Cefotaksym

Cefalosporyna III generacji do podawania pozajelitowego, należąca do antybiotyków β-laktamowych; półsyntetyczna, o szerokim zakresie działania bakteriobójczego. Działanie polega na hamowaniu syntezy bakteryjnej ściany komórkowej (w fazie wzrostu) przez blokowanie białek wiążących penicylinę (PBP), np. transpeptydaz, co prowadzi do efektu bakteriobójczego. Metabolit czynny: rozkładany w organizmie przez nieswoiste esterazy do aktywnego deacetylocefotaksymu, co przedłuża działanie bakteriobójcze i zwiększa aktywność przeciwbakteryjną. Deacetylocefotaksym może wykazywać efekt addytywny lub synergistyczny wobec niektórych gatunków. Zależność PK/PD: skuteczność zależy głównie od czasu, w którym stężenie substancji czynnej utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) patogenu. Charakterystyka klasy: działanie bakteriobójcze zbliżone do cefamandolu, lecz o szerszym spektrum; wysoka stabilność wobec hydrolizy przez większość β-laktamaz oraz większa aktywność wobec bakterii Gram-ujemnych niż cefalosporyny I i II generacji. Aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich uważa się za nieco mniejszą niż cefalosporyn I generacji, choć wiele paciorkowców jest bardzo wrażliwych. Mechanizmy oporności: inaktywacja przez β-laktamazy – ESBL (o rozszerzonym spektrum substratowym), występujące naturalnie np. u Escherichia coli lub Klebsiella pneumoniae, oraz β-laktamazy typu AmpC wytwarzane konstytutywnie (np. przez Enterobacter cloacae) lub indukowalnie. W przypadku szczepów in vitro wrażliwych, lecz zdolnych do indukowalnego wytwarzania AmpC, istnieje ryzyko selekcji szczepów opornych (mutantów z derepresorowanym genem AmpC). Dalej: zmniejszone powinowactwo PBP wskutek mutacji (oporność nabyta u pneumokoków i innych paciorkowców) lub wytworzenia dodatkowego PBP o zmniejszonym powinowactwie (np. u gronkowców opornych na metycylinę/oksacylinę), a także niewystarczająca penetracja przez ścianę komórkową u bakterii Gram-ujemnych. Kolejnym mechanizmem jest czynne usuwanie leku z komórki przez błonowe pompy efflux. Oporność krzyżowa: z ceftriaksonem, a w niektórych przypadkach również z innymi penicylinami i cefalosporynami. Gram-ujemne drobnoustroje oporne na cefotaksym wykazują pełną oporność krzyżową na inne cefalosporyny III generacji o szerokim spektrum (np. ceftazydym, ceftriakson).

Ciężkie zakażenia wywołane przez wrażliwe patogeny. Dolne drogi oddechowe, w tym zapalenie płuc wywołane m.in. przez Streptococcus pneumoniae o obniżonej wrażliwości na penicylinę, Escherichia coli, Klebsiella spp., Haemophilus influenzae (w tym szczepy oporne na ampicylinę), Proteus mirabilis, Serratia marcescens i Enterobacter spp.; zakażenia gardła, nosa i uszu. Układ moczowy i nerki – zakażenia układu moczowego wywołane m.in. przez Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri i Serratia marcescens. Narządy płciowe, w tym niepowikłana rzeżączka, także wywołana przez szczepy Neisseria gonorrhoeae wytwarzające penicylinazy; zakażenia w obrębie miednicy mniejszej, m.in. wywołane przez Escherichia coli, Proteus mirabilis, beztlenowe ziarenkowce – Peptostreptococcus spp. i Peptococcus spp. oraz niektóre szczepy Bacteroides spp., w tym B. fragilis, Clostridium spp. Skóra i tkanki miękkie, w tym wywołane przez Escherichia coli, Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Pseudomonas spp., Serratia marcescens, Bacteroides spp. oraz beztlenowe ziarenkowce Peptostreptococcus spp. i Peptococcus spp. Kości i stawy, w tym wywołane przez szczepy Haemophilus influenzae, Streptococcus spp., Proteus mirabilis. Jama brzuszna, w tym zapalenie otrzewnej wywołane przez Escherichia coli, Klebsiella spp., Bacteroides spp. oraz Peptostreptococcus spp. i Peptococcus spp. Ośrodkowy układ nerwowy – zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane przez Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae i Escherichia coli. Posocznica, w tym wywołana m.in. przez szczepy Escherichia coli, Klebsiella spp., Serratia marcescens. Zapalenie wsierdzia; borelioza (szczególnie stadia II i III). Profilaktyka okołooperacyjna u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zakażenia.

Podanie pozajelitowe – dożylne lub domięśniowe; dawkowanie i sposób podawania ustala się w zależności od ciężkości i rodzaju zakażenia, wieku, masy ciała oraz wydolności nerek pacjenta. W ciężkich i skomplikowanych zakażeniach zaleca się podanie dożylne. Dorośli i młodzież >12 lat: zwykle 1–2 g co 12 godzin. W ciężkich przypadkach dawkę dobową można zwiększyć do 12 g; dawki dobowe do 6 g dzieli się na co najmniej dwie dawki co 12 godzin. Wyższe dawki dobowe dzieli się na co najmniej 3–4 dawki w odstępach co 8 lub 6 godzin. Wskazówki wg rodzaju zakażenia: typowe zakażenia z wrażliwym patogenem – 1 g co 12 h (2 g/dobę); zakażenia patogenami o wrażliwości średniej do wysokiej – 2 g co 12 h (4 g/dobę); niewyjaśnione zakażenia bakteryjne bez ustalonego ogniska przy zagrożeniu stanu pacjenta – 2–3 g co 8, 6 lub 4 h (6–12 g/dobę). Niemowlęta i dzieci do 12 lat: 50–100 mg/kg mc./dobę (nie więcej niż 150 mg/kg), w równych dawkach podzielonych co 12 (do 6) godzin. W przypadkach indywidualnych, zwłaszcza zagrażających życiu, dawkę dobową można zwiększyć do 200 mg/kg mc. Wcześniaki i noworodki: z uwagi na niedojrzałą czynność nerek i zmniejszony klirens nerkowy nie należy przekraczać 50 mg/kg mc./dobę. Schemat u noworodków urodzonych w terminie: od 0. do 7. doby życia 50 mg/kg mc. co 12 godzin dożylnie, od 8. doby do 1. miesiąca życia 50 mg/kg mc. co 8 godzin dożylnie. Rzeżączka: 0,5 g domięśniowo w dawce pojedynczej u dorosłych (wg innego źródła pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe 1 g); przy mniej wrażliwych szczepach może być konieczne zwiększenie dawki. Przed leczeniem należy wykluczyć kiłę. Profilaktyka zakażeń okołooperacyjnych: 1–2 g na 30–60 minut przed operacją (wg innego źródła pojedyncza dawka 1 g na 30–90 minut przed zabiegiem); tę samą dawkę można podać wielokrotnie zależnie od ryzyka zakażenia. Borelioza: dawka dobowa 6 g przez 14–21 dni, zwykle w 3 dawkach podzielonych (2 g 3 razy na dobę), a w indywidualnych przypadkach w 2 dawkach (3 g 2 razy na dobę). Leczenie skojarzone: skojarzenie z aminoglikozydami bez wcześniejszego antybiogramu wskazane w ciężkich, zagrażających życiu zakażeniach; przy łączeniu z aminoglikozydami należy uwzględnić czynność nerek, a aminoglikozydy podawać oddzielnie. Nie podawać razem z aminoglikozydami w jednej strzykawce ani w płynie do infuzji. W zakażeniach Pseudomonas aeruginosa wskazane może być skojarzenie z innymi antybiotykami skutecznymi przeciw Pseudomonas. Zaburzenia czynności nerek: po normalnej dawce nasycającej u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 10 mL/min dawkę podtrzymującą zmniejsza się do połowy, zachowując odstęp między dawkami. Wg innego źródła zmniejszenie dawki jest konieczne tylko przy ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny <5 ml/min, stężenie kreatyniny 751 µmol/l): po dawce nasycającej 1 g dawkę dobową zmniejsza się o połowę bez zmiany częstości podawania (np. 1 g co 12 h → 500 mg co 12 h; 2 g co 8 h → 1 g co 8 h). Dializa: hemodializowani otrzymują 1–2 g/dobę zależnie od ciężkości zakażenia, a w dniu dializy dawkę podaje się po jej zakończeniu. Pacjenci na dializie otrzewnowej otrzymują 1–2 g/dobę; cefotaksym nie jest eliminowany podczas dializy otrzewnowej. Sposób podania: do wstrzyknięcia dożylnego rozpuszcza się w wodzie do wstrzykiwań (1 g w co najmniej 4 mL) i wstrzykuje bezpośrednio do żyły przez 3–5 minut. Podczas szybkiego wstrzyknięcia przez cewnik do żyły centralnej obserwowano potencjalnie zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca. Krótkotrwała infuzja: 1 g w 40–50 mL wody do wstrzykiwań lub zgodnego roztworu do infuzji, podawane dożylnie przez 20 min. Infuzja ciągła: 2 g w 100 mL izotonicznego roztworu chlorku sodu lub glukozy, podawane przez 50–60 minut; można użyć innego zgodnego roztworu (np. mleczanu sodu, roztworu Ringera). Podanie domięśniowe: 1 g rozpuszcza się w 4 mL wody do wstrzykiwań i wstrzykuje głęboko w mięsień pośladkowy. Bólu można uniknąć, rozpuszczając 1 g w 4 mL 1% roztworu lidokainy. Należy unikać iniekcji donaczyniowej, ponieważ po podaniu dożylnym lidokaina może wywołać niepokój, tachykardię, zaburzenia przewodzenia w sercu, wymioty i drgawki. Roztworów z lidokainą nie podaje się dożylnie. Postaci z dodatkiem lidokainy nie podaje się dzieciom poniżej 30 miesięcy. Nie zaleca się wstrzykiwania więcej niż 4 mL z jednej strony; przy dawce dobowej powyżej 2 g lub podawaniu częstszym niż dwa razy na dobę zaleca się drogę dożylną. Miejsce wstrzyknięcia: głęboko w górny, zewnętrzny kwadrant mięśnia pośladkowego większego lub boczną część uda. Czas trwania leczenia zależy od przebiegu choroby.

Bezwzględne przeciwwskazania: - reakcje nadwrażliwości typu bezpośredniego lub ciężkie reakcje nadwrażliwości na inne cefalosporyny - anafilaksja na penicyliny lub inne antybiotyki beta-laktamowe - wcześniejsza natychmiastowa reakcja nadwrażliwości na cefalosporyny Przy stosowaniu z dodatkiem lidokainy: - nadwrażliwość na lidokainę lub inne amidowe leki do znieczulenia miejscowego - niedozwolone podanie drogą dożylną - dzieci w wieku poniżej 30 miesięcy - blok serca bez wszczepionego rozrusznika - ciężka niewydolność serca Ostrożnie: - nadwrażliwość na penicylinę i inne antybiotyki beta-laktamowe ze względu na możliwość alergii krzyżowej - inne rodzaje reakcji alergicznych, np. katar sienny lub astma oskrzelowa, ze względu na zwiększone ryzyko poważnych reakcji nadwrażliwości - przebyte zapalenie jelit, zwłaszcza zapalenie okrężnicy - zaburzenia czynności nerek wymagające dostosowania dawki do klirensu kreatyniny - ryzyko encefalopatii przy stosowaniu dużych dawek, przedawkowaniu lub zaburzeniach czynności nerek - jednoczesne podawanie aminoglikozydów, probenecydu lub innych leków nefrotoksycznych - osoby w podeszłym wieku oraz z wcześniejszymi zaburzeniami czynności nerek wymagające monitorowania czynności nerek - długotrwałe leczenie powyżej 7 do 10 dni z uwagi na ryzyko leukopenii, neutropenii, a rzadziej niewydolności szpiku kostnego, pancytopenii lub agranulocytozy, wymagające kontroli morfologii - długotrwałe leczenie wymagające kontroli czynności wątroby - zbyt szybkie podanie dożylne krócej niż przez 1 minutę z uwagi na ryzyko zaburzeń rytmu serca

Substancje bakteriostatyczne: nie należy kojarzyć z antybiotykami bakteriostatycznymi (tetracykliny, erytromycyna, chloramfenikol, sulfonamidy) – in vitro wykazano antagonizm ich działania przeciwbakteryjnego. Aminoglikozydy: możliwy efekt synergiczny w skojarzeniu z aminoglikozydami. Skojarzenie wymaga jednak oddzielnego podawania obu leków. Ponadto jednoczesne stosowanie z lekami nefrotoksycznymi – aminoglikozydami lub silnymi diuretykami (np. furosemid) – może nasilać uszkodzenie nerek, dlatego wskazane jest kontrolowanie czynności nerek. Do leków nefrotoksycznych w tym kontekście zalicza się także polimyksynę B i kolistynę. Probenecyd: zaburza wydzielanie kanalikowe cefotaksymu, zwiększając ekspozycję na lek ok. 2-krotnie i zmniejszając klirens nerkowy o ok. połowę w dawkach terapeutycznych. Przy prawidłowej czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna; u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być potrzebna. Ureidopenicyliny: azlocylina lub mezlocylina zmniejszają całkowity klirens ustrojowy cefotaksymu u pacjentów z prawidłową i upośledzoną czynnością nerek – może być konieczne zmniejszenie dawki cefotaksymu. U pacjenta z niewydolnością nerek otrzymującego cefotaksym i duże dawki azlocyliny opisano encefalopatię z ogniskowym stanem drgawkowym ruchowym oraz drgawkami uogólnionymi. Wpływ na badania laboratoryjne: może dawać fałszywie dodatni wynik testu Coombsa, podobnie jak inne cefalosporyny. oznaczanie glukozy w moczu metodami z niespecyficznymi czynnikami redukcyjnymi może dawać wyniki fałszywie dodatnie – nie występuje to przy zastosowaniu testu oksydazowego. Nie zaburza natomiast enzymatycznych testów wykrywających cukier w moczu. Niezgodności: wykazano niezgodność z roztworami alkalicznymi, takimi jak wodorowęglan sodu.

Krew i układ chłonny: niezbyt często granulocytopenia, leukopenia, eozynofilia, małopłytkowość; z częstością nieznaną niewydolność szpiku kostnego, pancytopenia, neutropenia, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna. Reakcje immunologiczne: reakcja Jarischa-Herxheimera (często); z częstością nieznaną reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny. Reakcja Jarischa-Herxheimera rozwija się podczas leczenia zakażeń krętkowych (np. boreliozy), z gorączką, dreszczami, bólem głowy i dolegliwościami stawowymi. Układ nerwowy: drgawki (często); ból i zawroty głowy oraz encefalopatia z częstością nieznaną. Betalaktamy, w tym cefotaksym, mogą zwiększać ryzyko encefalopatii, której mogą towarzyszyć pobudzenie OUN – drgawki, splątanie, zaburzenia świadomości oraz zaburzenia ruchowe i mioklonie; ryzyko dotyczy zwłaszcza dużych dawek, przedawkowania lub zaburzeń czynności nerek. Serce: tachykardia i arytmia po szybkim podaniu bolusa przez cewnik do żyły centralnej (częstość nieznana). Przewód pokarmowy: biegunka i utrata apetytu (często); nudności, wymioty, ból brzucha, zapalenie jelit (również krwotoczne) oraz rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego z częstością nieznaną. Wątroba i drogi żółciowe: często zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, LDH, gamma-GT i/lub fosfatazy alkalicznej) i/lub bilirubiny; z częstością nieznaną zapalenie wątroby (ewentualnie z żółtaczką). Wzrost aktywności enzymów lub bilirubiny wskazuje na uszkodzenie wątroby (zwykle cholestatyczne, głównie bezobjawowe), rzadko przekracza dwukrotnie górną granicę. Skóra: wysypka, świąd, pokrzywka (często); z częstością nieznaną rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica naskórka (zespół Lyella), ostra uogólniona osutka krostkowa oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS). Mięśnie i tkanka łączna: problemy ze stawami (np. obrzęk). Nerki i drogi moczowe: zaburzenia czynności nerek i/lub zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika (szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu z aminoglikozydami); z częstością nieznaną ostra niewydolność nerek i śródmiąższowe zapalenie nerek. Zakażenia: nadkażenia z częstością nieznaną, np. kandydoza jamy ustnej lub pochwy. Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: ból w miejscu wstrzyknięcia w przypadku postaci domięśniowych; z częstością nieznaną gorączka i reakcje zapalne w miejscu podania, w tym zapalenie żył i/lub zakrzepowe zapalenie żył, a także uczucie gorąca i wymioty po szybkim wstrzyknięciu dożylnym. Przy podaniu domięśniowym roztworu zawierającego lidokainę mogą wystąpić ogólnoustrojowe reakcje na lidokainę.

Bezpieczeństwo stosowania w ciąży nie zostało ustalone. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozmnażanie, jednak nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Przenika przez barierę łożyska; z tego względu nie należy stosować podczas ciąży, chyba że przewidywane korzyści przewyższają ryzyko. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć wpływu na fizjologiczną florę jelitową u noworodków karmionych piersią, prowadzącego do biegunki i kolonizacji grzybami drożdżakopodobnymi; u noworodka może też wystąpić reakcja uczuleniowa. Należy rozważyć zaprzestanie karmienia piersią albo przerwanie leczenia, uwzględniając korzyść z karmienia dla dziecka oraz korzyść z leczenia dla matki.

Brak dowodów na bezpośrednie zaburzanie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; w małych i średnich dawkach cefotaksym nie wpływa na zdolność koncentracji i reakcji. Duże dawki, zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością nerek, mogą wywołać encefalopatię (zaburzenia świadomości, zaburzenia ruchu, drgawki). W razie wystąpienia zawrotów głowy lub encefalopatii (z możliwymi drgawkami, splątaniem, zaburzeniami świadomości i upośledzeniem czynności ruchowych) nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Podawany wyłącznie pozajelitowo; szybko wchłania się po wstrzyknięciu domięśniowym – po 30 min od dawki 0,5 i 1 g osiągane są średnie maksymalne stężenia w osoczu ok. 12 i 20 μg/ml. Po dożylnym podaniu 1 g stężenie w surowicy wynosi ok. 81–102 mg/l po 5 min i 46 mg/l po 15 min; po 2 g osiąga 167–214 mg/l po 8 min. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji 21–37 l; wiązanie z białkami ok. 25–40%. Szeroko rozmieszczany w tkankach i płynach ustrojowych; stężenia terapeutyczne w płynie mózgowo-rdzeniowym uzyskuje zwłaszcza w stanie zapalnym opon. Przenika przez łożysko i osiąga wysokie stężenia w tkankach płodu (do 6 mg/kg); do mleka kobiecego przechodzi w niewielkim stopniu (0,4 mg/l po 2 g). Metabolizm: intensywnie metabolizowany; ok. 15–25% dawki pozajelitowej wydalane jest jako O-deacetylocefotaksym – metabolit o dobrym działaniu przeciwbakteryjnym. Poza deacetylocefotaksymem powstają dwa nieaktywne laktony; deacetylocefotaksym tworzy nietrwały lakton pośredni niewykrywalny w moczu i osoczu, szybko przekształcany w stereoizomery laktonu z otwartym pierścieniem beta-laktamowym, również wydalane z moczem. Desacetylocefotaksym może wywoływać efekty addytywne lub synergistyczne wobec niektórych gatunków, m.in. wykazano synergizm in vitro wobec Bacteroides fragilis. Eliminacja głównie nerkowa: cefotaksym i deacetylocefotaksym wydalane są głównie przez nerki, ok. 2% z żółcią; w ciągu 6 h w moczu odzyskuje się 40–60% dawki w postaci niezmienionej i ok. 20% jako deacetylocefotaksym. Względnie duże stężenia cefotaksymu i deacetylocefotaksymu osiągane są w żółci, a ok. 20% dawki odzyskiwane jest w kale. Całkowity klirens 240–390 ml/min, klirens nerkowy 130–150 ml/min. Okres półtrwania: w surowicy 50–80 min; aktywnego metabolitu ok. 125 min. U pacjentów w podeszłym wieku (>80 lat) okres półtrwania cefotaksymu wynosił 120–150 min, a aktywnego metabolitu ok. 5 h. Zaburzenia czynności nerek: w ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 3–10 ml/min) okres półtrwania cefotaksymu może wydłużyć się do 2,5–10 h. W tych warunkach cefotaksym kumuluje się tylko w niewielkim stopniu, w odróżnieniu od metabolitów aktywnych i nieaktywnych. Okresy półtrwania są wydłużone u noworodków i w ciężkiej niewydolności nerek, szczególnie dla metabolitu, i może być konieczne zmniejszenie dawki. Dawki należy zmniejszyć w ciężkiej niewydolności nerek – po dawce nasycającej 1 g proponowano zmniejszenie dawki o połowę przy zachowaniu zwykłej częstości podawania. Zaburzenia czynności wątroby: wpływ chorób wątroby na klirens cefotaksymu i jego metabolitu jest zmienny, jednak na ogół nie uznaje się dostosowania dawki za konieczne. Usuwalność w dializie: zarówno cefotaksym, jak i deacetylocefotaksym są w dużym stopniu usuwane z krwi za pomocą hemodializy. Interakcja z eliminacją: probenecyd konkuruje o wydzielanie kanalikowe z cefotaksymem, powodując wyższe i przedłużone stężenia osoczowe cefotaksymu oraz jego metabolitu deacetylowego.