Glikopironium

Czwartorzędowy związek amoniowy o działaniu przeciwmuskarynowym; obwodowe działanie podobne do atropiny. Kompetycyjny inhibitor acetylocholiny w receptorach muskarynowych narządów efektorowych autonomicznego układu nerwowego unerwionych przez układ przywspółczulny (zazwojowe neurony cholinergiczne); hamuje też działanie acetylocholiny w mięśniach gładkich pozbawionych unerwienia cholinergicznego. Niewielki wpływ na receptory nikotynowe. Antagonista receptorów muskarynowych o dużym powinowactwie; w badaniach wiązania radioligandów wykazano ponad 4-krotną selektywność dla ludzkich receptorów M3 względem receptorów M2. Działanie farmakodynamiczne zależne od tkanki docelowej i drogi podania: Wydzielanie śliny: wydzielanie śliny zachodzi z udziałem włókien przywspółczulnych gruczołów ślinowych; kompetycyjne zahamowanie muskarynowych receptorów cholinergicznych w gruczołach ślinowych i innych tkankach obwodowych pośrednio zmniejsza ilość wydzielanej śliny. Gruczoły potowe: hamowanie wywołanego acetylocholiną działania na komórki mięśni gładkich, mięsień sercowy oraz gruczoły, w tym gruczoły potowe, co w gruczołach potowych zmniejsza wydzielanie potu. Oskrzela: nadmierne napięcie mięśni oskrzeli wywołane działaniem układu cholinergicznego jest odwracalnym elementem obturacji dróg oddechowych w POChP; blokada zwężającego oskrzela działania acetylocholiny na mięśnie gładkie dróg oddechowych powoduje ich rozszerzenie. Szybki początek działania, na co wskazują kinetyczne parametry asocjacji/dysocjacji w obrębie receptora oraz początek działania po inhalacji. Obwodowe działanie przeciwmuskarynowe narastające wraz z dawką: zmniejszenie wydzieliny gruczołów ślinowych, oskrzelowych i potowych; rozszerzenie źrenic (mydriaza) i zniesienie akomodacji oka (cyklopegia); zwiększenie częstości akcji serca; zahamowanie mikcji i osłabienie szmerów jelitowych; zahamowanie wydzielania kwasu solnego w żołądku. Ze względu na budowę czwartorzędową glikopironium słabo przenika przez barierę krew–mózg.

Ślinotok: objawowe leczenie ciężkiej postaci przewlekłego, patologicznego ślinotoku u dzieci i młodzieży od 3. roku życia z przewlekłymi zaburzeniami neurologicznymi. POChP: podtrzymujące leczenie rozszerzające oskrzela, łagodzące objawy przewlekłej obturacyjnej choroby płuc u dorosłych. Nadpotliwość: miejscowe leczenie ciężkiej, pierwotnej nadpotliwości pach u dorosłych i młodzieży od 12. roku życia.

Podanie doustne (ślinotok u dzieci i młodzieży): dawkowanie ustalane wg masy ciała. Dawka początkowa ok. 12,8 µg/kg mc. (odpowiada 16 µg/kg mc. bromku glikopironium) trzy razy na dobę, następnie zwiększana co 7 dni. Zwiększanie lub zmniejszanie dawki aż do maksymalnej indywidualnej dawki wynoszącej 64 µg/kg mc. lub 6 ml (1,9 mg glikopironium, co odpowiada 2,4 mg bromku glikopironium) trzy razy na dobę, w zależności od tego, która wartość jest mniejsza. Maksymalna objętość największej dawki to 6 ml. Zaleca się najmniejszą skuteczną dawkę kontrolującą objawy. W razie działań antycholinergicznych w trakcie zwiększania dawki – powrót do poprzedniej, niższej wielkości z monitorowaniem. Przy braku ustąpienia objawów – przerwanie leczenia. Zalecane do krótkotrwałego, okresowego stosowania z oceną skuteczności/tolerancji w odstępach nie dłuższych niż 3 miesiące. Podanie wziewne (POChP): inhalacja zawartości jednej kapsułki raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia. Nie więcej niż jedna dawka na dobę. Podanie na skórę (pierwotna nadpotliwość pach): stosowane wyłącznie miejscowo w dole pachowym, nie na inne obszary ciała. Dwie dozy na jeden dół pachowy (540 mg kremu lub 4,4 mg glikopironium na dół pachowy). Przez pierwsze 4 tygodnie na każdy dół pachowy raz na dobę, najlepiej wieczorem. Od 5. tygodnia częstość można zmniejszyć do 2 razy na tydzień, w zależności od stopnia zmniejszenia potliwości. Utrzymanie działania wymaga ciągłego leczenia. Wpływ pokarmu (postać doustna): pokarm znacząco zmniejsza ekspozycję ogólnoustrojową; dawkę stosować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku bądź o stałej godzinie względem posiłków, unikając żywności o dużej zawartości tłuszczów. Szczególne grupy pacjentów: Zaburzenia czynności nerek – postać doustna: zmniejszenie dawki o 30% u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Postać wziewna i miejscowa: w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach – dawka zalecana bez modyfikacji. W ciężkich zaburzeniach czynności nerek lub schyłkowej niewydolności wymagającej dializ – stosować wyłącznie, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko, ze względu na możliwe zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej. Zaburzenia czynności wątroby: nie należy spodziewać się znacznego zwiększenia narażenia na lek; nie ma konieczności dostosowania dawki. Osoby w podeszłym wieku: dla postaci doustnej – nie stosować u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Dla postaci wziewnej – można stosować w zalecanej dawce u pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Dzieci i młodzież: postać doustna – bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci od narodzin do wieku poniżej 3 lat nie określono; dane niedostępne. Młodsze dzieci mogą być bardziej podatne na działania niepożądane. Postać miejscowa – bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci poniżej 12 lat nie ustalono; u młodzieży w wieku 12 lat lub starszej – dawki i schemat jak u dorosłych. Postać wziewna – stosowanie u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat we wskazaniu POChP nie jest właściwe. Drogi podania: doustna; możliwe podanie przez zgłębnik dojelitowy; wziewna; na skórę.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża i karmienie piersią - jaskra - zatrzymanie moczu - ciężkie zaburzenia czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), w tym schyłkowa niewydolność nerek wymagająca dializ - niedrożność jelit - wrzodziejące zapalenie jelita grubego - toksyczne rozdęcie okrężnicy powikłające wrzodziejące zapalenie jelita grubego - porażenna niedrożność jelita - zwężenie odźwiernika - miastenia rzekomoporaźna w wywiadzie - zespół Sjögrena - niestabilny stan układu krążenia związany z ostrym krwotokiem - jednoczesne stosowanie z doustnym chlorkiem potasu w postaci stałej oraz z lekami przeciwcholinergicznymi Ostrożnie: - u dzieci poniżej 3 lat (bardzo nieliczne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa) - ostry zawał mięśnia sercowego, nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa, arytmia oraz stany przebiegające z tachykardią (m.in. tyreotoksykoza, niewydolność serca, stan związany z operacją serca) - niestabilna choroba niedokrwienna serca, niewydolność lewej komory, zawał serca w wywiadzie, arytmia inna niż przewlekłe stabilne migotanie przedsionków oraz zespół wydłużonego odstępu QT - choroba refluksowa przełyku, wcześniej występujące zaparcie i biegunka - jaskra z wąskim kątem przesączania - ciężki rozrost gruczołu krokowego oraz niedrożność szyi pęcherza moczowego - osłabiona bariera krew-mózg (np. drenaż komory mózgu, guz mózgu, zapalenie mózgu) - skłonność do zagęszczania wydzieliny i zwiększone ryzyko zakażeń układu oddechowego i zapalenia płuc

Leki o działaniu przeciwcholinergicznym: jednoczesne stosowanie leków przeciwcholinergicznych może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o charakterze antycholinergicznym. Leki przeciwcholinergiczne mogą powodować opóźnienie wchłaniania w przewodzie pokarmowym innych leków tego typu podawanych doustnie oraz zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o charakterze antycholinergicznym. Produkty lecznicze o właściwościach przeciwcholinergicznych (np. leki przeciwhistaminowe, przeciwdepresyjne) mogą powodować skumulowane działanie parasympatykolityczne, m.in. suchość jamy ustnej, zatrzymanie moczu, zaparcie i splątanie, a także zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu antycholinergicznego. Doustny chlorek potasu w postaci stałej: glikopironium może zwiększać ryzyko urazu górnego odcinka przewodu pokarmowego związanego z doustną, stałą postacią preparatu chlorku potasu ze względu na wydłużony czas pasażu przez przewód pokarmowy i wysokie miejscowe stężenie jonów potasu. Obserwowano związek z przypadkami krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, a także owrzodzenia, zwężenia, perforacji i niedrożności jelita cienkiego. Leki prokinetyczne/rozkurczowe: glikopironium może znosić działanie farmakologiczne w przewodzie pokarmowym substancji czynnych leków prokinetycznych, takich jak domperidon i metoklopramid. Topiramat: glikopironium może nasilać objawy zmniejszenia wydzielania potu oraz hipertermii związane ze stosowaniem topiramatu, zwłaszcza u dzieci i młodzieży. Uspokajające leki przeciwhistaminowe: mogą powodować dodatkowe działanie antycholinergiczne; konieczne może być zmniejszenie dawki leków przeciwcholinergicznych i (lub) przeciwhistaminowych. Neuroleptyki/leki przeciwpsychotyczne: może nasilać się działanie substancji czynnych takich leków, jak pochodne fenotiazyny, klozapina i haloperydol; konieczne może być zmniejszenie dawki leków przeciwcholinergicznych i (lub) neuroleptyków / leków przeciwpsychotycznych. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i inhibitory MAO: mogą powodować dodatkowe działanie antycholinergiczne; konieczne może być zmniejszenie dawki leków przeciwcholinergicznych i (lub) trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych oraz inhibitorów MAO. Leki zwiotczające mięśnie szkieletowe: zastosowanie leków przeciwcholinergicznych po podaniu toksyny botulinowej może nasilać ogólnoustrojowe działanie antycholinergiczne. Opioidy: petydyna i kodeina mogą powodować dodatkowe działania niepożądane wpływające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) i przewód pokarmowy, a także zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkiego zaparcia oraz porażennej niedrożności jelita i zahamowania czynności OUN. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, pacjentów należy obserwować pod kątem potencjalnie nadmiernego lub przedłużającego się zahamowania czynności OUN oraz występowania zaparć. Kortykosteroidy: podczas podawania miejscowych, wziewnych, doustnych oraz dożylnych leków steroidowych może rozwinąć się jaskra posteroidowa; jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększać ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez otwarcie lub zamknięcie kąta przesączania. Inhibitory transportu kationów organicznych: cymetydyna, inhibitor transportu kationów organicznych, uważana za współodpowiedzialną za wydalanie glikopironium przez nerki, zwiększała pole pod krzywą (AUC) glikopironium o 22% oraz zmniejszała klirens nerkowy o 23%; na podstawie nasilenia tych zmian nie należy spodziewać się klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania glikopironium i cymetydyny lub innych inhibitorów transportu kationów organicznych. Agonista receptora β2 indakaterol: jednoczesne podawanie glikopironium oraz podawanego w postaci doustnej inhalacji indakaterolu w stanie stacjonarnym obu substancji czynnych nie miało wpływu na farmakokinetykę żadnego z tych produktów leczniczych.

Działania niepożądane wynikają głównie z przeciwcholinergicznych właściwości farmakodynamicznych cząsteczki i występują częściej podczas stosowania większych dawek i przedłużonej terapii. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: bardzo często suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaparcia, biegunka, wymioty; niezbyt często nieprzyjemny zapach z jamy ustnej, kandydoza przełyku, zaburzenie motoryki żołądka i jelit, rzekoma niedrożność jelita; nudności o nieznanej częstości. Przy podaniu wziewnym profil jest łagodniejszy – suchość błony śluzowej jamy ustnej często, zapalenie żołądka i jelit często; niezbyt często nudności, wymioty, niestrawność, próchnica zębów. Przy podaniu na skórę suchość w jamie ustnej bardzo często, zaparcia często, a rzadziej suchość warg, rozdęcie brzucha, twardy stolec, brak wytwarzania śliny, niestrawność, nudności. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zatrzymanie moczu bardzo częste. Zatrzymanie moczu to znane działanie niepożądane związane z właściwościami przeciwcholinergicznych produktów leczniczych (15%). Do czasu ustąpienia objawów zatrzymania moczu należy przerwać leczenie. Naglącą potrzebę oddania moczu opisywano z nieznaną częstością. Przy podaniu wziewnym zatrzymanie moczu oraz bolesne lub utrudnione oddawanie moczu występowały niezbyt często, a przy podaniu na skórę odnotowano niezbyt częste zaburzenia mikcji. Zakażenia: często zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych. Zapalenie płuc to znane działanie niepożądane związane z właściwościami przeciwcholinergicznych produktów leczniczych (7,9%). Do czasu ustąpienia objawów zapalenia płuc należy przerwać leczenie. Zaburzenia psychiczne i układu nerwowego: bardzo często drażliwość; często pobudzenie, senność; z nieznaną częstością niepokój, nadpobudliwość, krótki czas koncentracji uwagi, frustracja, wahania nastroju, wybuchy złości, przerywane zaburzenie eksplozywne, wrażliwość, nieśmiałość i zespół wycofania społecznego, uczucie smutku, płacz, strach. Ból głowy niezbyt często; bezsenność o nieznanej częstości. Choć cząsteczka wykazuje ograniczoną zdolność przenikania przez barierę krew-mózg, w badaniach klinicznych zgłaszano nasilone działanie dotyczące ośrodkowego układu nerwowego (23%). Zaburzenia oka: niezbyt często rozszerzenie źrenic, oczopląs; z nieznaną częstością jaskra z zamkniętym kątem przesączania, fotofobia, suchość oka. Przy podaniu na skórę często suchość oka, niewyraźne widzenie, a rzadziej świąd oka, przekrwienie oczu, nierówne źrenice, zaburzenia widzenia, podrażnienie oczu, rozszerzenie źrenic. Zaburzenia serca i naczyniowe: zaczerwienienie skóry bardzo często; przemijająca bradykardia o nieznanej częstości. Cząsteczka wykazuje wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze przy dawkach stosowanych podczas znieczulenia farmakologicznego, a przy podaniu wziewnym opisywano niezbyt często migotanie przedsionków, kołatanie serca. Podanie na skórę wiązano z tachykardią oraz w badaniach diagnostycznych z wydłużeniem odcinka QT w elektrokardiogramie. Zaburzenia układu oddechowego: bardzo często niedrożność nosa, zmniejszenie ilości wydzieliny oskrzelowej; często krwawienia z nosa; zapalenie zatok o nieznanej częstości. Przy podaniu wziewnym opisywano podrażnienie gardła, zapalenie części nosowej gardła, zapalenie błony śluzowej nosa i zapalenie zatok, a także z nieznaną częstością paradoksalny skurcz oskrzeli. Zaburzenia skóry: często wysypka; z nieznaną częstością suchość skóry, zahamowanie wydzielania potu. Przy podaniu na skórę dominują reakcje w miejscu podania (15,3%), obejmujące zapalenie skóry, wyprysk, wysypkę, grudki, rumień, podrażnienie, ból lub świąd w miejscu podania. Zaburzenia ogólne i metaboliczne: często gorączka; niezbyt często odwodnienie, nadmierne pragnienie w czasie pogody z wysoką temperaturą. Reakcje nadwrażliwości: z nieznaną częstością obrzęk naczynioruchowy, reakcja alergiczna. Przy podaniu wziewnym nadwrażliwość i obrzęk naczynioruchowy opisywano niezbyt często. W związku z podaniem wziewnym stwierdzano także niezbyt częstą hiperglikemię oraz często występujące bóle mięśniowo-szkieletowe.

Bezpieczeństwo stosowania zależy od drogi podania. Przy podaniu ogólnoustrojowym (doustnym) brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; dane dotyczące oceny punktów końcowych związanych z rozrodczością są ograniczone. W tej postaci stosowanie w okresie ciąży jest przeciwwskazane. U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć, w razie konieczności, stosowanie skutecznych metod antykoncepcji. Przy podaniu wziewnym brak danych dotyczących stosowania u kobiet w okresie ciąży; badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W tej drodze podania stosowanie w ciąży dopuszczalne wyłącznie, gdy spodziewane korzyści dla pacjentki uzasadniają możliwe ryzyko dla płodu. Przy podaniu na skórę dostępne dane u kobiet w ciąży są ograniczone lub ich brak; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, jednak ze względu na niską ekspozycję ogólnoustrojową po podaniu na skórę wyników tych nie uznaje się za istotne dla stosowania u ludzi w zatwierdzonym dawkowaniu. W tej postaci stosowanie w ciąży można rozważyć, jeśli jest to konieczne. Laktacja: to zależy – przy podaniu doustnym nie ustalono bezpieczeństwa w okresie laktacji, a stosowanie w tym okresie jest przeciwwskazane. Przy podaniu wziewnym nie wiadomo, czy glikopironiowy bromek przenika do mleka ludzkiego, jednak (w tym jego metabolity) przenikał do mleka karmiących samic szczura. W tej drodze podania stosowanie u kobiet karmiących piersią należy rozważyć wyłącznie, gdy spodziewane korzyści dla kobiety przewyższają możliwe ryzyko dla dziecka. Przy podaniu na skórę badania na szczurach w okresie laktacji wykazały przenikanie i utrzymywanie się glikopironium oraz jego metabolitów w mleku po podaniu dożylnym i doustnym; należy unikać kontaktu dziecka karmionego piersią z kremem lub leczoną skórą, a decyzję o przerwaniu karmienia lub leczenia podejmuje się uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: przy podaniu doustnym brak danych dotyczących wpływu na płodność mężczyzn i kobiet; wyniki rozrodu u szczurów po podaniu glikopironium wskazywały na mniejszy odsetek zapłodnień oraz mniejszy odsetek przeżycia po zakończeniu karmienia. Przy podaniu wziewnym badania wpływu na reprodukcję oraz inne dane ze zwierząt nie dają podstaw do obaw co do wpływu na płodność u mężczyzn i kobiet. Przy podaniu na skórę brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; w badaniach na zwierzętach zaburzenia płodności u samic wystąpiły przy ekspozycji przekraczającej maksymalną ekspozycję u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie kliniczne.

Przy podaniu doustnym oraz miejscowym na skórę umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Działanie antycholinergiczne może powodować niewyraźne widzenie, zawroty głowy i inne efekty osłabiające zdolność wykonywania wyspecjalizowanych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów, jazda na rowerze i obsługiwanie maszyn. Nasilenie działań niepożądanych wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki. Po podaniu miejscowym może występować niewyraźne widzenie, zmęczenie i zawroty głowy. Niewyraźne widzenie występuje zwłaszcza po dostaniu się substancji do oczu. Postać wziewna: nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie zależne od drogi podania. Po podaniu doustnym słabo wchłania się z przewodu pokarmowego; około 10–25% dawki wchłania się doustnie. U dzieci po podaniu doustnym średnia bezwzględna biodostępność jest niewielka, ok. 3% (zakres 1,3–13,3%) ze względu na słabą rozpuszczalność w tłuszczach. Po podaniu wziewnym szybkie wchłanianie, maksymalne stężenia w osoczu po 5 minutach od dawki; całkowita biodostępność drogą wziewną ok. 45% dawki, z czego ok. 90% AUC pochodzi z wchłaniania płucnego, a 10% z przewodu pokarmowego. Miejscowo – działa miejscowo, ale występuje ekspozycja ogólnoustrojowa, o dużej zmienności zależnej od charakteru leku miejscowego. Podanie z pokarmem znacząco zmniejsza ekspozycję ogólnoustrojową doustną. Charakter cząsteczki i penetracja OUN. Czwartorzędowy związek amoniowy słabo przenika barierę krew-mózg; z rozważań fizykochemicznych przewiduje się niewielką biodostępność w odniesieniu do OUN, przy czym u dzieci penetracja do OUN jest niewielka z wyjątkiem osłabienia bariery krew-mózg (np. w przebiegu zakażenia związanego z drenażem komory mózgu). Dystrybucja. Szybka; u dorosłych okres półtrwania w fazie dystrybucji ok. 2,2 ± 1,3 min. Objętość dystrybucji zbliżona do całkowitej wody ustrojowej: 0,64 ± 0,29 l/kg u dorosłych, nieco większa u dzieci (1,31–1,83 l/kg). Wiązanie z białkami osocza in vitro 38–41% przy stężeniach 1–10 ng/ml. Metabolizm. In vitro obserwowano hydroksylację prowadzącą do metabolitów mono- i bihydroksylowanych oraz bezpośrednią hydrolizę dającą pochodną kwasu karboksylowego (M9). W moczu wykrywano postać sprzężoną z kwasem glukuronowym i (lub) siarkowym, stanowiącą ok. 3% dawki. W przemianach oksydacyjnych uczestniczą liczne izoenzymy CYP; zahamowanie lub indukcja metabolizmu glikopironium prawdopodobnie nie zmieniają istotnie AUC substancji czynnej. In vitro nie hamuje istotnie CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4/5, białek MDR1, MRP2, MXR ani OCT1/OCT2; nie wykazano klinicznie istotnej indukcji CYP450, UGT1A1 ani transporterów MDR1 i MRP2. Eliminacja. Głównie nerkowa, w postaci niezmienionej. Podstawową drogą jest wydalanie nerkowe, głównie w postaci niezmienionej; ok. 65% dawki dożylnej wydalane nerkowo w ciągu pierwszych 24 h, a niewielka ilość (~5%) z żółcią. Po dawce dożylnej znakowanej [3H] średnie wydalanie z moczem w ciągu 48 h wynosiło 85% dawki, a kolejne 5% wykrywano w żółci. Nerkowa eliminacja leku macierzystego stanowi ok. 60–70% całkowitego klirensu ogólnoustrojowego, a klirens nienerkowy ok. 30–40% (wydalanie z żółcią oraz – w większości – przemiany metaboliczne). W wydalaniu nerkowym udział ma aktywne wydzielanie kanalikowe. Wydalany z żółcią i moczem. Okres półtrwania – zależny od drogi podania. W fazie eliminacji: 0,83 ± 0,27 h po podaniu dożylnym, 75 min po domięśniowym oraz 2,5–4 h po doustnym (roztwór), z dużą zmiennością. Po podaniu wziewnym eliminacja wielofazowa; średni okres półtrwania w fazie końcowej znacznie dłuższy po podaniu wziewnym (33–57 h) niż dożylnym (6,2 h) lub doustnym (2,8 h), co wskazuje na długotrwałe wchłanianie z płuc. Po podaniu domięśniowym początek działania w 15–30 min, blokada nerwu błędnego 2–3 h, działanie przeciwślinotokowe do 7 h; po dożylnym początek w ciągu 1 min. Zaburzenia czynności wątroby. Ponieważ większość wydalana jest przez nerki, nie przewiduje się wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę; nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, a że substancja usuwana jest głównie przez nerki, uważa się, że zaburzenia jej metabolizmu wątrobowego nie spowodują klinicznie istotnego zwiększenia AUC. Zaburzenia czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek wpływają na AUC: w zaburzeniach umiarkowanych do ciężkich obserwowano maksymalnie 1,4-krotne zwiększenie AUClast, a w ciężkich zaburzeniach i schyłkowej niewydolności nerek maksymalnie 2,2-krotne. Przy zaburzeniach łagodnych do umiarkowanych (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m²) można stosować dawkę zalecaną. Przy ciężkich zaburzeniach (eGFR <30 ml/min/1,73 m²), w tym w schyłkowej niewydolności nerek wymagającej dializoterapii, stosowanie wyłącznie gdy przewidywane korzyści przeważają nad ryzykiem. Klirens u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest znacznie opóźniony. U pacjentów z mocznicą eliminacja nerkowa jest znacznie wydłużona (w moczu w ciągu 3 h wydalane ok. 0,7% dawki wobec 50% u osób kontrolnych; w ciągu 24 h – 7% wobec 65%), dlatego powtarzanych lub dużych dawek należy unikać, a być może w mocznicy leku nie stosować. Charakterystyka wyjściowa. Wiek, masa ciała, płeć i rasa nie wpływają na farmakokinetykę; u dzieci farmakokinetyka jest zasadniczo niezależna od wieku w zakresie 0,19–14 lat po pojedynczej dawce dożylnej 5 µg/kg mc.