Czynnik krzepnięcia VIII

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia krwi VIII; kod ATC B02BD02. Charakter cząsteczki: czynnik krzepnięcia VIII tworzy dwucząsteczkowy kompleks z czynnikiem von Willebranda (FVIII i vWF), pełniący różne funkcje fizjologiczne. Po podaniu choremu na hemofilię czynnik VIII wiąże się z czynnikiem von Willebranda w krwiobiegu. Mechanizm w kaskadzie krzepnięcia: aktywny czynnik VIII działa jako kofaktor aktywnego czynnika IX, przyspieszając przemianę czynnika X w aktywny czynnik X; aktywny czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Trombina następnie przemienia fibrynogen we włóknik, umożliwiając powstanie skrzepu. Podstawa terapeutyczna: hemofilia A to dziedziczne, sprzężone z płcią zaburzenie krzepnięcia wynikające ze zmniejszonego stężenia czynnika VIII:C, powodujące obfite krwawienia do stawów, mięśni i narządów wewnętrznych – samoistne lub po urazie przypadkowym bądź chirurgicznym. Leczenie substytucyjne zwiększa stężenie czynnika VIII w osoczu, co daje przejściową poprawę niedoboru i zmniejsza skłonność do krwawień.

Leczenie oraz profilaktyka krwawień w hemofilii A (wrodzonym niedoborze czynnika VIII). Możliwość stosowania we wszystkich grupach wiekowych. Nie zawiera farmakologicznie czynnej ilości czynnika von Willebranda, dlatego nie ma zastosowania w leczeniu choroby von Willebranda.

Leczenie prowadzi się pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Dawka i długość terapii substytucyjnej zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, miejsca i rozległości krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Dawka ustalana na podstawie masy ciała może wymagać modyfikacji u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Jednostki i przelicznik: jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika VIII odpowiada zawartości czynnika VIII w jednym mililitrze prawidłowego ludzkiego osocza. Obliczenie wymaganej dawki oparte na doświadczeniach empirycznych: 1 j.m. czynnika VIII na kilogram masy ciała podwyższa aktywność osoczowego czynnika VIII o 1,5%–2% normalnej aktywności. Wzór na wymaganą dawkę: wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) × wymagany wzrost aktywności czynnika VIII (%) (j.m./dl) × 0,5; ilość podawana oraz częstość podawania powinny być zawsze modyfikowane w zależności od skuteczności klinicznej w indywidualnym przypadku. Leczenie doraźne (docelowy poziom czynnika VIII, częstość i czas): wczesne krwawienie do stawów, mięśni lub z jamy ustnej – 20–40%, powtarzać co 12 do 24 godzin, co najmniej 1 dzień aż do ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany; bardziej nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak – 30–60%, powtarzać infuzję co 12 do 24 godzin przez 3 do 4 dni lub więcej aż do momentu ustąpienia bólu i powrotu czynności; krwawienia zagrażające życiu – 60–100%, powtarzać infuzję co 8 do 24 godzin aż do momentu ustąpienia zagrożenia. Zabiegi chirurgiczne: mniejsze operacje/zabiegi, w tym ekstrakcja zęba – 30–60%, co 24 godziny, przez przynajmniej 1 dzień, aż do zagojenia; większe operacje – 80–100% (przed- i pooperacyjnie), powtarzać infuzję co 8 do 24 godzin, aż do momentu odpowiedniego zagojenia rany, potem kontynuować terapię przez co najmniej 7 kolejnych dni w celu utrzymania aktywności czynnika VIII na poziomie 30% do 60%. Profilaktyka: w długoterminowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A – 20–40 j.m./kg masy ciała w odstępach 2 do 3 dni. W niektórych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, konieczne mogą być krótsze odstępy między kolejnymi dawkami lub większe dawki. Infuzja ciągła: przed zabiegiem chirurgicznym przeprowadza się analizę farmakokinetyczną w celu uzyskania szacunkowej wartości klirensu. Początkową szybkość infuzji oblicza się: klirens × pożądane stężenie w stanie stacjonarnym = szybkość infuzji (j.m./kg/h). Po pierwszych 24 godzinach ciągłego wlewu klirens oblicza się ponownie każdego dnia, korzystając z wzoru w stanie stałym z mierzonym stężeniem i znaną szybkością infuzji. Monitorowanie: w trakcie leczenia zalecane jest oznaczanie stężenia czynnika VIII w celu ustalenia dawki i częstości podawania powtarzanych infuzji. Odpowiedź na leczenie może różnić się u poszczególnych pacjentów, co wyraża się różnymi okresami półtrwania i różnym poziomem odzysku. Zwłaszcza przy poważniejszych zabiegach chirurgicznych niezbędne jest dokładne monitorowanie terapii zastępczej poprzez kontrolę wskaźników krzepnięcia (aktywność czynnika VIII w osoczu). Dzieci i młodzież: badanie kliniczne przeprowadzone u 15 pacjentów w wieku 6 lat i młodszych nie wykazało żadnych specjalnych wymagań dotyczących dawkowania u dzieci. Dawkowanie jest takie samo u dorosłych i u dzieci, zarówno w ramach leczenia, jak i profilaktyki. Sposób podania: dożylnie, wlew nie szybciej niż 2–3 ml/min.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości typu alergicznego, z wczesnymi objawami jak pokrzywka, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, spadek ciśnienia krwi i anafilaksja - ryzyko wytworzenia neutralizujących przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII, najwyższe w ciągu pierwszych 50 dni ekspozycji - u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych - stosowanie kaniuli do cewnikowania żył centralnych, z ryzykiem miejscowych zakażeń, bakteriemii i zakrzepicy w obszarze miejsca użycia - ryzyko przeniesienia czynników zakaźnych z produktów krwiopochodnych, w tym wirusów bezotoczkowych jak parwowirus B19 - zakażenie parwowirusem B19 groźne u kobiet w ciąży, u pacjentów z niedoborem odporności oraz w stanach zwiększonego wytwarzania krwinek czerwonych, np. niedokrwistości hemolitycznej

Dotychczas nie stwierdzono interakcji ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII z innymi produktami leczniczymi.

Rzadko: reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne. Mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i parzącego bólu w miejscu infuzji, dreszcze, zaczerwienienie, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, wysypkę, spadek ciśnienia, letarg, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech; w pewnych przypadkach mogą prowadzić do ciężkiej reakcji anafilaktycznej (włączając wstrząs). Bardzo rzadko: wstrząs anafilaktyczny. Rzadko: gorączka. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: wytwarzanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, objawiające się niewystarczającą odpowiedzią kliniczną; inhibicja czynnika VIII – niezbyt często u pacjentów uprzednio leczonych (PUL) i bardzo często u pacjentów uprzednio nieleczonych (PUN). Badania diagnostyczne: rzadko dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko czynnikowi VIII. Dzieci i młodzież: częstość, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych są takie same u dzieci, jak i u dorosłych.

Brak badań nad wpływem czynnika VIII na reprodukcję u zwierząt. Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet, brak doświadczenia ze stosowaniem czynnika VIII w ciąży i podczas karmienia piersią. Stosowanie w ciąży i laktacji dopuszczalne tylko przy ścisłych wskazaniach.

Nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Fizjologiczny składnik osocza ludzkiego, zachowujący się jak endogenny czynnik VIII. Po wstrzyknięciu w krążeniu pozostaje ok. 2/3 do 3/4 czynnika VIII. Osiągana aktywność osoczowa: 80–120% wartości przewidywanej. Eliminacja dwufazowa. Faza początkowa – dystrybucja między przestrzenią wewnątrznaczyniową a pozostałymi kompartymentami (płyny ustrojowe), okres półtrwania eliminacji z osocza 3–6 h. Faza wolniejsza, odzwierciedlająca prawdopodobnie zużycie czynnika VIII, z okresem półtrwania 8–20 h (średnio 12 h), odpowiadającym biologicznemu okresowi półtrwania. Parametry farmakokinetyczne oceniono w dwóch badaniach u pacjentów z hemofilią A. Odzysk 2,4 j.m./kg w obu badaniach; AUCnorm 45,5 oraz 33,4 (% × h × j.m.⁻¹ × kg); okres półtrwania 14,3 i 12,6 h; MRT 19,6 i 16,6 h; klirens 2,6 i 3,2 ml × h⁻¹ × kg.