Belimumab

Lek immunosupresyjny, przeciwciało monoklonalne; ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG1λ, swoiste dla rozpuszczalnego ludzkiego białka stymulującego limfocyty B (BLyS, określanego także jako BAFF i TNFSF13B). Blokuje wiązanie rozpuszczalnego BLyS, czynnika przeżywalności limfocytów B, z jego receptorami na tych limfocytach. Nie wiąże się bezpośrednio z limfocytami B, lecz przyłączając się do BLyS uniemożliwia przeżycie limfocytom B, w tym limfocytom B autoreaktywnym, oraz redukuje różnicowanie limfocytów B w komórki plazmatyczne wytwarzające immunoglobuliny. Kontekst patofizjologiczny: poziom BLyS jest podwyższony w toczniu rumieniowatym układowym (SLE) i innych chorobach autoimmunologicznych; obserwowano związek między poziomem BLyS w osoczu a aktywnością SLE. Względny udział poziomu BLyS w patofizjologii SLE nie jest do końca poznany.

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE): terapia dodana u pacjentów od 5. roku życia z aktywnym, seropozytywnym SLE o wysokiej aktywności choroby (np. obecność przeciwciał przeciw dsDNA oraz niski poziom dopełniacza) mimo standardowego leczenia. Toczniowe zapalenie nerek: u dorosłych z aktywnym toczniowym zapaleniem nerek, w skojarzeniu z podstawowymi lekami immunosupresyjnymi.

Podanie podskórne. Dorośli z SLE: 200 mg raz na tydzień podskórnie; dawka niezależna od masy ciała. Dzieci i młodzież (od 5 lat do <18 lat) z SLE: zalecana dawka podskórna zależy od masy ciała pacjenta – przy masie ≥50 kg 200 mg raz na tydzień. Toczniowe zapalenie nerek – indukcja: u pacjentów rozpoczynających terapię zalecany schemat to 400 mg (dwa wstrzyknięcia po 200 mg) raz na tydzień przez 4 dawki, a następnie 200 mg raz na tydzień. Kontynuacja: u pacjentów kontynuujących terapię dawka wynosi 200 mg raz na tydzień. Stosowany w skojarzeniu z kortykosteroidami i mykofenolanem lub cyklofosfamidem w indukcji leczenia, lub mykofenolanem albo azatiopryną w leczeniu podtrzymującym. Podanie dożylne (wlew). SLE oraz aktywne toczniowe zapalenie nerek u dorosłych: 10 mg/kg mc. podawane w dniach 0., 14. i 28., a następnie co 4 tygodnie. Dzieci ≥5 lat z SLE: 10 mg/kg mc. w dniach 0., 14. i 28., a następnie co 4 tygodnie. W aktywnym toczniowym zapaleniu nerek stosowany w skojarzeniu z kortykosteroidami i mykofenolanem lub cyklofosfamidem w indukcji, lub mykofenolanem albo azatiopryną w leczeniu podtrzymującym. Postać dożylna podawana we wlewach po rekonstytucji i rozcieńczeniu; wlew trwa 1 godzinę; nie podawać w postaci bolusu dożylnego. W razie reakcji na wlew można zmniejszyć jego szybkość lub przerwać; wlew należy natychmiast przerwać w przypadku reakcji niepożądanej potencjalnie zagrażającej życiu. Przed wlewem można zastosować premedykację lekiem przeciwhistaminowym z lekiem przeciwgorączkowym lub bez. Ocena skuteczności i modyfikacje: należy stale oceniać stan pacjenta; jeżeli po 6 miesiącach leczenia nie ma poprawy kontroli choroby, należy rozważyć przerwanie stosowania. Pominięcie dawki: podać ją jak najszybciej; następnie kontynuować w ustalony wcześniej dzień tygodnia lub rozpocząć nowy cykl licząc od dnia podania pominiętej dawki. Zmiana dnia podawania: kolejna dawka może być przyjęta w nowy, wybrany dzień tygodnia, a nowy cykl liczony jest od tego dnia, nawet jeśli odstęp między dawkami tymczasowo jest krótszy niż zwykle. Zmiana z podania dożylnego na podskórne – SLE: pierwsze wstrzyknięcie podskórne 1 do 4 tygodni po ostatnim wlewie dożylnym. Toczniowe zapalenie nerek: pierwsze wstrzyknięcie podskórne dawki 200 mg 1 do 2 tygodni po ostatnim wlewie dożylnym; zmiana możliwa w dowolnym momencie po otrzymaniu dwóch pierwszych dawek dożylnych. Szczególne populacje: u osób w podeszłym wieku zachować ostrożność, bez konieczności dostosowania dawki. U pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne; ostrożność zalecana przy ciężkiej niewydolności nerek z powodu braku danych. Mało prawdopodobne, aby pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby wymagali dostosowania dawek. Miejsce i sposób podania podskórnego: zalecanym miejscem iniekcji jest brzuch lub udo; przy wstrzyknięciach w tę samą okolicę należy zmieniać miejsce iniekcji, unikając skóry delikatnej, zasinionej, zaczerwienionej lub stwardniałej. Przy podawaniu dawki 400 mg w tę samą okolicę zaleca się, aby 2 pojedyncze wstrzyknięcia po 200 mg wykonać w odległości co najmniej 5 cm od siebie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynne, ciężkie zakażenia, w tym ciężkie infekcje przewlekłe - przebyty zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka wywołane belimumabem (bezwzględny zakaz ponownego zastosowania) Ostrożnie: - ciężki czynny toczeń ośrodkowego układu nerwowego (brak zalecenia stosowania) - zakażenie wirusem HIV (brak zalecenia stosowania) - wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C w wywiadzie lub obecnie (brak zalecenia stosowania) - hipogammaglobulinemia (brak zalecenia stosowania) - jednoczesne stosowanie z rytuksymabem u pacjentów z SLE (brak zalecenia) - równoczesna inna terapia celowana ukierunkowana na limfocyty B - alergia wielolekowa lub znaczna nadwrażliwość w wywiadzie (zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości) - dzieci z toczniem, zwłaszcza młodsze, ze względu na zwiększone ryzyko zakażeń, w tym oportunistycznych - nawracające zakażenia w wywiadzie - czynna lub utajona gruźlica (ryzyko nieznane) - depresja lub myśli i zachowania samobójcze w wywiadzie bądź aktualne (ocena i monitorowanie stanu psychicznego) - nowotwór złośliwy w wywiadzie lub rozpoznany w trakcie leczenia - żywe szczepionki w okresie 30 dni przed podaniem lub równocześnie

Nie prowadzono badań interakcji in vivo. Aktywność niektórych izoenzymów CYP450 bywa hamowana przez podwyższone stężenia cytokin w przebiegu przewlekłego stanu zapalnego; nie wiadomo, czy belimumab pośrednio oddziałuje na te cytokiny, a pośredniego wpływu na obniżenie aktywności CYP nie można wykluczyć. Przy jednoczesnym stosowaniu substratów CYP o wąskim indeksie terapeutycznym z indywidualnym doborem dawki (np. warfaryny) wskazane jest rozważenie monitorowania terapeutycznego przy rozpoczynaniu i kończeniu leczenia belimumabem.

Profil ogólny: reakcje niepożądane obserwowano u 84% pacjentów leczonych belimumabem oraz u 87% pacjentów otrzymujących placebo. U chorych na SLE najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym było zapalenie jamy nosowo-gardłowej. Zakażenia: bardzo często – zakażenia bakteryjne, np. zapalenie oskrzeli, zakażenie dróg moczowych. Często – wirusowe zapalenie żołądka i jelit, zapalenie gardła, zapalenie jamy nosowej i gardła, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych. Niektóre zakażenia miały ciężki przebieg lub skutek śmiertelny. Ciężkie zakażenia oportunistyczne stwierdzono rzadko (0,4% vs 0% w grupie placebo). U chorych na aktywne toczniowe zapalenie nerek najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dróg moczowych oraz półpasiec. Większość zakażeń ze skutkiem śmiertelnym zaobserwowano w ciągu pierwszych 20 tygodni terapii. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: często – leukopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: często – reakcje nadwrażliwości; niezbyt często – reakcje anafilaktyczne; rzadko – oddalone w czasie, nieostre reakcje nadwrażliwości typu późnego. Reakcje nadwrażliwości obejmują m.in. anafilaksję i mogą objawiać się nagłym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego, obrzękiem naczynioruchowym, pokrzywką lub inną formą wysypki, świądem oraz dusznością. Reakcje nadwrażliwości oraz uogólnione reakcje na wlew/wstrzyknięcie obserwowano zwykle w dniu podania, ale ostre reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić również kilka dni po podaniu. Ryzyko jest większe u pacjentów z historią alergii wielolekowej lub znaczną nadwrażliwością. Zaburzenia psychiczne: często – depresja; niezbyt często – zachowania samobójcze, myśli samobójcze. Zaburzenia układu nerwowego: często – migrena. Zaburzenia żołądka i jelit: często – biegunka, nudności. U pacjentów otyłych z SLE leczonych belimumabem dożylnie odnotowano większą częstość występowania nudności, wymiotów i biegunki w porównaniu z grupą placebo oraz z pacjentami o prawidłowej masie ciała; żadne z tych zaburzeń żołądkowo-jelitowych występujących u pacjentów otyłych nie miały charakteru zdarzeń poważnych. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – reakcje w miejscu wstrzyknięcia (dotyczy wyłącznie postaci do wstrzyknięć podskórnych), pokrzywka, wysypka; niezbyt często – obrzęk naczynioruchowy; częstość nieznana – zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: często – bóle kończyn. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często – uogólnione reakcje na wlew dożylny lub wstrzyknięcie, gorączka. Reakcje te mogą objawiać się m.in. bradykardią, bólami mięśni, bólami głowy, wysypką, pokrzywką, gorączką, nagłym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego, nadciśnieniem tętniczym, zawrotami głowy i bólami stawów. Ze względu na nakładanie się objawów rozróżnienie reakcji nadwrażliwości od ogólnoustrojowych reakcji na wlew lub wstrzyknięcie nie zawsze jest możliwe. Dzieci i młodzież: profil bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych otrzymujących belimumab podskórnie był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa belimumabu. U pacjentów pediatrycznych w wieku 12 lat i starszych leczonych dożylnie nie zaobserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa, natomiast dane u dzieci w wieku poniżej 12 lat są ograniczone.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone. W badaniach na małpach – poza oczekiwanym działaniem farmakologicznym, czyli redukcją liczby limfocytów B – nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na funkcje związane z reprodukcją. Stosowanie w ciąży dopuszczalne tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 4 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy belimumab przenika do mleka ani czy po podaniu doustnym jest wchłaniany do krążenia ogólnego. W badaniach na zwierzętach belimumab wykryto w mleku samic małp otrzymujących dawkę 150 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Ze względu na to, że matczyne przeciwciała klasy IgG przenikają do mleka, należy rozważyć przerwanie karmienia piersią albo rezygnację z leczenia, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność: brak danych o wpływie belimumabu na płodność u ludzi. Wpływu na płodność samców i samic nie oceniano formalnie w badaniach na zwierzętach.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn; na podstawie właściwości farmakologicznych belimumabu nie przewiduje się szkodliwego wpływu na te czynności. Przy ocenie zdolności do wykonywania czynności wymagających osądu, sprawności ruchowej lub poznawczej należy uwzględnić stan kliniczny oraz profil działań niepożądanych.

Wchłanianie: biodostępność po podaniu podskórnym ok. 74%; stan równowagi osiągany po ok. 11 tygodniach podawania podskórnego, a maksymalne stężenie w surowicy w stanie równowagi wynosi 108 µg/ml. Po podaniu dożylnym maksymalne stężenie w surowicy zwykle występuje przy zakończeniu wlewu lub wkrótce potem, osiągając 313 μg/ml (zakres 173–573 μg/ml) wg symulacji modelu farmakokinetyki populacyjnej. Dystrybucja: dystrybucja do tkanek przy ogólnej objętości dystrybucji ok. 5 litrów. Metabolizm: białko, którego oczekiwanym szlakiem metabolicznym jest rozkład do niewielkich peptydów i pojedynczych aminokwasów przez szeroko rozpowszechnione enzymy proteolityczne. Eliminacja: po podaniu podskórnym końcowy okres półtrwania wynosi 18,3 dnia, a klirens układowy 204 ml/dobę. Po podaniu dożylnym stężenie zmniejsza się dwuwykładniczo, z okresem połowicznej eliminacji 1,75 dnia i końcowym okresem półtrwania 19,4 dnia; klirens układowy 215 ml/dobę (zakres 69–622 ml/dobę). Toczniowe zapalenie nerek: z powodu aktywności choroby nerek klirens jest początkowo większy niż w SLE, jednak po 24 tygodniach leczenia i przez pozostałą część badania klirens i ekspozycja są zbliżone do obserwowanych u dorosłych z SLE. Dzieci i młodzież: po podaniu dożylnym ekspozycja u pacjentów pediatrycznych i u dorosłych z SLE była podobna. Pacjenci pediatryczni o mniejszej masie ciała mają mniejszy klirens i objętość dystrybucji, co skutkuje zwiększoną ekspozycją; dlatego przy mniejszej masie ciała podawanie odbywa się z mniejszą częstością. Masa ciała/BMI: u dorosłych wpływ masy ciała i BMI na ekspozycję po podaniu podskórnym nie jest istotny klinicznie, wobec czego dostosowywanie dawki nie jest zalecane. Osoby w podeszłym wieku: wiek nie miał wpływu na ekspozycję w analizie farmakokinetyki populacyjnej, jednak ze względu na małą liczbę pacjentów w wieku ≥65 lat wpływ wieku nie może być ostatecznie wykluczony. Niewydolność nerek: nie przeprowadzono badań oceniających wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę belimumabu.