Aztreonam

Antybiotyk beta-laktamowy z grupy monobaktamów (monocykliczny beta-laktam). Działa bakteriobójczo, podobnie do penicylin, hamując syntezę ściany komórkowej bakterii; wykazuje wysokie powinowactwo do białka wiążącego penicyliny 3 (PBP-3) bakterii gram-ujemnych. Wiązanie z białkami wiążącymi penicylinę wrażliwych bakterii prowadzi do zahamowania syntezy ścian komórkowych, a następnie do filamentacji i lizy komórek. Spektrum: aktywność ograniczona do tlenowych drobnoustrojów gram-ujemnych, w tym szczepów wytwarzających beta-laktamazy, przy słabym lub braku działania na tlenowce gram-dodatnie oraz beztlenowce. Aktywny wobec większości Enterobacteriaceae, w tym Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia, Shigella i Yersinia; niektóre szczepy Enterobacter i Citrobacter są oporne. Wykazuje pewną aktywność wobec Pseudomonas aeruginosa, choć większość innych szczepów Pseudomonas jest niewrażliwa; dobrze działa na Haemophilus influenzae i Neisseria. In vitro opisano synergizm z aminoglikozydami wobec Ps. aeruginosa i niektórych Enterobacteriaceae. Stabilność i oporność: stabilny na hydrolizę wieloma beta-laktamazami i słabo indukuje ich wytwarzanie; oporność nabyta zgłaszana sporadycznie. Utrata wrażliwości u pacjentów z CF zakażonych P. aeruginosa następuje przez dobór szczepów z mutacjami chromosomalnymi lub rzadko przez nabycie genów za pośrednictwem plazmidów/integronów. Mechanizmy oporności chromosomalnej obejmują nadekspresję beta-laktamazy klasy C AmpC oraz zwiększenie ekspresji pompy efluksowej MexAB-OprM. Oporność za pośrednictwem nabytych genów wiąże się z beta-laktamazami o poszerzonym spektrum (ESBL), które hydrolizują czteroczłonowy pierścień azotowy aztreonamu. Aktywność wobec aztreonamu mogą wykazywać ESBL należące do beta-laktamaz klasy A, B i D.

Leczenie supresyjne przewlekłych infekcji dróg oddechowych wywołanych przez Pseudomonas aeruginosa u pacjentów z mukowiscydozą w wieku 6 lat i starszych.

Droga podania wziewna. Dorośli oraz dzieci od 6. rż.: 75 mg trzy razy na dobę przez 28 dni, w odstępach co najmniej 4-godzinnych. Dawkowanie u dzieci od 6. rż. identyczne jak u dorosłych. Możliwe wielokrotne 28-dniowe cykle leczenia, przedzielone 28-dniowymi okresami bez leczenia. Osoby w podeszłym wieku: dawkowanie takie samo jak u pozostałych dorosłych. Przed każdą dawką stosowany lek rozszerzający oskrzela; krótko działające na 15 min–4 h, a długo działające na 30 min–12 h przed dawką. Przy stosowaniu wielu terapii wziewnych zalecana kolejność: lek rozszerzający oskrzela, następnie mukolityki, na końcu aztreonam. Niewydolność nerek: ostrożnie przy stężeniu kreatyniny 2-krotnie powyżej górnej granicy normy, jednak bez konieczności modyfikacji dawki z uwagi na bardzo małe stężenie w krążeniu ogólnoustrojowym po podaniu wziewnym (ok. 1% stężenia po dawce 500 mg we wstrzyknięciu). Niewydolność wątroby: dostosowanie dawki nie jest konieczne. U dzieci poniżej 6. rż. bezpieczeństwo i skuteczność nieustalone; brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Ostrożnie: - alergia na antybiotyki beta-laktamowe w wywiadzie (penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy) z ryzykiem reakcji krzyżowej - skłonność do skurczu oskrzeli (zmniejszenie FEV1 o ≥15%) jako powikłania leczenia nebulizatorem - czynne krwioplucie u chorych na mukowiscydozę, gdy ryzyko dalszych krwotoków może przeważać nad korzyścią - stosowanie u dzieci i młodzieży z mukowiscydozą z uwagi na ryzyko krwioplucia i pogorszenia choroby podstawowej - brak potwierdzonej skuteczności u pacjentów z FEV1 >75% wartości należnej - ryzyko rozwoju opornego zakażenia P. aeruginosa i nadkażenia innymi patogenami, mogące ograniczyć wybór leczenia podczas zaostrzeń

Doustne leki przeciwzakrzepowe: zalecana ostrożność ze względu na możliwość wydłużenia czasu protrombinowego. In vitro wykazano synergizm z aminoglikozydami wobec Pseudomonas aeruginosa i niektórych Enterobacteriaceae. W badaniach klinicznych, w których aztreonam przyjmowany był równocześnie z lekami rozszerzającymi oskrzela, dornazą alfa, enzymami trzustkowymi, azytromycyną, tobramycyną, steroidami doustnymi i steroidami wziewnymi, nie stwierdzono interakcji jakichkolwiek innych leków z aztreonamem.

Profil zbliżony do innych antybiotyków beta-laktamowych. Reakcje nadwrażliwości: wysypki skórne, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, złuszczające zapalenie skóry, eozynofilia, skurcz oskrzeli oraz rzadko anafilaksja i toksyczno-rozpływna martwica naskórka – mimo że aztreonam wykazuje jedynie słabą immunogenność. Ze strony przewodu pokarmowego: biegunka, nudności, wymioty, owrzodzenia jamy ustnej, zaburzenia smaku. Po podaniu dożylnym opisywano zapalenie żył lub zakrzepowe zapalenie żył, a po wstrzyknięciu domięśniowym ból lub obrzęk w miejscu podania. Stosowanie może prowadzić do nadmiernego rozrostu drobnoustrojów niewrażliwych, w tym ziarniaków Gram-dodatnich, oraz do rzekomobłoniastego zapalenia jelit lub krwawienia z przewodu pokarmowego. Inne: żółtaczka i zapalenie wątroby, wzrost aktywności enzymów wątrobowych oraz wydłużenie czasu protrombinowego i czasu częściowej tromboplastyny. Postać wziewna (mukowiscydoza, przewlekłe zakażenie P. aeruginosa): bardzo często kaszel (58%), przekrwienie błony śluzowej nosa (18%), świszczący oddech (15%), ból gardła i krtani (13,0%), gorączka (12%) i duszność (10%). Leczenie przy użyciu nebulizatora może być związane z występowaniem skurczu oskrzeli, definiowanego jako znaczne zmniejszenie FEV1 o ≥15% wartości należnej. Wdychanie roztworów podawanych z użyciem nebulizatora może wywoływać odruch kaszlowy, co może wpłynąć na pogorszenie chorób podstawowych. Podczas stosowania zgłaszano pogorszenie wyników badania czynności płuc, ale nie było to związane z trwałym zmniejszeniem FEV1. Występowanie wysypki może być objawem reakcji alergicznej na aztreonam. Po pozajelitowym stosowaniu innych produktów zawierających aztreonam zgłaszano rzadkie i ciężkie działania niepożądane: martwicę toksyczno-rozpływną naskórka, anafilaksję, plamicę, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, pokrzywkę, wybroczyny, świąd oraz obfite pocenie się. Dzieci: częstsze występowanie gorączki u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat niż u dorosłych.

Brak danych dotyczących stosowania aztreonamu u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Ekspozycja układowa po podaniu wziewnym jest niewielka – stężenie aztreonamu w krążeniu systemowym po podaniu wziewnym wynosi ok. 1% stężenia uzyskiwanego po podaniu dawki 500 mg do wstrzykiwań. Mimo to nie zaleca się stosowania w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania aztreonamu. Laktacja: dozwolony – po podaniu we wstrzyknięciu aztreonam przenika do mleka ludzkiego w bardzo małych stężeniach. Z uwagi na słabe wchłanianie po podaniu doustnym prawdopodobieństwo ekspozycji na aztreonam u niemowląt karmionych piersią przez matki otrzymujące postać wziewną jest skrajnie niskie. Dopuszczalne stosowanie podczas karmienia piersią. Płodność: dane niekliniczne dotyczące wpływu aztreonamu we wstrzyknięciu na płodność nie wskazują na działania niepożądane.

Nie wywiera wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: słabo wchłaniany z przewodu pokarmowego, stąd podanie pozajelitowe; po wstrzyknięciu domięśniowym wchłanianie dobre, stężenie szczytowe w osoczu ok. 46 µg/ml w ciągu 1 godz. po dawce 1 g. Po podaniu wziewnym średnie stężenie w osoczu ok. 0,59 µg/ml ok. godzinę po pojedynczej dawce 75 mg, bez cech kumulacji układowej przy dawkowaniu 3 razy na dobę; po wstrzyknięciu (500 mg) stężenie w surowicy wynosi ok. 54 µg/ml. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 77% przy klinicznie istotnych stężeniach; szeroka dystrybucja do tkanek i płynów ustrojowych, w tym żółci; słaba dyfuzja do płynu mózgowo-rdzeniowego, o ile opony nie są zmienione zapalnie. Przenika przez łożysko do krążenia płodowego; w niewielkich ilościach przenika do mleka kobiecego. Metabolizm: nie jest w znacznym stopniu metabolizowany; główny metabolit (SQ26,992) jest nieaktywny i powstaje przez hydrolityczne otwarcie pierścienia beta-laktamowego. Metabolit ma znacznie dłuższy okres półtrwania niż związek macierzysty; ok. 10% dawki wydalane w jego postaci. Eliminacja: okres półtrwania w surowicy średnio 1,7 godz. u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, niezależnie od dawki i drogi podania; po podaniu wziewnym ok. 2,1 godz., podobnie jak po wstrzyknięciu. Okres półtrwania może być wydłużony u noworodków, osób w podeszłym wieku, w niewydolności nerek oraz w pewnym stopniu w niewydolności wątroby. Wydalanie głównie z moczem, niemal równocześnie drogą aktywnego wydzielania kanalikowego i przesączania kłębuszkowego; u osób zdrowych 60–70% pojedynczej dawki im. lub iv. wydalone z moczem w ciągu 8 godz., a wydalanie kończy się przed upływem 12 godz. Po podaniu wziewnym ok. 10% dawki wydalane z moczem w postaci niezmienionej wobec 60–65% po podaniu dożylnym. W kale wydalane jedynie niewielkie ilości leku niezmienionego i metabolitów. Wiek i płeć: bez istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę. Niewydolność nerek: dawkę należy zmniejszyć w umiarkowanej i ciężkiej niewydolności nerek; po zwykłej dawce początkowej dawki podtrzymujące dostosowuje się do klirensu kreatyniny (CC): przy CC 10–30 ml/min – połowa dawki początkowej; przy CC poniżej 10 ml/min – jedna czwarta dawki początkowej; u pacjentów dializowanych – dawka uzupełniająca w wysokości jednej ósmej dawki początkowej po każdej sesji dializy. Usuwany drogą hemodializy, w mniejszym stopniu drogą dializy otrzewnowej.