Beklometazon

Glikokortykosteroid o działaniu głównie glukokortykoidowym; wywiera miejscowe działanie na płuca, bez istotnej aktywności układowej w zalecanych dawkach. Podawany wziewnie w zalecanych dawkach wykazuje glikokortykosteroidowe działanie przeciwzapalne w obrębie płuc. Po podaniu miejscowym (donosowym) wykazuje silne działanie przeciwzapalne i zwężające naczynia. Prolek: wykazuje słabe powinowactwo do receptora kortykosteroidowego. Jest hydrolizowany z udziałem esteraz do bardzo aktywnego metabolitu, 17-monopropionianu beklometazonu (B-17-MP), który wykazuje silne miejscowe działanie przeciwzapalne. Metabolizowany głównie w wątrobie, ale też w innych tkankach, w tym w przewodzie pokarmowym i płucach; enzymatyczna hydroliza szybko wytwarza monopropionian (o pewnej aktywności glukokortykoidowej), a wolniej wolny alkohol, praktycznie pozbawiony aktywności.

Astma: leczenie podtrzymujące objawów astmy u dorosłych, gdy właściwe jest stosowanie inhalatora ciśnieniowego z odmierzaną dawką. Zapalenie błony śluzowej nosa (miejscowo, donosowo): zapobieganie i leczenie całorocznego i sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, w tym kataru siennego; naczynioruchowe zapalenie błony śluzowej nosa.

Postać wziewna (astma): dawkę początkową dobiera się do stopnia nasilenia choroby, a następnie dostosowuje aż do uzyskania kontroli objawów i redukuje do najmniejszej dawki skutecznej w opanowaniu objawów astmy. Dorośli (w tym w podeszłym wieku): dawka początkowa zwykle 200 mikrogramów dwa razy na dobę; przy nasilonych objawach zwiększana do 600–800 mikrogramów na dobę. Po ustabilizowaniu objawów dawkę można zmniejszyć; całkowitą dawkę dobową podaje się w dwóch do czterech dawkach podzielonych. Dzieci (postać wziewna): dawka początkowa zwykle 100 mikrogramów dwa razy na dobę; w zależności od nasilenia objawów astmy zwiększana do 400 mikrogramów na dobę, w dwóch do czterech dawkach podzielonych. Postać wziewna o mocy 200 mikrogramów/dawkę nie jest przeznaczona do stosowania u dzieci. Zaburzenia czynności wątroby lub nerek: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Postać donosowa (aerozol do nosa) – dorośli i dzieci powyżej 6 lat: 1–2 dawki (50–100 mikrogramów) do każdego nozdrza dwa razy na dobę (200–400 mikrogramów na dobę). Należy stosować najmniejszą dawkę utrzymującą skuteczne opanowanie objawów; całkowita dawka dobowa zazwyczaj nie powinna przekraczać ośmiu pojedynczych dawek (400 mikrogramów). Po opanowaniu objawów poprawę można utrzymać mniejszą liczbą dawek. Dane kliniczne są niewystarczające, aby zalecać stosowanie u dzieci poniżej 6 lat. Nie należy kontynuować leczenia dłużej niż 3 tygodnie, jeśli nie występuje znaczące złagodzenie objawów. Niezbędne jest regularne stosowanie; maksymalnego złagodzenia objawów nie uzyskuje się po podaniu kilku dawek. Drogi podania: wziewnie oraz wyłącznie donosowo (aerozol do nosa). Komora inhalacyjna: zawsze u dorosłych i młodzieży ≥16 lat przy całkowitej dawce dobowej ≥1000 mikrogramów; u dzieci i młodzieży ≤15 lat przy każdej przepisanej dawce; u dzieci poniżej 5 lat pomocne może być stosowanie komory inhalacyjnej z maską na twarz.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak (poza nadwrażliwością na substancję czynną) Ostrożnie: - czynna lub nieczynna gruźlica - nieleczone zakażenia grzybicze, bakteryjne lub ogólnoustrojowe zakażenia wirusowe - zakażenia wirusowe, bakteryjne lub grzybicze oka, jamy ustnej lub układu oddechowego - nawracające krwawienia z nosa, urazy nosa lub przebyte zabiegi chirurgiczne w obrębie nosa - stosowanie dużych dawek przez długi okres ze względu na ryzyko działań ogólnoustrojowych - zmiana leczenia z kortykosteroidów ogólnoustrojowych na wziewne przy podejrzeniu zaburzenia czynności kory nadnerczy - długotrwałe leczenie dużymi dawkami z ryzykiem przełomu nadnerczowego w okresach ciężkiego przeżycia, operacji, zakażenia lub szybkiego zmniejszenia dawki - dzieci długotrwale leczone wziewnymi kortykosteroidami wymagające regularnej kontroli wzrostu - zaburzenia widzenia (nieostre widzenie), mogące wskazywać na zaćmę, jaskrę lub centralną chorioretinopatię surowiczą - niedopuszczalność stosowania w leczeniu ostrych napadów astmy - paradoksalny skurcz oskrzeli po podaniu dawki

Metabolizm beklometazonu w mniejszym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A niż w przypadku niektórych innych kortykosteroidów, dlatego interakcje są mało prawdopodobne. Nie można jednak wykluczyć możliwości działania ogólnoustrojowego w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (np. rytonawir, kobicystat), dlatego zaleca się zachowanie ostrożności i właściwe monitorowanie podczas równoczesnego stosowania tych leków. Jednoczesne podawanie innego wziewnego lub podawanego ogólnie steroidu może spowodować zwiększone hamowanie czynności nadnerczy. Ze względu na niewielką zawartość etanolu w niektórych postaciach teoretycznie jest możliwe wystąpienie interakcji u szczególnie wrażliwych pacjentów przyjmujących disulfiram lub metronidazol.

Wg drogi podania. Wziewnie: bardzo często kandydoza jamy ustnej i gardła; częstość jej występowania jest większa po dawkach dobowych beklometazonu dipropionianu większych niż 400 mikrogramów, a wystąpienie bardziej prawdopodobne u pacjentów ze zwiększonym stężeniem precypityn Candida we krwi, które wskazuje na wcześniejsze zarażenie. Ze strony układu oddechowego często chrypka, podrażnienie gardła; bardzo rzadko paradoksalny skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność. Reakcje nadwrażliwości: niezbyt często wysypka, pokrzywka, świąd, rumień; bardzo rzadko obrzęk okolic oczu, twarzy, ust i gardła, reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne. Zaburzenia endokrynologiczne: bardzo rzadko zespół Cushinga, cechy cushingoidalne, zahamowanie czynności nadnerczy, spowolnienie wzrostu (u dzieci i młodzieży), zmniejszenie gęstości mineralnej kości. Zaburzenia psychiczne: z częstością nieznaną nadaktywność psychoruchowa, zaburzenia snu, lęk, depresja, agresja, zaburzenia zachowania (głównie u dzieci). Ponadto z częstością nieznaną ból głowy oraz nudności. Zaburzenia oka: bardzo rzadko zaćma, jaskra; nieostre widzenie z częstością nieznaną. Donosowo: rzadko reakcje nadwrażliwości; bardzo rzadko duszność i (lub) skurcz oskrzeli, reakcje rzekomoanafilaktyczne/anafilaktyczne. Opisywano wystąpienie wysypki, pokrzywki, świądu, rumienia oraz obrzęku oczu, twarzy, warg i gardła; nie ustalono jednakże związku przyczynowego między wystąpieniem tych reakcji a leczeniem beklometazonem dipropionianu w postaci aerozolu do nosa. Ze strony układu nerwowego rzadko uczucie nieprzyjemnego smaku i zapachu, ból głowy. Zaburzenia oka: rzadko podwyższone ciśnienie śródgałkowe lub jaskra; bardzo rzadko zaćma; nieostre widzenie z częstością nieznaną. Ze strony układu oddechowego rzadko suchość oraz podrażnienie błony śluzowej nosa i gardła, kichanie, krwawienie z nosa, owrzodzenie błony śluzowej, perforacja przegrody nosowej. Mogą wystąpić ogólnoustrojowe działania kortykosteroidów donosowych, zwłaszcza gdy są one stosowane długotrwale w dużych dawkach, w tym spowolnienie wzrostu u dzieci przyjmujących kortykosteroidy donosowe. Charakter klasowy: zahamowanie czynności nadnerczy może wystąpić u niektórych pacjentów leczonych długotrwale dużymi dawkami wziewnymi w astmie. Po podaniu miejscowym, zwłaszcza na duże powierzchnie, na uszkodzoną skórę lub pod opatrunkiem okluzyjnym, kortykosteroidy mogą wchłaniać się w ilościach wywołujących działanie ogólnoustrojowe. Wchłanianie układowe może też następować po podaniu donosowym, szczególnie po dużych dawkach lub przedłużonym leczeniu. Eozynofilia płucna występowała u pacjentów leczonych wziewnym beklometazonem.

Dane dotyczące stosowania beklometazonu dipropionianu u kobiet w okresie ciąży są brak lub ograniczone. W badaniach na ciężarnych zwierzętach kortykosteroidy wywoływały wady rozwojowe płodu, m.in. rozszczep podniebienia oraz zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego. Wskazuje to na możliwe ryzyko takiego wpływu na płód u ludzi. Zmiany u płodów zwierzęcych występowały jednak po ogólnoustrojowym narażeniu na stosunkowo duże dawki. Ryzyko takich zaburzeń u płodów ludzkich może być bardzo niewielkie. Podanie miejscowe ogranicza ekspozycję układową: przy podaniu wziewnym substancja dostarczana jest bezpośrednio do płuc, co zapobiega wysokiej ekspozycji charakterystycznej dla podania ogólnoustrojowego; przy podaniu donosowym stosowanie na błonę śluzową nosa minimalizuje narażenie ogólnoustrojowe. Dopuszczalny w ciąży jedynie warunkowo – gdy spodziewane korzyści dla pacjentki przewyższają możliwe ryzyko dla płodu lub noworodka. Laktacja: ograniczone – brak odpowiednich badań na zwierzętach dotyczących przenikania beklometazonu dipropionianu do mleka podczas laktacji. Należy przyjąć, że substancja przenika do mleka ludzkiego, lecz nie należy się spodziewać wpływu na noworodki/dzieci karmione piersią, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa u kobiet karmiących piersią jest minimalna. Alternatywnie, przy podaniu wziewnym można przypuszczać przenikanie do mleka, jednak z uwagi na dawki podawane wziewnie stężenie w mleku jest niewielkie. Stosowanie podczas karmienia piersią tylko wtedy, gdy korzyści terapeutyczne przewyższają potencjalne ryzyko dla kobiet i dzieci karmionych piersią.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Prolek o słabym powinowactwie do receptorów glikokortykosteroidowych; hydrolizowany przez esterazy do czynnego metabolitu beklometazonu 17-monopropionianu, który wykazuje silniejsze miejscowe działanie przeciwzapalne niż sam dipropionian. Łatwo wchłania się z miejsc podania miejscowego i szybko rozprowadza do tkanek; metabolizowany głównie w wątrobie, ale też w innych tkankach, m.in. w przewodzie pokarmowym i płucach – hydroliza enzymatyczna szybko daje monopropionian (o pewnej aktywności glukokortykoidowej), a wolniej wolny alkohol praktycznie pozbawiony aktywności. Wchłanianie zależne od drogi podania: po podaniu wziewnym wchłanianie ogólnoustrojowe niezmienionego dipropionianu odbywa się w płucach, wchłanianie połkniętego dipropionianu w postaci niezmienionej jest nieznaczne; przed wchłonięciem w znacznym zakresie przekształcany do 17-monopropionianu, którego ekspozycja ogólnoustrojowa wynika z wchłaniania w płucach (36%) i z połkniętej dawki (26%); biodostępność bezwzględna niezmienionego dipropionianu wynosi ok. 2% dawki nominalnej, a 17-monopropionianu 62%. Dipropionian wchłania się szybko (tmax ok. 0,3 h), a 17-monopropionian pojawia się później (tmax 1 h). Narażenie ogólnoustrojowe ma w przybliżeniu przebieg liniowy i zwiększa się wraz z dawką wziewną. Po podaniu donosowym: całkowita biodostępność 17-monopropionianu wynosi 44%, mniej niż 1% dawki wchłania się przez błonę śluzową nosa, a pozostałość po odpływie lub transporcie śluzowo-rzęskowym może być wchłonięta z przewodu pokarmowego; osoczowy 17-monopropionian pochodzi niemal w całości z przekształcenia dipropionianu wchłoniętego z połkniętej dawki. Po podaniu doustnym: biodostępność dipropionianu jest nieznaczna, jednak przekształcenie do 17-monopropionianu przed wchłonięciem powoduje, że 41% dawki jest wchłaniane jako 17-monopropionian, który wchłania się powoli, osiągając maksymalne stężenia w osoczu w ciągu 3–5 h. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym umiarkowana dla dipropionianu (20 l), znacznie większa dla 17-monopropionianu (424 l); wiązanie z białkami osocza umiarkowanie duże (87%). Metabolizm: dipropionian usuwany z krążenia ogólnego bardzo szybko poprzez metabolizm przy udziale esteraz występujących w większości tkanek; głównym produktem jest czynny 17-monopropionian, a w nieznacznej ilości powstają nieaktywne metabolity – 21-monopropionian i beklometazon (BOH), które w niewielkim stopniu wpływają na ekspozycję ogólnoustrojową. Eliminacja: wysoki klirens osoczowy dipropionianu i 17-monopropionianu (odpowiednio 150 i 120 l/h), okres półtrwania w fazie eliminacji odpowiednio 0,5 i 2,7 h. Po doustnym podaniu dipropionianu znakowanego trytem ok. 60% dawki wydalane jest z kałem w ciągu 96 h, głównie w postaci niezwiązanej i sprzężonych polarnych metabolitów, a ok. 12% z moczem w tych samych postaciach; klirens nerkowy dipropionianu i jego metabolitów jest nieznaczny. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: nie badano farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby; jednak ze względu na bardzo szybki metabolizm przy udziale esteraz w płynie jelitowym, surowicy, płucach i wątrobie (powstają bardziej polarne produkty: 21-monopropionian, 17-monopropionian i beklometazon) nie należy się spodziewać, by zaburzenia czynności wątroby wpływały na farmakokinetykę i profil bezpieczeństwa. Ponieważ dipropionian ani jego metabolity nie są wykrywane w moczu, wzrost ekspozycji ogólnoustrojowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest mało prawdopodobny.