Ceftriakson

Cefalosporyna III generacji, antybiotyk beta-laktamowy. Hamuje syntezę ściany komórkowej bakterii po związaniu się z białkami wiążącymi penicylinę (PBP); prowadzi to do przerwania biosyntezy ściany komórkowej (peptydoglikanów), co prowadzi do lizy i śmierci komórki bakterii. Oporność wynika z jednego lub kilku mechanizmów: hydroliza przez beta-laktamazy, w tym o rozszerzonym profilu substratowym (ESBL), karbapenemazy lub chromosomalne cefalosporynazy (AmpC), indukowane lub stale wytwarzane przez niektóre tlenowe bakterie Gram-ujemne; zmniejszone powinowactwo białek wiążących penicylinę do ceftriaksonu; nieprzepuszczalność błony zewnętrznej bakterii Gram-ujemnych; bakteryjne pompy aktywnie usuwające lek z komórki. Nie wykazuje aktywnego metabolitu.

Antybiotyk stosowany u dorosłych oraz dzieci, w tym noworodków donoszonych od urodzenia. Zakażenia leczone niezależnie od wieku: bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; pozaszpitalne i szpitalne zapalenie płuc; ostre zapalenie ucha środkowego; zakażenia w obrębie jamy brzusznej; powikłane zakażenia dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek; zakażenia kości i stawów; powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich; rzeżączka; kiła; bakteryjne zapalenie wsierdzia. Ponadto: ostre zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc u dorosłych; rozsiana postać boreliozy – wczesna (stadium II) i późna (stadium III) – u dorosłych i dzieci, w tym noworodków od 15. dnia życia; przedoperacyjne zapobieganie zakażeniom miejsc operowanych; gorączka neutropeniczna prawdopodobnie spowodowana zakażeniem bakteryjnym; bakteriemia współistniejąca z powyższymi zakażeniami lub podejrzewana o taki związek. Podawany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi, gdy jego spektrum nie obejmuje wszystkich bakterii mogących wywołać dane zakażenie.

Dawka zależy od ciężkości, wrażliwości, umiejscowienia i rodzaju zakażenia, jak również od wieku oraz czynności wątroby i nerek pacjenta; w szczególnie ciężkich przypadkach należy rozważyć zastosowanie dawek z górnej granicy zalecanego zakresu. Dorośli i młodzież >12 lat (≥50 kg): 1–2 g raz na dobę: pozaszpitalne zapalenie płuc; zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc; zakażenia w obrębie jamy brzusznej; powikłane zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek). 2 g raz na dobę: szpitalne zapalenie płuc; powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich; zakażenia kości i stawów. 2–4 g raz na dobę: neutropenia z gorączką prawdopodobnie spowodowaną zakażeniem bakteryjnym; bakteryjne zapalenie wsierdzia; bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. W potwierdzonej bakteriemii – dawka z górnej granicy zakresu. Podawanie dwa razy na dobę (co 12 h) można rozważyć przy dawkach >2 g na dobę. Wskazania o odrębnym schemacie (dorośli i młodzież >12 lat): - Ostre zapalenie ucha środkowego: pojedyncza dawka domięśniowa 1–2 g; u ciężko chorych lub gdy wcześniejsze leczenie nie przyniosło poprawy – domięśniowo 1–2 g na dobę przez 3 dni. - Przedoperacyjne zapobieganie zakażeniom miejsc operowanych: 2 g w pojedynczej dawce przed zabiegiem. - Rzeżączka: 500 mg w pojedynczej dawce domięśniowej. - Kiła: zwykle 500 mg–1 g raz na dobę, w kile układu nerwowego zwiększona do 2 g raz na dobę przez 10–14 dni. - Rozsiana borelioza (wczesna [stadium II] i późna [stadium III]): 2 g raz na dobę przez 14–21 dni. Noworodki, niemowlęta i dzieci od 15. dnia do 12 lat: 50–80 mg/kg mc. raz na dobę: zakażenia w obrębie jamy brzusznej; powikłane zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek); pozaszpitalne zapalenie płuc; szpitalne zapalenie płuc. 50–100 mg/kg mc. (maks. 4 g) raz na dobę: powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich; zakażenia kości i stawów; neutropenia z gorączką prawdopodobnie spowodowaną zakażeniem bakteryjnym. 80–100 mg/kg mc. (maks. 4 g) raz na dobę: bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. 100 mg/kg mc. (maks. 4 g) raz na dobę: bakteryjne zapalenie wsierdzia. W potwierdzonej bakteriemii – dawka z górnej granicy zakresu. Wskazania o odrębnym schemacie (dzieci od 15. dnia do 12 lat): - Ostre zapalenie ucha środkowego: pojedyncza dawka domięśniowa 50 mg/kg mc.; u ciężko chorych lub przy braku poprawy po leczeniu początkowym – domięśniowo 50 mg/kg mc. na dobę przez 3 dni. - Przedoperacyjne zapobieganie zakażeniom miejsc operowanych: 50–80 mg/kg mc. w pojedynczej dawce przed zabiegiem. - Kiła: zwykle 75–100 mg/kg mc. raz na dobę (maks. 4 g) przez 10–14 dni. - Rozsiana borelioza (stadium II i III): 50–80 mg/kg mc. raz na dobę przez 14–21 dni. Noworodki 0–14 dni: 20–50 mg/kg mc. raz na dobę: zakażenia w obrębie jamy brzusznej; powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich; powikłane zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek); pozaszpitalne zapalenie płuc; szpitalne zapalenie płuc; zakażenia kości i stawów; neutropenia z gorączką prawdopodobnie spowodowaną zakażeniem bakteryjnym. 50 mg/kg mc. raz na dobę: bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; bakteryjne zapalenie wsierdzia. Nie przekraczać maksymalnej dawki dobowej 50 mg/kg mc. Wskazania o odrębnym schemacie (noworodki 0–14 dni): - Ostre zapalenie ucha środkowego: w leczeniu początkowym pojedyncza dawka domięśniowa 50 mg/kg mc. - Przedoperacyjne zapobieganie zakażeniom miejsc operowanych: 20–50 mg/kg mc. w pojedynczej dawce przed zabiegiem. - Kiła: zwykle 50 mg/kg mc. raz na dobę przez 10–14 dni. Czas trwania leczenia: różny w zależności od przebiegu choroby; podawanie kontynuować przez 48–72 h po ustąpieniu gorączki lub potwierdzeniu eradykacji bakterii. Populacje szczególne: - Podeszły wiek: nie jest konieczna modyfikacja dawki zalecanej dla dorosłych, pod warunkiem zadowalającej czynności nerek i wątroby. - Zaburzenia czynności wątroby: w lekkich lub umiarkowanych nie ma konieczności dostosowania dawki, o ile czynność nerek nie jest zaburzona; brak danych z badań u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. - Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności zmniejszania dawki, pod warunkiem że czynność wątroby nie jest zaburzona. - Ciężkie zaburzenie czynności zarówno nerek, jak i wątroby: zaleca się ścisłą obserwację kliniczną w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności. Sposób podawania: podanie dożylne, domięśniowe. Infuzja dożylna trwająca co najmniej 30 minut (zalecany sposób), powolne wstrzyknięcie dożylne trwające 5 minut lub głębokie wstrzyknięcie domięśniowe; dożylne wstrzyknięcie przerywane w czasie dłuższym niż 5 minut najlepiej w duże żyły. Postać 2 g może być stosowana do wstrzyknięć domięśniowych i infuzji dożylnych, a postać 1 g dodatkowo do powolnych wstrzyknięć dożylnych. W jedno miejsce domięśniowo nie należy wstrzykiwać więcej niż 1 g; dawki większe podzielić i wstrzyknąć w więcej niż jedno miejsce. Dawki większe niż 2 g należy podawać dożylnie. Podawanie domięśniowe rozważać, gdy droga dożylna jest niemożliwa lub mniej odpowiednia dla pacjenta. U niemowląt i dzieci <12 lat dawki dożylne ≥50 mg/kg mc. podawać w infuzji. U noworodków dawki dożylne podawać przez 60 minut, aby zmniejszyć potencjalne ryzyko wystąpienia encefalopatii bilirubinowej. W profilaktyce przedoperacyjnej podawać 30–90 minut przed zabiegiem. Ograniczenia dotyczące wapnia i lidokainy: gdy zastosowanym rozpuszczalnikiem jest lidokaina, powstałego roztworu nigdy nie należy podawać dożylnie. Przeciwwskazany u noworodków (≤28 dni) wymagających (lub przewidywanie wymagających) leczenia roztworami dożylnymi zawierającymi wapń, w tym ciągłymi infuzjami zawierającymi wapń, takimi jak żywienie pozajelitowe, ze względu na ryzyko wytrącania się soli wapniowej ceftriaksonu. Nie używać rozcieńczalników zawierających wapń (np. roztworu Ringera lub roztworu Hartmanna) do rozpuszczania ani do dalszego rozcieńczania; sól wapniowa może się wytrącić także przy zmieszaniu w tym samym zestawie do podawania dożylnego, dlatego nie mieszać ani nie podawać jednocześnie z roztworami zawierającymi wapń.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka reakcja nadwrażliwości, np. anafilaktyczna, na inny antybiotyk beta-laktamowy (penicyliny, monobaktamy, karbapenemy) w wywiadzie - wcześniaki do 41. tygodnia licząc od ostatniej miesiączki (wiek ciążowy + chronologiczny) - noworodki urodzone w terminie do 28. dnia życia z hiperbilirubinemią, żółtaczką, hipoalbuminemią lub kwasicą - wcześniaki i donoszone noworodki z ryzykiem encefalopatii bilirubinowej - noworodki urodzone w terminie do 28. dnia życia wymagające dożylnego leczenia preparatami lub infuzjami zawierającymi wapń - roztworów z lidokainą nigdy nie wolno podawać dożylnie - przy podaniu domięśniowym w roztworze lidokainy – przeciwwskazania właściwe dla lidokainy Ostrożnie: - nieciężka nadwrażliwość na inne antybiotyki beta-laktamowe w wywiadzie - ciężka niewydolność nerek i wątroby (zalecana ścisła obserwacja kliniczna) - podeszły wiek z ciężką niewydolnością nerek lub zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego (ryzyko encefalopatii) - jednoczesne podawanie lub mieszanie z dożylnymi roztworami zawierającymi wapń, niezależnie od wieku - wytrącanie soli wapniowej w drogach żółciowych przy dawkach ≥1 g/dobę, zwłaszcza u dzieci i młodzieży - kamica nerkowa w wywiadzie lub hiperkalciuria - czynniki ryzyka zastoju żółci i szlamu żółciowego – przebyte poważne leczenie, ciężka choroba, całkowite żywienie pozajelitowe (ryzyko zapalenia trzustki) - autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, w tym ciężkie i śmiertelne przypadki, u dorosłych i dzieci - biegunka w trakcie lub po leczeniu – ryzyko zapalenia jelita grubego, w tym rzekomobłoniastego, o przebiegu do zagrażającego życiu - ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, Lyella, DRESS), mogące zagrażać życiu - ciężkie reakcje nadwrażliwości, niekiedy śmiertelne, oraz zespół Kounisa z ryzykiem zawału mięśnia sercowego - zakażenie krętkami – możliwa reakcja Jarischa-Herxheimera na początku leczenia - długotrwałe leczenie – regularna kontrola morfologii krwi

Roztwory zawierające wapń: nie wolno stosować rozcieńczalników zawierających wapń, takich jak roztwór Ringera lub roztwór Hartmanna, do rekonstytucji ani do dalszego rozcieńczania roztworu do podania dożylnego, ze względu na ryzyko wytrącenia się osadu. Wytrącanie soli wapniowej ceftriaksonu może wystąpić także po zmieszaniu z roztworem zawierającym wapń w tym samym zestawie do podawania dożylnego; nie wolno podawać jednocześnie przez trójnik z zawierającymi wapń roztworami dożylnymi, w tym z infuzjami do żywienia pozajelitowego. U pacjentów innych niż noworodki ceftriakson i roztwory zawierające wapń można podawać kolejno, jeżeli linie infuzyjne zostaną starannie przepłukane pomiędzy infuzjami zgodnym farmaceutycznie roztworem. Badania in vitro na osoczu dorosłych oraz z krwi pępowinowej noworodków wykazały, że noworodki są narażone na zwiększone ryzyko wytrącania się soli wapniowej. Natomiast nie stwierdzono interakcji między ceftriaksonem a doustnymi produktami zawierającymi wapń ani między ceftriaksonem podawanym domięśniowo a produktami zawierającymi wapń (dożylnymi lub doustnymi). Doustne leki przeciwzakrzepowe: jednoczesne stosowanie może nasilać antagonistyczne działanie wobec witaminy K i zwiększać ryzyko krwawienia. Zaleca się częste monitorowanie INR oraz odpowiednie dostosowanie dawki antagonisty witaminy K, zarówno podczas leczenia ceftriaksonem, jak i po jego zakończeniu. Z uwagi na obecność łańcucha bocznego N-metylotiotriazynowego ceftriakson może potencjalnie nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych oraz wywoływać reakcję disulfiramopodobną z alkoholem. Aminoglikozydy: istnieją sprzeczne dowody dotyczące ryzyka nasilenia nefrotoksyczności podczas skojarzenia z cefalosporynami; w takich przypadkach należy ściśle monitorować stężenie danego aminoglikozydu oraz czynność nerek. Chloramfenikol: w badaniu in vitro obserwowano działanie antagonistyczne w skojarzeniu z ceftriaksonem, o nieznanym znaczeniu klinicznym. Leki moczopędne: nie obserwowano zaburzeń czynności nerek po jednoczesnym podaniu dużych dawek ceftriaksonu i silnych leków moczopędnych, np. furosemidu. Probenecyd: jednoczesne podawanie nie spowalnia eliminacji ceftriaksonu – w przeciwieństwie do wielu cefalosporyn probenecyd nie wpływa na wydalanie nerkowe ceftriaksonu. Interferencje diagnostyczne: test Coombsa może dać wynik fałszywie dodatni; możliwy jest także fałszywie dodatni wynik testu na galaktozemię; nieenzymatyczne metody oznaczania glukozy w moczu mogą dawać wyniki fałszywie dodatnie, dlatego stężenie glukozy w moczu należy oznaczać metodą enzymatyczną.

Najczęściej zgłaszane: eozynofilia, leukopenia, małopłytkowość, biegunka, wysypka oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: niezbyt często – grzybicze zakażenie narządów płciowych; rzadko – rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego; częstość nieznana – nadkażenie. Doniesienia o biegunce po leczeniu ceftriaksonem mogą być związane z Clostridioides difficile. Krew i układ chłonny: często – eozynofilia, leukopenia, małopłytkowość; niezbyt często – granulocytopenia, niedokrwistość, koagulopatia; częstość nieznana – niedokrwistość hemolityczna, agranulocytoza. Układ immunologiczny: częstość nieznana – wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktyczna, reakcja rzekomoanafilaktyczna, reakcja nadwrażliwości, reakcja Jarischa-Herxheimera. Układ nerwowy: niezbyt często – ból głowy, zawroty głowy; rzadko – encefalopatia; częstość nieznana – drgawki. Ucho i błędnik: częstość nieznana – uczucie wirowania. Serce: częstość nieznana – zespół Kounisa. Układ oddechowy: rzadko – skurcz oskrzeli. Żołądek i jelita: często – biegunka, luźne stolce; niezbyt często – nudności, wymioty; częstość nieznana – zapalenie trzustki, zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka. Wątroba i drogi żółciowe: często – zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; częstość nieznana – powstawanie strątów w pęcherzyku żółciowym, żółtaczka jąder podkorowych mózgu (kernicterus), zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby. Skóra i tkanka podskórna: często – wysypka; niezbyt często – świąd; rzadko – pokrzywka; częstość nieznana – zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella (toksyczna nekroliza naskórka), rumień wielopostaciowy, ostra uogólniona osutka krostkowa oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Nerki i drogi moczowe: niezbyt często – krwiomocz, cukromocz; częstość nieznana – skąpomocz, powstawanie strątów w nerkach (odwracalne). Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: często – zapalenie żyły, ból w miejscu wstrzyknięcia, gorączka; niezbyt często – obrzęk, dreszcze. Badania diagnostyczne: często – zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; częstość nieznana – fałszywie dodatni wynik testu Coombsa, fałszywie dodatni wynik testu na galaktozemię oraz fałszywie dodatni wynik oznaczania glukozy za pomocą nieenzymatycznych testów. Wytrącanie soli wapniowej: rzadkie, ciężkie, a w kilku przypadkach zakończone zgonem, działania niepożądane u wcześniaków i noworodków urodzonych w terminie. Osad żółciowy lub pseudokamica wskutek wytrącania soli wapniowej ceftriaksonu obserwowane okazjonalnie; rzadko dochodzi też do odkładania soli wapniowej w moczu. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami ceftriakson może wypierać bilirubinę z połączeń z albuminą, powodując hiperbilirubinemię.

Przenika przez barierę łożyska. Dane dotyczące stosowania w ciąży ograniczone. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój zarodka lub płodu, przebieg okołoporodowy ani rozwój pourodzeniowy. Dopuszczalny w ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, wyłącznie gdy korzyść przeważa nad ryzykiem. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka kobiecego w małym stężeniu; przy dawkach terapeutycznych nie przewiduje się wpływu na karmione piersią niemowlę. Nie można wykluczyć ryzyka biegunki oraz grzybiczego zakażenia błon śluzowych. Uwzględnić możliwość uczulenia. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo przerwaniu/wstrzymaniu leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: badania nad rozrodczością nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność kobiet ani mężczyzn.

Możliwe działania niepożądane, m.in. zawroty głowy, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Wskazana ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Wiązanie z białkami osocza wysokie i wysycalne: ceftriakson odwracalnie wiąże się z albuminami; przy stężeniu w osoczu poniżej 100 mg/L wiązanie wynosi ok. 95%, a wraz ze wzrostem stężenia związany odsetek maleje – do 85% przy stężeniu 300 mg/L. Zależnie od stężenia z białkami osocza wiąże się ok. 85–95%. Farmakokinetyka nieliniowa, zależna od dawki: wszystkie podstawowe parametry z wyjątkiem okresu półtrwania w fazie eliminacji wzrastają w stopniu mniejszym niż proporcjonalny do dawki, co wynika z wysycania wiązania z białkami osocza; nieliniowość dotyczy całkowitego stężenia w osoczu, ale nie frakcji wolnej. Dystrybucja: objętość dystrybucji 7–12 L; stężenia znacznie przekraczające MIC dla większości istotnych patogenów wykrywane w tkankach – m.in. w płucach, sercu, drogach żółciowych i wątrobie, migdałkach, uchu środkowym i błonie śluzowej nosa, kościach oraz w płynie mózgowo-rdzeniowym, opłucnowym, w wydzielinie gruczołu krokowego i mazi stawowej. Przenika przez opony (zapalone i niezmienione), zwykle osiągając stężenia terapeutyczne w PMR. Penetracja do PMR zależna od stanu zapalnego opon: u pacjentów z bakteryjnym zapaleniem opon maksymalne stężenie w PMR sięga do 25% stężenia w osoczu wobec 2% u pacjentów bez zapalenia opon, a maksymalne stężenie w PMR osiągane jest w ciągu ok. 4–6 h po wstrzyknięciu dożylnym. Przenika przez łożysko i w małym stężeniu do mleka. Duże stężenia osiągane w żółci. Metabolizm: nie jest metabolizowany ogólnoustrojowo, ulega przekształceniu do nieaktywnych metabolitów przez florę jelitową. Nie ma czynnego metabolitu. Eliminacja dwutorowa (nerkowa i żółciowa): klirens osoczowy całkowitego ceftriaksonu 10–22 mL/min, klirens nerkowy 5–12 mL/min; 50–60% dawki wydalane w postaci niezmienionej z moczem, głównie na drodze przesączania kłębuszkowego, a 40–50% w postaci niezmienionej z żółcią. Okres półtrwania: eliminacji całkowitego ceftriaksonu u dorosłych wynosi ok. 8 godzin. Nie zależy od dawki, waha się między 6 a 9 godzin; może być wydłużony u noworodków. U starszych: u pacjentów powyżej 75 lat średni okres półtrwania w fazie eliminacji zwykle dwu- do trzykrotnie dłuższy niż u młodych dorosłych. Dzieci: wydłużony u noworodków; w okresie od urodzenia do ukończenia 14. dnia życia stężenie wolnego ceftriaksonu może być dodatkowo zwiększone przez zmniejszone przesączanie kłębuszkowe i zmienione wiązanie z białkami, natomiast w dzieciństwie okres półtrwania jest krótszy niż u noworodków i dorosłych. Klirens osoczowy i objętość dystrybucji większe niż u dorosłych. Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyka zmieniona tylko minimalnie, z nieznacznym (mniej niż dwukrotnym) wydłużeniem okresu półtrwania nawet w ciężkim zaburzeniu – dzięki kompensacyjnemu zwiększeniu klirensu pozanerkowego wynikającemu ze zmniejszenia wiązania z białkami. Zwykle nie ma konieczności zmiany dawki, jednak u niektórych osób klirens pozanerkowy jest zmniejszony mimo prawidłowej czynności wątroby; w ciężkim zaburzeniu czynności nerek z nieznanym klirensem pozanerkowym wskazane monitorowanie stężenia ceftriaksonu w osoczu. Przy ciężkim zaburzeniu: u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 mL/min) może być konieczne zmniejszenie dawki, a dawka dobowa nie powinna przekraczać 2 g. Zaburzenia czynności wątroby: okres półtrwania nie jest wydłużony dzięki kompensacyjnemu zwiększeniu klirensu nerkowego oraz zwiększeniu wolnej frakcji w osoczu. Przy jednoczesnym zaburzeniu czynności nerek i wątroby: należy monitorować stężenia ceftriaksonu w osoczu w celu oceny potrzeby modyfikacji dawki. Dializa: ceftriakson zasadniczo nie jest usuwany dializą otrzewnową ani hemodializą, choć podczas hemodializy opisano zmniejszenie okresu półtrwania; u pacjentów dializowanych zaleca się monitorowanie stężenia w osoczu. Wskaźnik PK/PD: podobnie jak dla innych beta-laktamów najlepiej koreluje ze skutecznością in vivo odsetek okresu między dawkami, w którym stężenie niezwiązanego ceftriaksonu przewyższa MIC (%T > MIC).