Dalbawancyna

Glikopeptydowy lek przeciwbakteryjny; kod ATC J01XA04. Bakteriobójczy lipoglikopeptyd. Działa na wrażliwe bakterie Gram-dodatnie przez przerwanie syntezy ściany komórkowej – wiąże się z terminalną D-alanylo-D-alaniną peptydu powstającego peptydoglikanu ściany komórkowej, co blokuje wiązanie krzyżowe (transpeptydację i transglikozylację) podjednostek dwucukrów i prowadzi do śmierci komórki bakteryjnej. Zależności PK/PD: działanie bakteriobójcze na gronkowce in vitro jest zależne od czasu przy stężeniach w surowicy zbliżonych do uzyskiwanych po dawkach zalecanych u ludzi; aktywność przeciwbakteryjna najlepiej koreluje ze stosunkiem powierzchni pod krzywą stężenia postaci niezwiązanej w osoczu w czasie do minimalnego stężenia hamującego (fAUC/MIC). Oporność: wszystkie bakterie Gram-ujemne są oporne. Oporność szczepów Staphylococcus spp. oraz Enterococcus spp. jest związana z genotypem VanA, modyfikującym docelowy peptyd w powstającej ścianie komórkowej. Geny innych klas odpowiadające za oporność na wankomycynę nie wpływają na aktywność dalbawancyny. Wartości MIC są większe u gronkowców o zmniejszonej wrażliwości na wankomycynę (VISA) niż u szczepów w pełni wrażliwych; gdy izolaty o większej MIC wykazują stabilne fenotypy i korelują z opornością na inne glikopeptydy, mechanizm polega prawdopodobnie na zwiększeniu liczby miejsc docelowych dla glikopeptydu w powstającym peptydoglikanie. Nie stwierdzono oporności krzyżowej z antybiotykami z innych grup in vitro. Oporność na metycylinę nie ma wpływu na działanie dalbawancyny.

Ostre bakteryjne zakażenia skóry i tkanek miękkich (ABSSSI) u dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia. Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Droga podania: dożylna, po rekonstytucji i rozcieńczeniu, w infuzji dożylnej trwającej 30 minut. Dorośli: zalecana dawka dalbawancyny to 1 500 mg podawane albo w infuzji jako dawka pojedyncza 1 500 mg, albo 1 000 mg, a następnie po tygodniu 500 mg. Dzieci i młodzież: dawka pojedyncza na podstawie wieku i masy ciała pacjenta. Od urodzenia do poniżej 6 lat – 22,5 mg/kg (maksymalnie 1 500 mg); od 6 do poniżej 18 lat – 18 mg/kg (maksymalnie 1 500 mg). W wersji z ograniczonym dolnym progiem wieku: od 3 miesięcy do mniej niż 6 lat – dawka pojedyncza 22,5 mg/kg masy ciała (maksymalnie 1500 mg). Osoby w podeszłym wieku: dostosowywanie dawki nie jest konieczne. Zaburzenia czynności nerek: dostosowywanie dawki nie jest konieczne u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min do 79 ml/min). U pacjentów dorosłych regularnie poddawanych hemodializie (3 razy w tygodniu) dostosowywanie dawki nie jest konieczne; dalbawancyna może być podawana bez względu na czas hemodializy.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne glikopeptydy stanowi ograniczenie wymagające ostrożności (patrz niżej) Ostrożnie: - nadwrażliwość na inne glikopeptydy ze względu na możliwość krzyżowej nadwrażliwości - reakcja alergiczna w trakcie podawania wymaga przerwania i leczenia - biegunka podczas lub po leczeniu, w tym zapalenie okrężnicy i rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy związane z antybiotykoterapią - jednoczesne stosowanie leków hamujących perystaltykę u pacjentów z biegunką rzekomobłoniastą - szybka infuzja dożylna sprzyjająca reakcjom infuzyjnym z zaczerwienieniem górnej części ciała, pokrzywką, świądem i wysypką - ryzyko namnażania drobnoustrojów niewrażliwych i nadkażenia - pacjenci ze znacznie obniżoną odpornością wobec braku doświadczenia

Nie prowadzono klinicznych badań interakcji dalbawancyny z innymi lekami. Nie jest ona metabolizowana przez enzymy CYP in vitro, dlatego jednoczesne stosowanie induktorów lub inhibitorów CYP nie powinno wpływać na jej farmakokinetykę. Ryzyko interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP jest małe, gdyż dalbawancyna nie działa ani jako inhibitor, ani induktor CYP in vitro; brak danych o niej jako inhibitorze CYP2C8. Transportery: nie ustalono, czy dalbawancyna jest substratem transporterów wychwytu i wydalania wątrobowego – jednoczesne podanie z inhibitorami tych transporterów może zwiększać narażenie na dalbawancynę. Do takich inhibitorów należą m.in. silnie działające inhibitory proteazy, werapamil, chinidyna, itrakonazol, klarytromycyna i cyklosporyna. Nie wiadomo też, czy dalbawancyna jest inhibitorem transporterów; przy jej stosowaniu z substratami transporterów wrażliwymi na zahamowanie ich aktywności, jak statyny i digoksyna, nie można wykluczyć zwiększonej ekspozycji na te substraty. Przesiewowe badania in vitro na obecność receptorów nie wskazują na prawdopodobieństwo interakcji z innymi celami terapeutycznymi ani na istotne klinicznie interakcje farmakodynamiczne.

Najczęstsze: mdłości (2,4%), biegunka (1,9%) oraz bóle głowy (1,3%), zwykle o nasileniu lekkim lub umiarkowanym. Często: ból głowy; mdłości, biegunka. Niezbyt często: zakażenia grzybicze pochwy i sromu, zakażenia dróg moczowych, infekcje grzybicze, zapalenie okrężnicy wywołane przez Clostridioides (dawniej Clostridium) difficile, kandydoza jamy ustnej; niedokrwistość, trombocytoza, eozynofilia, leukopenia, neutropenia; zmniejszony apetyt; bezsenność; zaburzenia smaku, zawroty głowy; nagłe zaczerwienienie, zapalenie żył; kaszel; zaparcie, ból brzucha, dyspepsja, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, wymioty; świąd, pokrzywka, wysypka; świąd sromu i pochwy; reakcje w miejscu podania. W badaniach diagnostycznych: zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi, nieprawidłowe wyniki testu czynności wątroby, zwiększona aktywność aminotransferaz, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększona liczba płytek krwi, zwiększona temperatura ciała, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy. Rzadko: reakcje anafilaktoidalne; skurcz oskrzeli. Działania niepożądane związane z klasą leków: ototoksyczność jest związana ze stosowaniem glikopeptydów (wankomycyny i teikoplaniny); u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkt leczniczy o działaniu ototoksycznym, taki jak aminoglikozyd, ryzyko wystąpienia działania ototoksycznego może być zwiększone. Dzieci i młodzież: wyniki bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży były podobne do obserwowanych u dorosłych.

Brak danych dotyczących stosowania dalbawancyny u kobiet w ciąży. Nie ma danych dotyczących stosowania dalbawancyny przez kobiety w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję. Nie zalecana w czasie ciąży, chyba że potencjalna spodziewana korzyść wyraźnie uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy dalbawancyna przenika do mleka ludzkiego. Przenika do mleka samic szczurów karmiących piersią i może również przenikać do mleka ludzkiego. Nie wchłania się dobrze po podaniu doustnym; jednak nie można wykluczyć wpływu na florę żołądkowo-jelitową oraz florę jamy ustnej karmionego piersią niemowlęcia. Decyzję o kontynuacji/zaprzestaniu karmienia piersią lub kontynuacji/zaprzestaniu leczenia należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla niemowlęcia oraz korzyści z terapii dla kobiety. Płodność: badania na zwierzętach wykazały obniżoną płodność; potencjalne ryzyko, na które narażeni są ludzie, jest nieznane.

Nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ u niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły zawroty głowy.

Farmakokinetyka liniowa; ogólnoustrojowe ekspozycje proporcjonalne do dawki po podaniu pojedynczych dawek w zakresie od 140 mg do 1120 mg. Brak kumulacji po wielokrotnych infuzjach dożylnych raz w tygodniu przez okres do 8 tygodni u zdrowych dorosłych. Model trójkompartmentowy: fazy dystrybucji α i β oraz końcowa faza eliminacji; okres półtrwania w fazie dystrybucji (t1/2β), stanowiący większość klinicznie istotnego profilu zależności stężenia od czasu, wynosi od 5 do 7 dni i jest zgodny z dawkowaniem raz na tydzień. Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 372 (zakres 333–405) godzin. Dystrybucja: klirens i objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym porównywalne u osób zdrowych i pacjentów z zakażeniami; objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym podobna do objętości płynu pozakomórkowego. Wiązanie z białkami osocza odwracalne, głównie z albuminą, w 93%, niezmienne wraz ze stężeniem leku, niewydolnością nerek lub wątroby. Po pojedynczej dawce dożylnej 1000 mg AUC w płynie pęcherzowym skóry (dalbawancyna związana i niezwiązana) wynosi ok. 60% AUC osocza w 7. dniu. Metabolizm: brak znaczącej ilości metabolitów w ludzkim osoczu. W moczu wykrywane metabolity – hydroksydalbawancyna i aglikon mannozylu (mniej niż 25% podanej dawki). Szlaki metaboliczne nie zostały zidentyfikowane; ze względu na niewielki udział metabolizmu w całkowitej eliminacji nie przewiduje się interakcji lekowych w wyniku hamowania lub indukcji metabolizmu dalbawancyny. Hydroksydalbawancyna i aglikon mannozylu wykazują znacznie mniejsze działanie przeciwbakteryjne niż dalbawancyna. Eliminacja: po pojedynczej dawce 1000 mg u zdrowych osób średnio 19% do 33% dawki wydalane z moczem w postaci dalbawancyny oraz 8% do 12% w postaci metabolitu – hydroksydalbawancyny. Ok. 20% dawki wydalane z kałem. Zaburzenia czynności nerek: po pojedynczej dawce 500 mg lub 1000 mg średni klirens osocza zmniejszał się odpowiednio o 11%, 35% i 47% u osób z zaburzeniami łagodnymi (CLCR 50–79 mL/min), umiarkowanymi (CLCR 30–49 mL/min) oraz ciężkimi (CLCR <30 mL/min).