Amikacyna

Półsyntetyczny antybiotyk aminoglikozydowy, pochodna kanamycyny; otrzymywany przez acylację kwasem aminohydroksymasłowym grupy aminowej C-1 fragmentu 2-deoksystreptaminy. Działanie bakteriobójcze. Hamuje syntezę białek w rybosomach bakteryjnych wskutek interakcji z rybosomalnym RNA, zatrzymując translację w komórkach wrażliwych drobnoustrojów, co daje działanie bakteriobójcze. Wiązanie z podjednostką 30S rybosomu jest nieodwracalne i prowadzi do powstawania białek o niewłaściwej sekwencji aminokwasowej (białek nonsensownych). Charakter zależny od stężenia: kluczowym parametrem PK/PD prognozującym działanie bakteriobójcze jest stosunek maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) do minimalnego stężenia hamującego (MIC) danego patogenu; wartość Cmax:MIC rzędu 8:1 lub 10:1 zapewnia skuteczną eradykację i zapobiega ponownemu wzrostowi bakterii. Wykazuje efekt poantybiotykowy in vitro i in vivo, co umożliwia wydłużenie odstępów między dawkami bez utraty skuteczności wobec większości laseczek Gram-ujemnych. Cechą wyróżniającą w klasie jest oporność na enzymy inaktywujące: skutecznie działa na wiele szczepów opornych na aminoglikozydy dzięki zdolności opierania się rozkładowi przez enzymy unieczynniające aminoglikozydy. Wykazuje największą odporność wobec enzymów inaktywujących aminoglikozydy, przez co ma najszerszy zakres działania przeciwbakteryjnego w tej grupie. Ma także pewną aktywność wobec Nocardia asteroides, Mycobacterium tuberculosis oraz niektórych atypowych prątków. Mechanizmy oporności: najczęściej enzymatyczna modyfikacja cząsteczki aminoglikozydu z udziałem acetylo-, fosfo- lub nukleotydylotransferaz kodowanych głównie przez plazmidy; zmniejszone przenikanie i aktywny wypływ, obserwowane u Pseudomonas aeruginosa oraz coraz częściej u Acinetobacter spp.; zmiana struktury docelowej – modyfikacje w obrębie rybosomów tylko sporadycznie warunkują oporność. Występuje częściowa oporność krzyżowa z innymi aminoglikozydami.

Ciężkie zakażenia wywołane przez bakterie wrażliwe na amikacynę, gdy mniej toksyczne leki przeciwbakteryjne są nieskuteczne: szpitalne zakażenia dolnych dróg oddechowych, w tym ciężkie zapalenie płuc; zakażenia w obrębie jamy brzusznej, w tym zapalenie otrzewnej; powikłane i nawracające zakażenia dróg moczowych; zakażenia skóry i tkanek miękkich, w tym zakażenia ran po oparzeniach; bakteryjne zapalenie wsierdzia; pooperacyjne zakażenia w obrębie jamy brzusznej. Podanie układowe (drogą infuzji) także w bakteriemii występującej w związku z którymkolwiek z powyższych zakażeń lub przy podejrzeniu takiego związku. Zwykle w skojarzeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami obejmującymi swoim spektrum bakterie wywołujące dane zakażenie. Podanie miejscowe do oka – ostre i przewlekłe bakteryjne zakażenia oka: zapalenie spojówki, rogówki, brzegów powiek i woreczka łzowego oraz jęczmień. Profilaktycznie przed zabiegami na gałce ocznej.

Przed rozpoczęciem leczenia należy określić masę ciała pacjenta jako podstawę do obliczenia prawidłowego dawkowania. Monitorowanie: stan czynności nerek ocenia się przez pomiar stężenia kreatyniny w surowicy lub obliczenie klirensu endogennej kreatyniny. Należy unikać stężenia maksymalnego (30-90 minut po wstrzyknięciu) przekraczającego 35 μg/ml oraz stężenia minimalnego (bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki) przekraczającego 10 μg/ml. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zdecydowanie zaleca się kontrolowanie stężenia leku w osoczu. Czas trwania: całkowity czas leczenia ograniczyć do 7 do 10 dni, w zależności od ciężkości zakażenia. Jeżeli w ciągu 3-5 dni nie obserwuje się zdecydowanej odpowiedzi klinicznej, należy rozważyć przerwanie leczenia i ponowne określenie antybiotykowrażliwości drobnoustroju. Podanie dożylne – prawidłowa czynność nerek (klirens kreatyniny ≥60 ml/min): Dorośli, młodzież i dzieci >12 lat (masa ciała >33 kg): 15 mg/kg mc./dobę, w postaci pojedynczej dawki dobowej lub w dwóch równych dawkach po 7,5 mg/kg mc. co 12 godzin. Całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 1,5 g. W leczeniu zapalenia wsierdzia oraz u gorączkujących pacjentów z neutropenią dawkowanie dwa razy na dobę, ze względu na brak wystarczających danych przemawiających za dawkowaniem raz na dobę. Niemowlęta, małe dzieci i dzieci (4 tygodnie–12 lat): powolna infuzja dożylna 15-20 mg/kg mc./dobę, w postaci pojedynczej dawki dobowej 15-20 mg/kg mc. lub 7,5 mg/kg mc. co 12 godzin. Noworodki: dawka nasycająca 10 mg/kg mc., następnie 7,5 mg/kg mc. co 12 godzin. Wcześniaki: 7,5 mg/kg mc. co 12 godzin. Maksymalna dawka dobowa: niezależnie od drogi podania, nie należy podawać w ciągu doby więcej niż 15 do 20 mg/kg mc. Dawkowanie raz na dobę: u pacjentów z prawidłową czynnością nerek stężenie maksymalne może przekroczyć 35 μg/ml. Nie zaleca się dawkowania raz na dobę u pacjentów z osłabioną odpornością, niewydolnością nerek, mukowiscydozą, wodobrzuszem, z rozległymi oparzeniami (ponad 20% skóry), u pacjentów w podeszłym wieku oraz u kobiet w ciąży. W sytuacjach ze zwiększoną objętością dystrybucji pierwsza dawka (nasycająca) wynosi między 20 a 30 mg/kg mc. i wymaga dostosowania według Cmax. Zaburzona czynność nerek: podane schematy nie są sztywnymi wytycznymi, lecz zaleceniami stosowanymi, gdy niemożliwe jest oznaczenie stężenia amikacyny w surowicy. Przybliżone dawki co 12 godzin zależnie od klirensu kreatyniny: klirens 50-59 ml/min – 5,4-6,4 mg/kg mc./dobę; 40-49 ml/min – 4,2-5,4; 30-39 ml/min – 3,2-4,2; 20-29 ml/min – 2,1-3,1; 15-19 ml/min – 1,6-2,0 mg/kg mc./dobę. Alternatywną metodą przy znanym stężeniu kreatyniny w stanie równowagi jest podzielenie zwykłej zalecanej dawki przez stężenie kreatyniny w surowicy pacjenta. Hemodializa: u pacjentów z bezmoczem podaje się zwykłą dawkę początkową (7,5 mg/kg mc.), a kolejne dawki po zakończeniu hemodializy wynoszą około 2,5 do 3,75 mg/kg mc. Niezbędne jest kontrolowanie stężenia w surowicy. Pacjenci w podeszłym wieku: w celu uzyskania terapeutycznych stężeń w osoczu może być konieczne podawanie mniejszych dawek podtrzymujących niż u młodszych. Pacjenci otyli: amikacyna słabo rozpuszcza się w tkance tłuszczowej, dawkę wylicza się na podstawie zmodyfikowanej (beztłuszczowej) masy ciała według wzoru P1 = PI + (PA - PI) × 0,4, gdzie PI to idealna, a PA aktualna masa ciała; całkowita dawka dobowa nie powinna przekraczać 1,5 g. Pacjenci z wodobrzuszem: należy podawać większe dawki dla uzyskania odpowiednich stężeń w surowicy, ze względu na większą dystrybucję leku w płynie zewnątrzkomórkowym. Sposób podania dożylnego: u dorosłych preferowany czas jednej infuzji wynosi 30 minut, można wydłużyć do 60 minut; u dzieci infuzja trwa 30 do 60 minut; niemowlęta powinny otrzymywać infuzję trwającą 1 do 2 godzin. Podanie do oka: u dorosłych i dzieci 1-2 krople 3 lub 4 razy na dobę do worka spojówkowego przez 7 do 10 dni.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne aminoglikozydy - reakcje nadwrażliwości lub ciężkie działania toksyczne po aminoglikozydach w wywiadzie, z uwagi na nadwrażliwość krzyżową w obrębie klasy Ostrożnie: - zaburzenia czynności nerek - uszkodzenie narządu słuchu lub równowagi - zaburzenia nerwowo-mięśniowe, np. miastenia lub choroba Parkinsona, z uwagi na kuraropodobne osłabienie złącza nerwowo-mięśniowego - bezpośrednio poprzedzające podanie innego antybiotyku aminoglikozydowego - jednoczesne stosowanie innych leków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, z uwagi na ryzyko porażenia mięśni oddechowych - podeszły wiek i odwodnienie jako czynniki zwiększające toksyczność - duże dawki i przedłużony czas leczenia - obecność mutacji mitochondrialnego DNA, zwłaszcza zamiany A1555G w genie 12S rRNA, ze zwiększonym ryzykiem ototoksyczności nawet przy prawidłowych stężeniach w surowicy - istotne mutacje lub głuchota wywołana aminoglikozydami w wywiadzie - wcześniaki i noworodki, z powodu niedojrzałości nerek i wydłużenia okresu półtrwania - stosowanie miejscowe na otwarte rany lub uszkodzoną skórę, z uwagi na zależne od dawki ryzyko nieodwracalnej głuchoty nasilane przez niewydolność nerek lub wątroby - zespół suchego oka lub uszkodzenia rogówki (przy podaniu do oka)

Antybiotyki beta-laktamowe: jednoczesne podanie antybiotyku z grupy penicylin lub innego aminoglikozydu – nawet różnymi drogami podania – może in vivo zmniejszać aktywność amikacyny w surowicy; przy podaniu do oka obserwuje się natomiast działanie synergiczne z antybiotykami β-laktamowymi. Substancje neuro-, oto- i nefrotoksyczne: ze względu na możliwość sumowania się działań niepożądanych należy unikać zarówno podawania ogólnoustrojowego, jak i miejscowego innych substancji neurotoksycznych, ototoksycznych lub nefrotoksycznych jednocześnie z amikacyną lub wkrótce po jej podaniu. Toksyczność amikacyny mogą nasilać: inne aminoglikozydy podawane pozajelitowo (np. kanamycyna, paromomycyna); inne chemioterapeutyki przeciwzakaźne, np. bacytracyna, amfoterycyna B, cefalosporyny (np. cefalorydyna), wankomycyna, polimyksyny (polimyksyna B, kolistyna), wiomycyna; cytostatyki zawierające związki platyny – karboplatyna (w dużych dawkach), cisplatyna, oksaliplatyna (szczególnie jeśli wcześniej występuje niewydolność nerek); leki immunosupresyjne – cyklosporyna, takrolimus. Podczas stosowania z lekiem nefro- lub ototoksycznym konieczne jest bardzo uważne kontrolowanie słuchu i czynności nerek. Szybko działające leki moczopędne (furosemid, kwas etakrynowy): nasilają toksyczność – potencjalne działanie ototoksyczne samych leków, a dodatkowo działanie toksyczne aminoglikozydów może być nasilone przez odwadniające działanie leków moczopędnych i zwiększone stężenie aminoglikozydów w surowicy i tkankach; podczas takiego skojarzenia należy kontrolować stan nawodnienia pacjenta. Metoksyfluran: aminoglikozydy mogą nasilać nefrotoksyczne działanie metoksyfluranu, a przy jednoczesnym stosowaniu możliwe jest wystąpienie wyjątkowo ciężkich neuropatii. Leki działające na przewodnictwo nerwowo-mięśniowe: stosowanie amikacyny ze środkami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe (sukcynylocholina, dekametonium, atrakurium, rokuronium, wekuronium), z przetoczeniem dużych ilości krwi konserwowanej cytrynianem oraz ze środkami znieczulającymi grozi nasileniem blokady nerwowo-mięśniowej, co może doprowadzić do porażenia mięśni oddechowych. Przy podaniu do oka opisano ponadto blokadę nerwowo-mięśniową z lekami o działaniu kuraropodobnym oraz bezdech z cyklopropanem. Wstrzyknięcie soli wapnia może odwrócić blokadę nerwowo-mięśniową spowodowaną aminoglikozydami. Indometacyna: może zwiększać stężenie amikacyny w osoczu u noworodków. Bisfosfoniany: jednoczesne podawanie aminoglikozydów z bisfosfonianami wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hipokalcemii.

Wspólne dla klasy aminoglikozydów: działanie ototoksyczne i nefrotoksyczne oraz blokada przewodnictwa nerwowo-mięśniowego. Ryzyko toksyczności większe u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, przy jednoczesnym leczeniu innymi lekami o działaniu ototoksycznym lub nefrotoksycznym oraz przy leczeniu przez okres dłuższy i (lub) dawkami większymi od zalecanych. Ototoksyczność: toksyczne działanie na ósmy nerw czaszkowy może powodować zaburzenia słuchu i (lub) równowagi. Wpływ na czynność słuchową (ślimakową) silniejszy niż w przypadku gentamycyny. Uszkodzenie nerwu ślimakowego może obejmować niedosłuch wysokich częstotliwości i zwykle dochodzi do niego zanim ubytek słuchu może być wykryty w badaniu audiometrycznym. Nefrotoksyczność: zaburzenia czynności nerek zwykle ustępują po odstawieniu leku. Wg klasyfikacji układów i częstości: Metabolizm: rzadko – hipomagnezemia. Układ nerwowy: rzadko – zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ból głowy, parestezje, drżenie, zaburzenia równowagi; częstość nieznana – porażenie. Oko: rzadko – ślepota, zawał siatkówki. Po podaniu amikacyny do ciała szklistego (wstrzyknięciu do oka) notowano występowanie ślepoty i zawału siatkówki. Ucho i błędnik: rzadko – szumy uszne, niedosłuch; częstość nieznana – głuchota, głuchota neurosensoryczna. Naczynia: rzadko – obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Układ oddechowy: częstość nieznana – bezdech, skurcz oskrzeli; bardzo rzadko – porażenie czynności oddechowej (pojedyncze przypadki). Żołądek i jelita: niezbyt często – nudności, wymioty. Skóra i tkanka podskórna: niezbyt często – wysypka; rzadko – świąd, pokrzywka. Układ mięśniowo-szkieletowy: rzadko – bóle stawów, skurcze mięśni. Nerki i drogi moczowe: rzadko – uszkodzenie kanalików nerkowych, skąpomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, albuminuria, azotemia, obecność czerwonych krwinek w moczu, obecność białych krwinek w moczu; częstość nieznana – ostra niewydolność nerek, nefropatia toksyczna, obecność komórek w moczu. Zaburzenia ogólne: rzadko – gorączka. Reakcje nadwrażliwości: reakcja rzekomoanafilaktyczna, nadwrażliwość. Postać do oczu: bardzo rzadko może wystąpić niespecyficzne zapalenie spojówek, pieczenie, uczucie swędzenia, podrażnienie oraz reakcje nadwrażliwości objawiające się zaczerwienieniem, świądem, obrzękiem powiek. U niektórych pacjentów ze znacznym uszkodzeniem rogówki, stosujących krople do oczu zawierające fosforany, zgłaszano bardzo rzadko przypadki zwapnienia rogówki.

Dane dotyczące stosowania aminoglikozydów w ciąży są ograniczone. Mogą powodować uszkodzenie płodu. Przenikają przez łożysko; opisywano całkowitą, nieodwracalną, obustronną wrodzoną głuchotę u dzieci matek otrzymujących streptomycynę w ciąży. Podczas leczenia innymi aminoglikozydami nie opisywano działań niepożądanych u płodu ani noworodka, jednak możliwość uszkodzenia istnieje. Stosowanie ogólnoustrojowe (roztwór do infuzji) dopuszczalne tylko wtedy, gdy jest to konieczne ze względu na stan kliniczny kobiety, i wyłącznie pod nadzorem lekarza. W postaci ocznej brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Karmienie piersią: nie wiadomo, czy amikacyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Należy rozważyć przerwanie karmienia piersią albo wstrzymanie podawania, uwzględniając korzyści karmienia dla dziecka oraz korzyści leczenia dla matki. Dla postaci ocznej brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet karmiących. Płodność: w badaniach rozrodczości u myszy i szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność.

Nie badano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Przy podaniu w warunkach ambulatoryjnych zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn ze względu na możliwe działania niepożądane, takie jak zaburzenia równowagi, które mogą osłabiać te zdolności. Zdolność tę mogą ograniczać także objawy samej choroby oraz wystąpienie działań niepożądanych.

Wchłanianie: praktycznie brak wchłaniania po podaniu doustnym; podanie wyłącznie pozajelitowe. Maksymalne stężenie w surowicy po 1–2 h od infuzji. Stężenia po infuzji dożylnej: po 7,5 mg/kg mc. we wlewie 30-minutowym stężenie w chwili zakończenia infuzji ~38 µg/ml; po 15 mg/kg mc. we wlewie 30-minutowym ~77 µg/ml na końcu infuzji oraz 47 µg/ml i 1 µg/ml odpowiednio po 1 h i 12 h. U osób w podeszłym wieku (śr. klirens kreatyniny 64 ml/min) po 15 mg/kg mc. w 30-minutowym wlewie 55 µg/ml na końcu infuzji oraz 5,4 µg/ml i 1,3 µg/ml po 12 h i 24 h. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji ~24 l (28% masy ciała). Wiązanie z białkami osocza 4–10% (wg innych danych ~11%). Stężenia terapeutyczne osiągane w kościach, sercu, pęcherzyku żółciowym, tkance płucnej, moczu, żółci, wydzielinie oskrzelowej, plwocinie, płynie śródmiąższowym, opłucnowym i maziowym. Przez zdrowe opony mózgowe przenika osiągając ~10–20% stężenia w surowicy, a w zapaleniu opon do 50%. Gromadzi się w korze nerek i płynie ucha wewnętrznego, z powolną eliminacją z tych głębokich przedziałów. Przenika przez łożysko i do mleka; we krwi płodu i płynie owodniowym stężenia sięgają 20% stężeń u matki. Metabolizm: nie jest metabolizowana w organizmie człowieka. Wydalanie: u osób z prawidłową czynnością nerek średni klirens surowiczy 100 ml/min, klirens nerkowy 94 ml/min; przesączanie kłębuszkowe jest dominującym szlakiem eliminacji. Większość dawki (60–82%) wydalana w postaci niezmienionej z moczem w ciągu pierwszych 6 h; z żółcią jedynie śladowe ilości. Po podaniu domięśniowym 91% i 95% dawki wydala się z moczem odpowiednio w ciągu 8 i 24 h. Okres półtrwania: w surowicy 2,2–2,4 h. U zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek 2–4 h, wydłuża się do nawet 100 h w zależności od stopnia niewydolności nerek; u noworodków w pierwszym tygodniu życia 5–8 h, u dzieci 2,5–4 h. Niewydolność nerek i populacje szczególne: dłuższego okresu półtrwania należy się spodziewać w niewydolności nerek oraz u wcześniaków i noworodków. U noworodków, zwłaszcza wcześniaków, wydalanie nerkowe jest zmniejszone. U noworodków o masie >3000 g klirens 0,84 ml/min/kg mc., końcowy okres półtrwania ~7 h, początkowa objętość dystrybucji i objętość w stanie stacjonarnym odpowiednio 0,3 i 0,5 ml/kg; przy mniejszej masie urodzeniowej klirens/kg mniejszy, a okres półtrwania dłuższy. Kumulacja: brak kumulacji u osób z prawidłową czynnością nerek przy pojedynczych dawkach dobowych 15–20 mg/kg mc.; we wszystkich badanych grupach noworodków po 5 dniach nie wykazano kumulacji przy dawkowaniu co 12 h. Dializa: hemodializą można usunąć 90% dawki w ciągu 4 h.