. Pojemnik ciśnieniowy jest eᵍ

umieszczany w inhalatorze polipropylenowym, który zawiera ustnik i licznik ilości rozpyleń nrozpyleń

(opakowania zawierające 60 lub 120ż rozpyleń w pojemniku pod ciśnieniem) lub wskaźnik ilości rozpyleń (opakowanie zawierające 180 w pojemniku pod ciśnieniem) i jest wyposażony w polipropylenową osłonę ustniwkaᵃ.

z Wielkości opakowań: e

Opakowanie zawierająceb 1 pojemnik po 60, 120 lub 180 rozpyleń.

Opakowanie zbiorcze y zawierające 240 rozpyleń (2 pojemniki po 120 rozpyleń każdy).

Opakowanie zbiorczze zawierające 360 rozpyleń (3 pojemniki po 120 rozpyleń każdy).

c i Nie wszystkie wnierlkoodśkcii opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Specjalnze

c 6.6 e ś ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do l sttosowania

Wszuelᵏkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie ᶻ lokalnymi przepisami.

ofᵈormacja

In dla farmaceutów:

Pʳ

Zapisać na opakowaniu datę wydania produktu pacjentowi.

7. Podmiot odpowiedzialny

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A u t

43122 Parma o

Włochy

ʳ oᵇ

8. Numer pozwolenia

EU/1/18/1275/003 eⁿ EU/1/18/1275/004 z c EU/1/18/1275/005 z s

pᵘ

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

₂₃dᵒ

a Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: kwietnia 2018 n Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

a i n 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEeJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZoNˡICZEGO leczniczywm są z o Szczegółowe informacje o tym produkcie dostępne na stronie internetowej Europejskiej p Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

o

ᵍ nᵉ

ż

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ANEKS II

i

A. WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNeIⁿ ZA ZWOLNIENIE

SERII oˡ

w B. WARUNKI LUB OGRANICzZENIA DOTYCZĄCE

ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

pᵒ

C. INNE WARUNKI I WoYMAGANIA DOTYCZĄCE

DOPUSZCZENIA DO OBROTU

eᵍ

n D. WARUNKI LUżB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE

BEZPIECZNEaGEOCZ IN SIKCUZTEEGCOZNEGO STOSOWANIA

PRODUKTwU L

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

z

eᶜ

l

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

A. WYTWÓRCY ODPOWIEDZIALNI ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórców odpowiedzialnych za zwolnienie serii

Chiesi Farmaceutici S.p.A. u t Via San Leonardo 96 o

43122 Parma r

Włochy

oᵇ

Chiesi SAS

dᵒ

2 rue des Docteurs Alberto et Paolo Chiesi

41260 La Chaussée Saint Victor e

Francja nⁱ e Chiesi Pharmaceuticals GmbH z c Gonzagagasse 16/16 z

1010 Wien

uˢ

Austria

wytwórcypodpowiedzialnego

Wydrukowana ulotka dla pacjenta musi zawierać nazwę i adres za dᵒ

zwolnienie danej serii produktu leczniczego.

nᵃ

a B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA i

Produkt leczniczy wydawany na receptę. eⁿ l

wᵒ

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU oᶻ

p

• Okresowe raporty o bezpieczeństwie stosowania (ang. Periodic safety update reports, PSURs) o okresowychg

Wymagania do przedłożenia raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktu nᵉ

leczniczego są określone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowa w art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001a/8ż3/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiej stronie internetowej dotyczącejw leków.

eᶻ

D. WARUNKI LUBb OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO

I SKUTECZNEyGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO z c

• Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP) nⁱ z Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nad c bezpieczeńestwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2 l dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

kᵗ

Uaktuualniony RMP należy przedstawiać:

• na żądanie Europejskiej Agencji Leków;

oᵈ

• w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych Pʳ informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

u oᵗ

ʳ oᵇ

dᵒ

e ⁱ

eⁿ

z c z

uˢ

ᵖ dᵒ

nᵃ

a ANEKS III

ⁱ