Amlodypina

Antagonista napływu jonów wapnia należący do grupy dihydropirydyny (powolny inhibitor kanału wapniowego lub antagonista jonów wapniowych), o dominującym działaniu naczyniowym. Hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek błony mięśniowej naczyń. Działanie podobne do nifedypiny. Działanie hipotensyjne: wynika bezpośrednio z działania zmniejszającego napięcie mięśni gładkich ścian naczyń krwionośnych. Działanie przeciwdławicowe (mechanizm nie w pełni określony): zmniejsza niedotlenienie mięśnia sercowego poprzez dwa mechanizmy – rozszerza tętniczki przedwłosowate i w ten sposób zmniejsza opór obwodowy (obciążenie następcze); ponieważ częstość skurczów serca pozostaje niezmieniona, działanie to zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen; prawdopodobnie rozszerza duże tętnice i tętniczki wieńcowe, zarówno w obszarach niezmienionych, jak i zmienionych wskutek niedokrwienia, co zwiększa zaopatrzenie w tlen u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych (dławica piersiowa Prinzmetala). Właściwości hemodynamiczne: w odróżnieniu od ograniczających częstość rytmu werapamilu i diltiazemu wykazuje niewielki lub żaden wpływ na przewodzenie w sercu, a ujemne działanie inotropowe jest rzadko obserwowane w dawkach terapeutycznych. Nikardypina i nowsze pochodne dihydropirydyny, takie jak amlodypina, felodypina, izradypina i lacydypina, mogą być nawet bardziej wybiórcze niż nifedypina wobec mięśni gładkich naczyń. Z uwagi na powolny początek działania po podaniu amlodypiny nie obserwuje się gwałtownego obniżenia ciśnienia tętniczego. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podanie raz na dobę powoduje klinicznie znamienne obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, przez cały 24-godzinny okres obserwacji. Efekty metaboliczne: nie stwierdzono, aby amlodypina powodowała jakiekolwiek niekorzystne działania metaboliczne ani zmieniała profil lipidowy osocza.

Droga podania: doustnie. Dorośli: w nadciśnieniu tętniczym i dławicy piersiowej dawka początkowa zwykle 5 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia do maksymalnie 10 mg raz na dobę w zależności od indywidualnej reakcji. Skojarzenia: w nadciśnieniu stosowana jednocześnie z tiazydowymi lekami moczopędnymi, lekami alfa-adrenolitycznymi, lekami beta-adrenolitycznymi oraz inhibitorami konwertazy angiotensyny. W dławicy piersiowej stosowana w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdławicowymi u pacjentów z dławicą oporną na azotany i (lub) odpowiednie dawki leków blokujących receptory beta-adrenergiczne. Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, leków beta-adrenolitycznych i inhibitorów konwertazy angiotensyny nie wymaga dostosowania dawki. Pacjenci w podeszłym wieku: te same dawki są jednakowo dobrze tolerowane jak u pacjentów młodszych; zaleca się zwykły schemat dawkowania, jednak podczas zwiększania dawki należy zachować ostrożność. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach nie ustalono zaleceń dawkowania; dostosowując dawkę należy zachować ostrożność, a leczenie rozpocząć od najmniejszej dawki. W ciężkich zaburzeniach czynności wątroby leczenie rozpoczyna się od najmniejszej dawki, następnie stopniowo ją zwiększając. Zaburzenia czynności nerek: zmiany stężenia w surowicy nie korelują ze stopniem zaburzeń czynności nerek, dlatego modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nie jest eliminowana podczas dializy. Dzieci i młodzież (6–17 lat) z nadciśnieniem tętniczym: dawka początkowa 2,5 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia do 5 mg raz na dobę, jeśli po 4 tygodniach nie uzyskano pożądanych wartości ciśnienia; dawki większe niż 5 mg nie były badane w tej grupie. Dzieci w wieku poniżej 6 lat: brak dostępnych danych. Sposób podania: codziennie o tej samej porze, popijając wodą, z posiłkiem lub bez. Nie przyjmować z sokiem grejpfrutowym.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne pochodne dihydropirydyny - ciężkie niedociśnienie - wstrząs, w tym kardiogenny - zwężenie drogi odpływu z lewej komory, np. znacznego stopnia zwężenie zastawki aorty - hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebytym ostrym zawale serca Ostrożnie: - niewydolność serca, w tym zaawansowana (klasa III i IV wg NYHA), ze zwiększonym ryzykiem obrzęku płuc - zastoinowa niewydolność serca, z możliwym wzrostem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonu - zaburzenia czynności wątroby – rozpoczynać od najmniejszej dawki, ostrożnie przy rozpoczynaniu i zwiększaniu dawki - ciężkie zaburzenia czynności wątroby – stopniowe zwiększanie dawki pod kontrolą - podeszły wiek – ostrożność przy zwiększaniu dawki

Wpływ innych leków na amlodypinę: silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy – erytromycyna, klarytromycyna; werapamil, diltiazem) mogą znacznie zwiększać stężenie amlodypiny we krwi, zwiększając ryzyko niedociśnienia; znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być bardziej wyraźne u osób w podeszłym wieku, co wymaga obserwacji klinicznej i ewentualnego dostosowania dawki. ryzyko niedociśnienia dotyczy zwłaszcza jednoczesnego stosowania klarytromycyny z amlodypiną, gdy zalecana jest ścisła obserwacja. Induktory CYP3A4: jednoczesne podawanie znanych induktorów CYP3A4, zwłaszcza silnych (ryfampicyna, ziele dziurawca), może zmieniać stężenie amlodypiny w osoczu – zarówno w trakcie, jak i po ich odstawieniu należy kontrolować ciśnienie i rozważyć modyfikację dawki. jednoczesne spożywanie grejpfruta lub soku grejpfrutowego nie jest wskazane ze względu na możliwość zwiększenia biodostępności amlodypiny, co u niektórych pacjentów może nasilać obniżenie ciśnienia. Znaczenie tej interakcji może być jednak mniejsze niż w przypadku innych antagonistów wapnia – wpływ soku grejpfrutowego bywa mniej istotny dla blokerów kanału wapniowego o wyższej biodostępności, takich jak amlodypina. Dantrolen: u zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano prowadzące do zgonu migotanie komór i zapaść krążeniową powiązane z hiperkaliemią; z uwagi na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą i w jej leczeniu. Wpływ amlodypiny na inne leki: działanie obniżające ciśnienie sumuje się z działaniem innych leków przeciwnadciśnieniowych. Inhibitory kinazy mTOR: syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus są substratami CYP3A, a amlodypina jako słaby inhibitor CYP3A może zwiększać narażenie na te inhibitory. Takrolimus: możliwe zwiększenie stężenia takrolimusu we krwi – konieczne monitorowanie stężenia i ewentualne dostosowanie dawki takrolimusu. Cyklosporyna: u pacjentów po przeszczepieniu nerki obserwowano zmienne zwiększenie stężenia cyklosporyny (0–40%), dlatego w tej grupie należy monitorować jej stężenie i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę. Symwastatyna: wielokrotne dawki amlodypiny 10 mg z symwastatyną 80 mg zwiększały narażenie na symwastatynę o 77% w porównaniu z monoterapią, dlatego dawkę symwastatyny należy ograniczyć do 20 mg na dobę. amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny ani warfaryny.

Najczęściej występują senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, nagłe zaczerwienienie twarzy, ból brzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęk oraz zmęczenie. Bardzo często: obrzęki. Często: senność, zawroty głowy, ból głowy (zwłaszcza na początku leczenia); zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie); kołatanie serca; nagłe zaczerwienienie twarzy; duszność; ze strony przewodu pokarmowego ból brzucha, nudności, niestrawność, zmiana rytmu wypróżnień (w tym biegunka i zaparcie); obrzęk okolicy kostek, kurcze mięśni; zmęczenie, osłabienie. Niezbyt często: ze strony psychiki depresja, zmiany nastroju (w tym lęk), bezsenność; ze strony układu nerwowego drżenie, zaburzenia smaku, omdlenie, niedoczulica, parestezja; szum uszny; zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków); niedociśnienie tętnicze; kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa; wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej; ze strony skóry łysienie, plamica, przebarwienia skóry, nadmierna potliwość, świąd, wysypka, wykwit skórny, pokrzywka; ból stawów, ból mięśni, ból pleców; zaburzenia oddawania moczu, oddawanie moczu w nocy, zwiększona częstość oddawania moczu; impotencja, ginekomastia; ból w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie; zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała. Rzadko: splątanie. Bardzo rzadko: leukopenia, małopłytkowość; reakcje alergiczne; hiperglikemia; wzmożone napięcie mięśniowe, neuropatia obwodowa; zawał mięśnia sercowego; zapalenie naczyń krwionośnych; ze strony przewodu pokarmowego zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, rozrost dziąseł; zapalenie wątroby, żółtaczka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (w większości przypadków odpowiadające cholestazie); ciężkie reakcje skórne – obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na światło. Częstość nieznana: zaburzenia pozapiramidowe; toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka.

Bezpieczeństwo stosowania w ciąży nie zostało ustalone. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję po dużych dawkach. Stosowanie w ciąży dopuszczalne wyłącznie, gdy brak innego, bezpieczniejszego leku lub gdy choroba wiąże się z większym ryzykiem dla matki i płodu. Laktacja: ograniczone – amlodypina przenika do mleka ludzkiego – szacowany odsetek dawki przyjmowanej przez niemowlę mieści się w przedziale międzykwartylowym 3–7%, z wartością maksymalną 15%. Wpływ na organizm niemowlęcia nieznany. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią bądź leczenia należy podejmować po rozważeniu korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z terapii dla matki. Płodność: u niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia obserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach obserwowano działania niepożądane dotyczące płodności u samców.

Mały lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność reakcji może być zaburzona u osób odczuwających zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności. Szczególną ostrożność należy zachować na początku leczenia.

Dobrze wchłaniana po podaniu doustnym; maksymalne stężenie w osoczu osiągane w ciągu 6–12 godzin po podaniu. Całkowita biodostępność 64–80%. Biodostępność nie zmienia się pod wpływem pokarmu. Objętość dystrybucji ok. 21 l/kg. Wiązanie z białkami osocza ok. 97,5%. Eliminacja: okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji 35–50 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę; stan stacjonarny stężeń w osoczu osiągany po 7–8 dniach stosowania. Metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów; ok. 10% wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a ok. 60% z moczem w postaci metabolitów. W metabolizmie, wspólnie z innymi dihydropirydynami, głównym etapem jest utlenianie do analogu pirydynowego. Nie jest usuwana podczas dializy. Zaburzenia czynności wątroby: dostępne tylko ograniczone dane kliniczne; u pacjentów z niewydolnością wątroby klirens jest zmniejszony, co skutkuje dłuższym okresem półtrwania oraz zwiększeniem AUC o ok. 40–60%. Klirens jest zmniejszony w niewydolności wątroby i należy rozważyć niższe dawki – zalecana dawka początkowa 2,5 mg raz na dobę. Pacjenci w podeszłym wieku: czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu podobny jak u młodszych; tendencja do zmniejszania się klirensu, co powoduje zwiększenie AUC i przedłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Wraz ze zmniejszaniem się klirensu kreatyniny zwiększa się AUC i wydłuża okres półtrwania. U pacjentów z niewydolnością krążenia AUC i okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększały się odpowiednio do wieku. Dzieci i młodzież: u dzieci w wieku 6–12 lat i młodzieży 13–17 lat typowy klirens doustny (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/h u płci męskiej oraz 16,4 i 21,3 l/h u płci żeńskiej; obserwowano dużą zmienność osobniczą ekspozycji, a dane dla dzieci poniżej 6 lat są ograniczone.